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Inhalt

• Theophyllinhältige Arzneimittel
• Nebenwirkungen der inhalativen Cortisontherapie
• Kombinationspräparate mit Barbituraten und Tranquilizern
• Condrosulf

Editorial

In dieser Ausgabe gibt es wieder einmal sehr viel Kritisches zu berichten. Dies soll wie immer ein Beitrag dazu sein, daß die guten und wichtigen Arzneimittel mehr in der Vordergrund treten und nicht durch zweifelhafte Mittel diskreditiert werden.

Die österreichischen Gesundheitsbehörden haben 1994 parenterale Applikationen von Naftidrofuryl (Dusodril - Ampullen/Infusionen, Naftodril - Ampullen/Infusionen) wegen Todesfällen in Deutschland, die mit diesem Mitte in Zusammenhang gebracht wurden, vom Markt genommen. Diese Vorgangsweise wurde nun in einem Verfahren vor der neuen europäischen Behörde in London bestätigt (DAZ 135,6,1995). Wenn diese europäische Behörde auch in Zukunft für größtmögliche Sicherheit am Arzneimittelmarkt, d.h. für eine kritische Risiko/Nutzenbewertung eintritt, dann könnte dies zumindest im pharmakologischen Bereich eine positive europäische Entwicklung sein. Die österreichischen Behörden, die für eine solche Linie schon länger eingetreten sind, könnten dann einen wichtigen Faktor in dieser europäischen Entwicklung darstellen.

Theophyllinhältige Arzneimittel

Theophyllin gehört gemeinsam mit den beiden natürlich vorkommenden Stoffen Coffein und Theobromin zur chemischen Gruppe der Methylxanthine. Coffein ist als wirksamer Inhaltsstoff in der Kaffeebohne und in Teeblättern, Theobromin in der Kakaobohne enthalten. Teeblätter enthalten auch geringe Mengen von Theophyllin.

Das Wirkungsspektrum der Methylxanthine ist groß, die folgenden Wirkungen seien hervorgehoben:

• Bronchospasmolyse, Vasodilatation. Hier wirkt Theophyllin unter den Methylxanthinen am stärksten. Coffein wirkt am schwächsten, an den Meningealgefäßen führt es sogar zur Konstriktion.
• Zentralnervöse Stimulation. Es werden zuerst cortikale Gebiete (Steigerung von Antrieb und Vigilanz), später medulläre Zentren erregt (z.B. Stimulierung des Atemzentrums). Theobromin ist praktisch frei von zentralnervösen Wirkungen.
• Kardiale Stimulation . Direkte positiv chronotrope und positiv inotrope Wirkungen spielen - wenn überhaupt - nur bei Theophyllin eine Rolle.
• Stimulierung der Skelettmuskulatur (einschließlich der Atemmuskulatur); 
• schwach diuretische Wirkung;
• antiinflammatorische Wirkung.

   

Wie diese vielfältigen Wirkungen auf zellulärer und subzellulärer Basis zu erklären sind, bleibt weitgehend unklar. Weder die Hemmung von Phosphodiesterasen (der Enzyme, die zyklisches AMP abbauen) durch Methylxanthine noch ihr Antagonismus an Adenosinrezeptoren reichen derzeit für eine befriedigende Erklärung aus [1].

Im folgenden soll ein Überblick und eine Wertung der in Österreich erhältlichen Arzneimittelzubereitungen, die Theopyllin enthalten, gegeben werden. Eine Bewertung des Coffeins, das vor allem in zahlreichen analgetischen Mischpräparaten enthalten ist, soll Thema einer der nächsten Ausgaben der "Pharmainformation" sein.

Theophyllinhältige Asthmamittel (Monopräparate: Euphyllin, Theoplus, Aerodyne, Afonilum, Mundiphyllin, Pulmidur, Respicur, Theospirex, Unifyl)

Für Theophyllin ist heute nur mehr dessen Anwendung in der Asthmatherapie etabliert, über den antiasthmatischen Wirkungsmechanismus herrscht aber bis heute keine Klarheit. Für die lange Zeit vermutete bronchospasmolytische Wirkung sind hohe Plasmaspiegel erforderlich (10-20μg/ml), sodaß eher ein antiinflammatorischer und zentral atemanaleptischer Effekt diskutiert werden [2,3], die beide bereits bei Plamaspiegeln von 5-10ug/ml auftreten. Die therapeutische Breite von Theophyllin ist ausgesprochen klein, unerwünschte Wirkungen wie Anorexie, Nausea, Erbrechen und Angstzustände können sich schon bei Plasmaspiegel von 15 ug/ml bemerkbar machen und treten dann ab 20 μg/ml häufig auf. Plasmaspiegel über 40 μg/ml können mit bedrohlichen Nebenwirkungen, wie tachykarden Arrhythmien und Krampfanfällen einhergehen. Permanente Plasmaspiegelkontrollen während Theophyllin-Therapie ("Drug monitoring") sind daher unabdingbar. Zudem ist die Anwendbarkeit von Theophyllin durch Interaktion mit anderen Arzneimitteln (Chinolone, Cimetidin), durch beschleunigten Metabolismus bei Rauchern und Kindern bzw. verlangsamten Metabolismus bei interkurrenten Infektionen, dekompensierter Herzinsuffizienz und Gravidität stark eingeschränkt. Eine Indikation für orales Theophyllin besteht daher heute nur mehr bei schwer kontrollierbaren nächtlichen Atemnotanfällen und bei mittelschwerem bis schwerem Asthma, wenn mit inhalativen Steroiden und ß2-adrenergen Agonisten keine Beschwerdefreiheit erreicht werden kann (4, siehe auch Pharmainfo VI/3/1991 und IX/4/1994)

In der Asthmatherapie heute keine Berechtigung mehr haben Kombinationspräperate von Theophyllin: sie enthalten entweder ein zusätzliches bronchodilatorisches Prinzip (Terbutalin in Eudur), bronchodilatatorische Partner mit fraglicher Wirkung (Aminophenylacetat-heptylester und Octodrin in Ambredin) oder mit Ephedrin einen heute obsoleten Kombinationspartner. Zu letzteren gehören Bronchisan, Asthma-Bisolvon (enthält zusätzlich Bromhexin), Asthma 23D (zusätzlich Extractum Belladonnae, Papaverin und Coffein), Bellasthman (zusätzlich Extractum Belladonnae, Coffein, Aminophenazon und Calcium) und Asthma-Hilfe Dr. Weber (zusätzlich Theobromin und das Experktorans Guajakol). Ephedrin ist ein direkt und indirekt wirkendes Sympathomimetikum mit einer qualitativ dem Amphetamin vergleichbaren psychotropen Wirkung und seine bronchospasmolytische Wirkung wird als nicht immer zuverlässig beschrieben. Hinzu kommen periphere Nebenwirkungen in Form von Kardiostimulation und Miktionsstörungen. Eine Monographie zu Ephedrin mit einer negativen Nutzen-Risiko-Beurteilung wurde kürzlich vom Deutschen Bundesgesundheitsamt veröffentlicht [5].

Abgesehen von obsoleten oder in ihrer Wirkung fraglichen Kombinationspartnern gehört Theophyllin in jedem Falle als Monosubstanz verabreicht. Bei Pharmaka mit solch geringer therapeutischen Breite, bei denen die genaue Dosierung ein "Drug monitoring" erfordert, verbietet sich eine fixe Kombination mit einer zweiten hochwirksamen Komponente, wie dem ß2-adrenergen Agonisten Terbutalin in der Arzneispezialität Eudur. Hinzu kommt, daß eine kombinatorische Gabe von Theophyllin und einem oralen ß2-adrenergen Agonisten in der Asthmabehandlung heute nur mehr bei höchstem Schweregrad (Stufe 4), und auch dann nur bei Versagen anderer Therapieformen indiziert ist [4].

Zusätzlich existieren Derivate des Theophyllins (wie Diprophyllin, Proxyphyllin, Etamiphyllin etc.) in einer Vielzahl von Mono-, vor allem aber Kombinationspräparaten. Auch als Monosubstanz besteht für deren Verschreibung keine Notwendigkeit, da ihre Wirkung teilweise fraglich ist (zu Etamiphyllin s. Pharmainfo IX/3/1994) bzw. keine dem Theophyllin vergleichbare klinische Erfahrung besteht.

Eine weitere Indikation parenteraler Theophyllin-Zubereitungen stellt die Frühgeborenen-Apnoe dar [1]. Episoden längerdauernder Apnoe mit Bradykardie sind bei Frühgeborenen nicht selten und können durch Methylxanthine abgeschwächt bzw. auch verhindert werden. Stimulierung des Atemzentrums und der Atemmuskulatur (Diaphragma) sowie die Bronchodilatation sind gleichermaßen für diesen Effekt verantwortlich. Die benötigten Plasmaspiegel von Theophyllin liegen im selben Bereich wie bei der Asthmatherapie.

Theophyllinhältige "Cardiaca"

Bei den Indikationen "Angina pectoris" und "Herzinsuffizienz" ist Theophyllin in einigen Mischpräparaten enthalten:

Myocardon. Inhaltsstoffe neben Theophyllin sind Papaverin, Methylatropin und Nitroglycerin. Internationalen Normen entsprechende klinische Prüfungen, die die Verwendung von Theophyllin, Papaverin und Methylatropin, sowohl als Monosubstanz als auch in dieser Kombination bei den beanspruchten Indikationen rechtferigen würden (Angina pectoris, Nachbehandlung des Myokardinfarktes, Altersherz), existieren nicht. Andererseits gehört die einzig wirksame Komponente Nitroglycerin, allein schon zur Vermeidung einer Nitrattoleranz, als Monosubstanz, d.h. nicht in fixer Kombination, verabreicht. Dagegen fallen die unerwünschten Wirkungen von Theophyllin aufgrund dessen geringer therapeutischen Breite (s.o.) bei dieser obsoleten Kombination voll ins Gewicht. Eine mögliche antiischämische Wirkung intravenöser Theophyllin-Infusionen, die in zwei rezenten Studien an insgesamt nur 23 Patienten gezeigt wurde [6,7], ist für die Beurteilung der Myocardon-Tabletten ohne Bedeutung. Ein ähnliches, nicht belegtes "Indikationsspektrum" wie von Myocardon soll durch Coroverlan abgedeckt werden, das neben Etofyllin Magnesium und Extractum Crataegi (Weißdorn) enthält.

Theo-Lanicor, Theo-Lanitop, Theocaradrin. Die Fixkombination eines Herzglykosids mit Theophyllin geht schon aus dem Namen dieser Arzneispezialitäten hervor. Herzglykoside, die eine noch schmälere therapeutische Breite als die Methylxanthine besitzen, gehören strikt individuell (d.h. als Monosubstanz) dosiert. Das in Theocaradrin enthaltene Proscillaridin A gilt - wegen mangelhafter Resorption - außerdem als obsoletes Herzglykosid! Hinzu kommt, daß die nur schwach positiv inotrope und Nachlast-senkende Wirkung von Theophyllin - dank wirkungsvollerer Alternativen (u.a. der ACE-Hemmer, siehe Pharmainfo VI/1/1991 und VIII/3/1993) - heute keinerlei therapeutische Bedeutung meht besitzt. Das Theohyllin-Derivat Diprophyllin ist in den Laevostrophan comp.-Ampullen enthalten. Unabhängig von der Problematik der Kombination (s.o.) besitzt das darin enthaltene Herzglykosid k-Strophanthin heute keine Indikationen mehr.

Theophyllin-hältige "Kreislaufmittel"

Peripherin-Tropfen. Hier liegt Theophyllin in Kombination mit einem weiteren Methylxanthin (Etofyllin) und mit Ephedrin vor. Als Anwendungsgebiete sind Folgen und Begleiterscheinungen cerebraler Durchblutungsstörungen wie Konzentrations- und Gedächtnisschwäche angegeben. Bei der Kombination Theophyllin und Ephedrin handelt es sich um zwei psychotrope Wirkstoffe mit zentral stimulierender Wirkung, sodaß Nebenwirkungen wie Schlafstörungen, Unruhe, Ängstlichkeit einem nicht belegten Nutzen gegenüberstehen.

Instenon. Es enthält neben Etofyllin den längst obsoleten Vasodliatator Hexobendin und das Atemanaleptikum Etamivan. Die im Austria-Codex angeführte Indikation "gefäß- und altersbedingte Erkrankungen des Gehirns" ist nicht gerechtfertigt. Hinzu kommt die Problematik zweier zentral stimulierender Inhaltsstoffe (Etofyllin, Etamivan). Dieselben, nicht belegten Indikationen beansprucht Apoplectal (Etofyllin mit Buphenin, Aescin und Roßkastaniensamenextrakt).

Thilocombin. Diese Kombination von Theophyllin mit Heptaminol (einem dem Theophyllin verwandten Purin) und Nicotinylalkohol soll einen noch weiteren Indikationenkreis abdecken als Peripherin: hinzu kommen u.a. koronare Durchblutungsstörungen, Claudicatio intermittens, Thrombosen und Embolien, Apoplexie, Meniére'sche Erkrankung und Migräne. Publizierte Befunde für eine positive Nutzen-Risiko-Bewertung für diese vielfältigen Indikationen liegen keine vor.

Limptar. Limptar enthält in Kombination Chinin umd Theophyllin und wird bei nächtlichen Muskelkrämpfen (Wadenkrämpfe) verschrieben. Für die muskelrelaxierende Wirkung ist in erster Linie Chinin verantwortlich, was durch Literaturdaten belegt ist (6, 6a). Für Theophyllin liegen zumindest Befunde für eine Wirksamkeit bei essentiellem Tremor vor (9,10).

Zusammenfassung. Das zur chemischen Gruppe der Methylxanthine zählende Theophyllin besitzt ein breites pharmakologisches Wirkungsspektum und hat demnach auch breite therapeutische Anwendung gefunden (als Bronchospasmolytikum, Vasodilatator, Diuretikum, positiv inotrope Substanz). Aus folgenden Gründen ist es aber bei fast allen Indikationen obsolet geworden: 1. auch seine unerwünschten Wirkungen sind vielfältig und teilweise schwerwiegend (z.B. Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen); 2. die therapeutische Breite ist gering; und 3. seine Wirkung bei den einzelnen Anwendungsgebieten ist nur schwach ausgeprägt. Einzig bei mittelschwerem bis schwerem Asthma und der Neugeborenen-Apnoe ist es heute noch indiziert, wobei es fraglich ist, ob die antiasthmatische Wirkung wirklich auf die (nur schwache) Bronchospasmolyse zurückzuführen ist und nicht ein antiinflammatorischer und zentral atemanaleptischer Effekt eine größere Rolle spielt. Wegen der geringen therapeutischen Breite ist ein Drug-monitoring bei jeder Theophyllintherapie unerläßlich und es verbieten sich fixe Kombinationen.

Literatur:
(1) Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8th ed, New York 1990
(2) J Allergy Clin Immunol 83, 548, 1989 
(3) Lancet 343, 618, 1994 
(4) Arzneimittelbrief 28, 89, 1994 
(5) Deutsche Apotheker-Zeitung 134, 94, 1994 
(6) J Am Coll Cardiol 21, 1075, 1993 
(6a) Brit. Med. J. 310, 13, 1995
(7) J Am Coll Cardiol 22, 1155, 1993 
(8) Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th ed, Pharm Press, London 1993
(9) Br.J.Clin.Pharmacol. 28, 103, 1989 
(10) Lancet 278, 9, 1989

Nebenwirkungen bei der inhalativen Cortisontherapie

Wir haben bereits (Pharmainfo VI/3/1989 und IX/4/1994) diskutiert, daß heute bei Asthma bronchiale die antientzündliche Basistherapie mit inhalativen Cortisonpräparaten bei Patienten, die mehr als einmal pro Woche einen Anfall haben, die entscheidende Basistherapie darstellt (Beclometason (Becotide), Budesonid (Pulmicort), Flunisolid (Pulmilide), Fluticasone (Flixotide) und Triamcinolon (Triasolon). Ein kürzlich erschienener Übersichtsartikel (New Engl. J.Med. 332,868,1995) bestätigt noch einmal diese Ansicht und geht insbesondere auch der Frage nach, wie die Nebenwirkungen dieser Therapie zu beurteilen sind.

Lokale Nebenwirkungen: Im lokalen Bereich treten bei ca. 30% der Patienten/innen Heiserkeit auf, weiters kann es besonderes bei älteren Patienten und bei höheren Dosen zu oropharyngealer Candidiasis kommen. Verwendung von Inhalationshilfen (Vorschaltkammern) bei den Aerosolen und Mundausspülung nach Pulverinhalation kann diese Nebenwirkung reduzieren, da dann weniger Cortisonpräparat im Rachenraum "liegenbleibt". Atrophie der Schleimhäute und ein erhöhtes Auftreten von Tuberkulose in der Lunge wurde nicht beobachtet.

Systemische Nebenwirkung: Ca. 80% und mehr der inhalativen Cortisone bleiben im Rachenraum liegen und werden dann verschluckt. Allerdings wird bei den verwendeten Präparaten ein Großteil dieses verschluckten Cortisons in der Leber in einem first pass Effekt abgebaut und kann daher keine systemischen Nebenwirkungen hervorrufen. Die Verwendung einer Inhalationshilfe (Vorschaltkammer) bei der Einatmung und das Spülen des Mundes nach Verwendung eines Pulvers reduzieren allerdings die Deponierung der Cortisone im Rachenraum beträchtlich. In den Kreislauf gelangtes Cortison kann die hypophysäre Sekretion von ACTH hemmen und damit sekundär die Sekretion von Cortison aus den Nebennierenrinde reduzieren. Allerdings beginnen solche Wirkungen für inhalative Cortisonpräparate erst ab einer Dosis von 800 μg pro Tag nachweisbar zu werden, bei Verwendung einer Inhalationshilfe erst ab deutlich höheren Dosen (ca. 2000 μg), wobei Budesonid (Pulmicort) und Fluticason (Flixotide) etwas geringere Effekte als Beclomethasone zeigen, was einen Vorteil für diese beiden Präparate darstellt. Bei Kindern sind ab einer Dosis über 400 μg pro Tag gewisse Effekte auf diesen empfindlichen Paramter zu sehen. Auch für die Veränderungen im Bereich des Knochenstoffwechsels (z.B. Osteocalcin Spiegel im Blut, Calcium Ausscheidung im Harn) wurden ähnliche Grenzwerte gefunden.

Das Längenwachstum der Kinder wird durch Cortisonpräparate (zumindest bis zur Dosis von 400 μg) nicht beeinflußt.

Schlußfolgerung: Bis zur Dosis von 400 μg bei Kindern und 800 μg bei Erwachsenen sind keine systemischen Nebenwirkungen zu erwarten. Sogar bei Dosen bis zu 2000 ug bei Erwachsenen gibt es wenig Hinweise auf klinisch relevante Nebeneffekte. Auf jeden Fall sollte man aber zur verstärkten Sicherheit (Reduktion der oral absorbierten Dosis) eine Inhalationshilfe (Vorschaltkammer) verwenden oder bei Trockenpuderinhalation jeweils nach Verwendung den Mund ausspülen, dies gilt natürlich noch mehr bei höheren Dosen.

Inhalative Cortisontherapie stellt also nicht nur eine wirksame (siehe Pharmainfo IX/4/1994), sondern auch eine relativ nebenwirkungsarme Therapie dar.

Kombinationspräparate mit Barbituraten und Tranquilizern

Wir haben in den letzten 10 Jahren der Pharmainformation mehrfach solche Kombinationspräprate als obsolet kritisiert. Es erscheint im Rückblick zweckmäßig festzustellen, ob diese Kritik zu einer Verbesserung am Arzneimittelmarkt beigetragen hat.

Barbiturate waren mit allen möglichen anderen Präparaten kombiniert: z.B. mit Schmerzmitteln, Atropin, Secale-Alkaloiden, Herzmitteln etc. (siehe Pharmainfo III/4/1988). Die Liste der registrierten Medikamente war lang: Bellasonal, Cibalen, Cibalen S, Spasmoplus, Butylonyl, Dolo Buscopan, Gerinox, Optalidon, Tonopan, Grippinon, Inalgon Supp. + Tbl., Adystonin, Belladenal, Bellergal, Bellonetten, Cillergon, Ergotropal, Hydrovegeton, Neovegeton, Perphyllon, Myocardon, Perspiran, Brondiletten, Isoptin S-Drg., Digi-Pulsnorma, Pulsnorma, Seda Nitro Mack, Cafergot comp., Sedocor, Sedalepsin, Codelum. Erfreulicherweise sind alle diese Präparate mit dem Verbot von Barbituraten für Kombinationen vom Markt verschwunden oder werden nur mehr ohne Barbiturate angeboten.

Für fixe Tranqilizer-Kombinationen haben wir (Pharmainfo III/4/1988) festgestellt, daß das Vorhandensein dieser Mittel in Kombinationspräparaten zu einer Tranquilizer-Abhängigkeit führen kann. Patienten/innen, die einen Tranquilizer z.B. mit einem Herzmittel kombiniert einnehmen, glauben nach längerer Einnahme beim Absetzen aufgrund der Entzugssymptome, daß das Mittel zum Wohlbefinden des "Herzens" notwendig ist, tatsächlich fehlt aber die tranquilisierende Wirkung. Bei den Monopräparaten der Tranquilizer heißt es heute mit Recht, eine Einnahme sei nur über kurze Zeit (höchstens Wochen) zu vertreten. Tranquilizer-Kombinationen für die chronische Einnahme sind daher obsolet. Wenn Tranquilizer z.B. am Beginn einer antidepressiven Therapie (siehe Pharmainfo X/2/1995) zusätzlich zur Basistherapie notwendig sind, dann können sie als Monopräparat dazugegeben werden. Leider sind von den Tranquilizer-Kombinationen bis jetzt nur zwei Präparate vom Markt genommen worden: Pentrium und Tranquo-Buscopan. Noch immer verblieben sind: Anxiocard, Persumbran, Acordin, Betamed, Harmomed, Limbitrol, Pantrop, Librax, Spasmo-Praxiten.

Der Tranquilizer Meprobamat (Cyrpon, Epikur, Meprobamat-Petrasch, Microbamat, Miltaun, Pertranquil) ist heute auch als Monopräparat obsolet, da er den Barbituraten mit relativ starker Suchtgefahr nahe steht. Trotzdem sind hier nur ein Teil der Kombinationspräparate vom Markte verschwunden (Ameritrat, Iso-Ameritrat, Seda-Baxacor und Sedapon) während das Präparat Lenticor und Medium Dragees noch immer am Markt sind.

Es ist schwer verständlich, warum die pharmazeutische Industrie, die in den letzten Jahren doch so viele wertvolle Präparate auf den Markt gebracht hat, so lange braucht, um obsolete Altlasten zu eliminieren. Sollten wir in 20 Jahren wieder ein Pharmainfo-Jubiläum feiern, werden diese Präparate sicher verschwunden sein, dies ist aber dann um viele Jahre zu spät. Wenn Patienten/innen in dieser Zeit vom Tranquilizer-Zusatz abhängig geworden sind, so ist das schon heute nicht mehr zu verantworten.

Condrosulf

Vor kurzem wurde in Österreich dieses Präparat registriert, das von einer Firma in Lugano (Italien) produziert wird. Es handelt sich um ein Gemisch aus Natriumchondroitinsulfaten, die aus Rindertrachea isoliert werden und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 16 000 besitzen. Chondroitinsulfate sollen laut Austria Codex bei oraler Gabe resorbiert werden, in das Gelenk gelangen und dort bei degenerativen Erkrankungen chondroprotektiv wirken. In einer von Experten erstellten Monographie des Deutschen Bundesgesundheitsamtes (1) wird festgestellt: "Angesichts fehlender Nachweise zur therapeutischen Wirksamkeit in den beanspruchten Anwendungsgebieten sowie aufgrund fehlender Untersuchungen zur Unbedenklichkeit muß die Anwendung von Chondroitinsulfat-Gemisch-Natriumsalz abgelehnt werden."

Es sei im folgenden analysiert, ob diesem negativem Urteil aufgrund der von der Firma zur Verfügung gestellten Unterlagen beizupflichten ist. Leider sind nahezu die gesamten Daten entweder unveröffentlicht oder nur in Symposiumbänden erschienen. Wir haben mehrfach darauf hingewiesen, daß nur Publikationen in einer redigierten (peer review) Zeitschrift eine verläßliche Grundlage darstellen. Diese Art der öffentlichen Publikation setzt die Autoren auch der wissenschaftlichen Kritik aus, was die Veröffentlichung unverläßlicher oder unfertiger Daten deutlich reduziert.

Wird oral zugeführtes Condrosulf intakt (also als komplexes Chondroitinsulfat) resobiert? Diese Frage wurde im wesentlichen nur von einer Gruppe untersucht. Nach oraler Gabe am Menschen (3 g), steigt im Blut der Spiegel eines Aminozuckers, der im Chondroitinsulfat enthalten ist, an (von einem Basalwert von 7.9 μg auf ca. das Doppelte). Die Daten belegen aber nicht, daß Chondroitinsulfat intakt resorbiert wird, im Plasma liegt der Großteil niedermolekular vor (2). Bei der Gabe von klinisch verwendeten niederen Dosen (800 mg) verändert sich der Blutspiegel dieses Zuckers nur von 6.9 auf ca. 9 μg/ml, wobei nicht einmal ersichtlich ist, ob dies überhaupt einen signifikanten Anstieg darstellt (Symposiumbericht der gleichen Gruppe). Die gleiche Gruppe studierte auch die Aufnahme von radioaktiv (³H) markiertem Chondroitinsulfat (4). Radioaktivität war im Blut nachweisbar, es wurde aber nicht festgestellt, ob das intakte Molekül resorbiert und auch als solches im Blut vorliegt oder ob zuerst ein Abbau im Darm erfolgte und z.B. nur markierter Zucker resorbiert wird, um dann im Organismus in größere Moleküle eingebaut zu werden (4). Auch die wiederholt zitierte Behauptung, daß resorbiertes Chondroitinsulfat gezielt (Tropismus) in die Synovia und Knorpel der Gelenke geht, ist durch diese Daten keineswegs belegt, da nur eine durch alle Gewebe gehende Verteilung der Radioaktivität festgestellt wurde, ohne daß die dafür verantwortlichen Moleküle ausreichend charakterisiert wurden. Diese Daten belegen also nicht, daß Chondroitinsulfat als intaktes Molekül resorbiert wird, daß es einen signifikanten Anstieg der endogen vorhandenen molekularen Bausteine für Chondroitinsulfate bewirkt oder gar die resorbierten Moleküle gezielt in die Gelenke gelangen.

In vitro hat Chondroitinsulfat in hoher Konzentration von 5-10 μg/ml verschiedene Effekte auf Leukozyten etc. (5: Symposiumsbericht der gleichen Gruppe), dies ist aber für solch stark geladene Verbindungen (SO4-Gruppen) nicht verwunderlich. Für die Behauptung, daß oral zugeführtes Chondroitinsulfat pathophysiologisch relevante Effekte auf Gelenke hat, konnten wir keine verläßlichen Daten finden. So wurde behauptet, daß es die Aktivität lysosomaler Enzyme in der Synovialflüssigkeit hemmt. Nach 10 Tagen Behandlung war der Wert in der behandelten Gruppe zwar niedriger als der Ausgangswert, aber letztlich gleich hoch wie der der Kontrollgruppe (3).

Die klinischen Studien über Chondroitinsulfat erlauben keine positive Aussage. Keine einzige Studie ist in einer ernstzunehmenden Zeitschrift veröffentlicht. Mängel sind offensichtlich. So nahmen in einer Studie nach zwei Jahren von den untersuchten 34 Patienten nur noch 17 teil (6), in einer anderen Studie (7) fielen 17% der behandelten Patienten aus (ohne Angabe von Gründen: daher Ausfall wegen mangelnder Wirksamkeit nicht ausgeschlossen), in einer weiteren Studie fehlen wieder 3 von 21 der behandelten Gruppe (8: auch ohne Angabe von Gründen). In 3 anderen Studien wurden zwar statistisch signifikante Effekte gesehen, die Resultate waren aber uneinheitlich oder zu limitiert. In einer von diesen Studien wurde durch die Chondroitinsulfatgabe der zusätzliche Paracetamolverbrauch nicht signifikant, der von nicht steroidalen Antiphlogistika nur vorübergehend gerade noch signifikant reduziert (8). In einer anderen unveröffentlichten Studie (Chantraine et al.,) waren die meisten Parameter signifikant verändert, in einer weiteren (Merlin et al., allerdings auch unveröffentlicht) waren zwar subjektive Kriterien verbessert, aber 9 von 10 objektiven Kriterien zeigten keinen positiven Effekt von Chondroitinsulfat.

Zusammenfassung: Wir haben versucht, kritisch ein neu registriertes Präparat zu bewerten. Um die Kritik nachvollziehbar zu machen, haben wir wieder einmal den relativ mühsamen Weg gewählt, die vorhandenen Unterlagen im Detail zu diskutieren. Die Analyse der Daten bestätigt aber nur das Urteil der oben zitierten Monographie. Es ist nicht einmal annähernd belegt, daß Chondroitinsulfat als intaktes Molekül resorbiert wird, signifikant zu den endogen vorhandenen Spiegeln dieser Verbindung beiträgt und klinisch positive Effekte hat. Die etwas naiv erscheinende Idee, daß Zufuhr von im Gelenk konzentrierten organischen Bausteinen positive Effekte für degenerative Erkrankungen haben kann, erwies sich schon bei anderen Chondroprotektiva als Fehlschlag (z.B. dem Mucopolysaccharid Arteparon: wegen anaphylaktischer Reaktion von Markt genommen: Pharmainfo VII/4/1992 und dem Knorpelextrakt Rumalon: in Deutschland vom Markt genommen: Pharmainfo IX/4/1994). Allerdings waren diese intraartikulär bzw. intramuskulär zu injizierenden Präparate besonders wegen schwerer allergischer Reaktionen problematisch.

Da Chondroitinsulfat oral gegeben wird, sind gefährliche allergische Nebenwirkungen eher nicht zu erwarten, dafür ist es äußerst fraglich, ob diese Stoffe jemals die Gelenke in signifikanter Menge erreichen.

Literatur:
(1) Deutsche Apotheker Zeitung 134, 98, 1994
(2) Arzneimittelforschung 41, 768, 1991
(3) Conte et al., Symposiumsbericht S. 27 (1991)
(4) Arzneimittelforschung 40, 319, 1990
(5) Conte et al., Symposiumsbericht 1991
(6) Wang et al., Symposiumsbericht 1991
(7) Courozier et al., Symposiumsbericht, 1991
(8) Der informierte Arzt 7, 1990
(9) Hirondel et al., Symposiumsbericht 1991

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Mittwoch, 20. September 1995