Neues zur Migräne-Therapie

Wir haben in der Pharmainfo VII/2/1992 über die heutige Vorgangsweise bei Migränetherapie berichtet und damals bereits angekündigt, daß mit Sumatriptan eine neue, interessante Substanz auf den Markt kommen wird, die nun in Österreich als Imigran und Sumatriptan bereits registriert wurde. Die Entwicklung dieser Substanz basiert auf der Differenzierung der Serotoninwirkung auf verschiedene Rezeptoren. Andere Erfolge in dieser Richtung waren Ondansetron (Zofran), das die 5-HT3-Rezeptoren spezifisch antagonisiert und als Antiemetikum wirksam ist (siehe Pharmainfo VI/4/1991) und Buspiron (Buspar), das auf 5-HT-1A Rezeptoren wirkt und als Tranquilizer verwendet wird (siehe Pharmainfo IV/2/1989).

Sumatriptan (Imigran, Sumatriptan)

Diese Substanz wirkt agonistisch auf eine Untergruppe der Serotonin-Rezeptoren und zwar wahrscheinlich auf den 5-HT-1D-Rezeptor. Über diesen Angriffspunkt soll es im Bereich des Kopfes zur Verengung von Gefäßen und zur Verhinderung von Extravasation kommen (1, 2). Man nimmt an, daß über diese Effekte eine Wirkung beim akuten Migräneanfall verständlich wird, wo ja eine Gefäßerweiterung mit Extravasation (siehe Pharmainfo VII/2/1992) den Kopfschmerz auslösen dürfte.
Es liegen mehrere Doppelblindstudien vor, die die Wirkung von Sumatriptan sowohl bei subcutaner Injektion, als auch bei oraler Gabe belegen. Zwei große Studien mit über 1600 Patienten untersuchten den Effekt von 6 mg Sumatriptan subcutan (3, 4). Nach einer Stunde war der Kopfschmerz bereits bei über 70% der Patienten verschwunden, oder deutlich gebessert (Placebo über 20%), nach zwei Stunden bei über 80% (versus ca. 35% bei Placebo). Eine zweite Injektion nach einer Stunde brachte keinen zusätzlichen signifikanten Effekt (3). Auffällig war, daß nach 24 Stunden bei 38% (3) der Kopfschmerz wieder auftrat, bzw. bei 61% (4) zusätzliche (rescue medication) analgetische Mittel genommen wurden.
Da die Bioverfügbarkeit von Sumatriptan nur 14% beträgt (1), sind für die orale Therapie entsprechend höhere Dosen notwendig. Größere Studien belegen die Wirksamkeit von 100 mg oral. In einer Multicenter-Studie (3) mit 1130 Patienten führte diese Dosis bei 67% zu einer Verbesserung der Kopfschmerzen nach zwei Stunden (Placebo 27%). Zusätzlich zum Kopfschmerz wurden auch das Erbrechen und die Photophobie signifikant verbessert. Leider wurde offensichtlich die Schmerzfreiheit nach 24 Stunden nicht überprüft. Diese Frage wurde in einer zweiten Studie an 149 Patienten behandelt (6). Nach 2 Stunden zeigten in dieser Studie nur (vgl. oben) 50% eine Verbesserung des Kopfschmerzes (Placebo 19%), nur 26% waren überhaupt schmerzfrei. Nach 4 Stunden war die Verbesserung auf 75% gestiegen, das dürfte aber darauf zurückzuführen sein, daß immerhin 59% eine zweite Dosis Sumatriptan nach zwei Stunden genommen hatten. Nach 24 Stunden war der Kopfschmerz bei vielen wieder zurückgekehrt und zwar bei 48% der Placebo-Gruppe und bei 42% der Sumatriptan-Gruppe. Leider konnte keine Bewertung erfolgen (zu kleine Zahl), ob eine dritte Dosis Sumatriptan hier wirkte. Auf jeden Fall dürfte die kurze Halbwertszeit von Sumatriptan (zwei Stunden) ein Problem darstellen, und es fehlen noch größere Studien, die zeigen, wie dieses Problem überwunden werden kann. Vorläufige Daten sprechen aber dafür, daß eine zweite Injektion den aufgetretenen Schmerz wieder beeinflußt (7).
Wie ist nun Sumatriptan im Vergleich mit den etablierten Therapien zu bewerten? Eine Vergleichsstudie mit 900 mg oralem Aspirin plus 10 mg oral Metoclopramid wurde an 382 Patienten durchgeführt (8). Nach 2 Stunden hatten 56% der Sumatriptan-Gruppe und 45% der Aspirin-Gruppe eine deutliche Besserung, wobei der Unterschied nicht signifikant war. Innerhalb von 8 Stunden kam es bei 42% der Sumatriptan-Patienten und bei 33% der Aspirin-Patienten zu Wiederauftreten des Schmerzes. Begleitsymptome wie Nausea, Erbrechen und Photophobie wurden durch beide Behandlungen ähnlich gesenkt. Nebenwirkungsberichte waren bei Sumatriptan häufiger (42% versus 29%) und 5 Patienten von 175 aus der Sumatriptan-Gruppe schieden wegen Nebenwirkungen aus der Studie aus. Wenn die Patienten innerhalb von 3 Monaten wieder eine Attacke hatten, dann zeigte sich Sumatriptan bei diesen Attacken als signifikant wirksamer als Aspirin. Im gesamten gesehen, dürfte Sumatriptan möglicherweise gegen eine Aspirin/Antiemetika Verabreichung etwas überlegen sein, weitere Vergleichsstudien (auch mit Analgetika) sind aber notwendig, insbesondere im Hinblick auf das Wiederauftreten des Kopfschmerzes und der Nebenwirkungen, um die klinische Relevanz dieser Unterschiede zu belegen.
Eine andere Multicenterstudie verglich Sumatriptan (100 mg oral) mit Ergotamin + Coffein (Cafergot oral) bei 580 Patienten (9). Nach zwei Stunden war der Kopfschmerz bei 66% der Sumatriptan-Gruppe und bei 48% der Ergotamin-Gruppe, also signifikant weniger als bei der Sumatriptan-Gruppe, gebessert. Übelkeit und Erbrechen waren unter Sumatriptan nur halb so häufig wie unter Cafergot. Innerhalb von 48 Stunden war der Kopfschmerz aber bei 41% der Sumatriptan-Patienten wieder zurückgekehrt, aber nur bei 30% der Cafergot-Patienten. Leider erlaubt diese Studie keine verläßliche Aussage, da sie eher "Sumatriptan-freundlich" geplant war. So ist die Resorption von Ergotamin bei oraler Gabe von unterschiedlicher Geschwindigkeit. Es ist daher gut möglich, daß der maximale Effekt dieser Substanz nach 2 Stunden noch nicht eingetreten war. Weiters trägt gerade die orale Gabe zur Nausea und zum Erbrechen bei. Ein Vergleich von Sumatriptan mit einer rektalen Gabe von Ergotamin im zeitlichen Verlauf wäre daher für eine verläßliche Aussage notwendig. Für Ergotamin spricht auch, daß bei einem größeren Prozentsatz der Patienten nach 48 Stunden der Schmerz nicht wiederkommt, ein offensichtlich für Migränepatienten entscheidendes Kriterium.
An Nebenwirkungen für Sumatriptan wurden bis jetzt beobachtet (1): bei subcutaner Injektion Schmerz und Rötung an der Injektionsstelle, Kribbeln, Flush, Schwindel, Schweregefühl, Nackensteife, Müdigkeit und Übelkeit als systemische Nebenwirkungen (10). Auch über Enge und Druck in der Brust wurde berichtet. Dieses Symptom soll, wie EKG-Kontrollen zeigen, nicht auf Ischämie im Bereich des Herzens zurückzuführen sein. Einzelne Befunde gaben aber einen Hinweis darauf, daß Sumatriptan eine solche vorübergehende Ischämie auslösen kann (11, 12). Sumatriptan kann auch menschliche Coronararterien in vitro (13) kontrahieren. Auf jeden Fall wird daher Sumatriptan bei Patienten mit Koronarerkrankungen (insbesondere auch bei der spastischen Form, der Prinzmetal Angina) als kontraindiziert betrachtet.Besonders im Hinblick auf diese Wirkung ist auch eine gleichzeitige Einnahme von Ergotamin, das ebenfalls bei diesen Patienten kontraindiziert ist, zu vermeiden. In einem Fall wurde über ventrikuläre Arrhythmie nach der ersten s.c. Injektion von Sumatriptan berichtet (12). Sumatriptan kann leichte Blutdruckanstiege bewirken (13), was bei Patienten mit Hypertonie zu beachten ist. Insgesamt kann man aber feststellen, daß Sumatriptan derzeit (!) relativ gut verträglich zu sein scheint. Die Wirkungen auf das Herz bedürfen noch einer genaueren Abklärung. Das zusätzliche Nebenwirkungspotential wird sich, wie so oft, erst nach breiterer Verwendung mit Sicherheit bewerten lassen, daher sollte diese neue Substanz nur verwendet werden, wenn andere Therapien nicht ausreichen.
Abschließend scheint noch ein Kommentar zum Preis dieses Medikamentes vonnöten. Wir betrachten es normalerweise nicht als die Aufgabe der Pharmainformation, diesen Aspekt zu diskutieren. Hier erscheint aber eine Ausnahme gerechtfertigt. Der Preis ist für 1 bzw. 2 Tabletten 390,-- bzw. 780,-- S und für 1 bzw. 2 Spritzampullen 770,-- bis 1.540,-- S. Dies heißt, daß die Therapie einer einzigen Migränebehandlung von 390,-- bis 1.540,--S, meist aber über 700,-- S kostet, wenn man bedenkt, daß wahrscheinlich oft zumindest zwei Dosen wegen der höheren Rückfallrate notwendig sind. Ein Preis dieser Höhe scheint uns bei so einer häufigen Erkrankung einfach schwer vertretbar und hat im Rahmen einer Kosten/Nutzen-Bewertung einen gravierenden Einfluß.
Zusammenfassend können wir feststellen: Sumatriptan stellt eine pharmakologisch interessante, neue Therapieform bei Migräne dar. Die Wirksamkeit bei subcutaner und oraler Gabe ist gut belegt. So kommt es nach zwei Stunden zu einer deutlichen Besserung bei 50 - 80% der Patienten. Ungeklärt ist aber noch, inwieweit der Anfall über 24 Stunden hinaus koupiert werden kann. Offensichtlich garantiert die kurze Halbwertszeit dieser Substanz (2 Stunden) keinen Dauereffekt; inwieweit zusätzliche Dosen dann helfen können, ist noch wenig geklärt. Es existieren nur zwei Studien, die Sumatriptan mit Analgetika + Antiemetika bzw. Ergotamin vergleichen. Diese reichen nicht aus, um eine Überlegenheit von Sumatriptan sicherzustellen. Die Substanz erscheint aufgrund derzeit vorliegender Daten relativ gut verträglich,bezüglich möglicher negativer Wirkung auf das Herz bei Koronarerkrankungen und Herzrhythmusstörungen sind noch weitere Daten abzuwarten.
Schlußfolgerungen für die Migränetherapie: Wir haben in der Pharmainformation VII/2/1992, die heutige Therapievorgangsweise besprochen (vgl. auch Empfehlung der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft 1992, 14). Beim Anfall stehen Analgetika (Acetylsalizylsäure, Paracetamol und möglicherweise Naproxen + Antiemetika: Metoclopramid, Domperidon und Cisaprid) im Vordergrund. Reicht dies nicht aus, ist Ergotamin indiziert. Bei häufigen Migräneanfällen ist eine Prophylaxe zuerst mit Betablockern, dann mit Serotoninantagonisten und dem Kalziumantagonisten Flunarizin (Amalium, Sibelium) zu überlegen. Beim jetzigen Stand istSumatriptan aufgrund seiner noch relativ geringen Erprobung und der noch fraglichen Dauerwirkung über 24 Stunden hinaus und auch wegen des Preises nur dann in Erwägung zu ziehen, wenn die oben angeführten Therapien nicht ausreichen.

Literatur:
(1) Drugs 43, 776, 1991
(2) J. Neurol. Sciences 114, 109, 1993
(3) NEJ Med. 325, 316, 1991
(4) JAMA 265, 2831, 1991
(5) Eur. Neurol. 31, 300, 1991
(6) Eur. Neurol. 31, 306, 1991
(7) Lancet 339, 425, 1992
(8) Europ. Neurol. 32, 177, 1992
(9) Europ. Neurol. 31, 314, 1991
(10) Eur. Neurol. 31, 339, 1991
(11) BMJ 304, 1415, 1992
(12) BMJ 305, 713 und 714, 1992
(13) Br.J.Clin.Pharm. 34, 541, 1992
(14) DAZ 38, 1935, 1992

Moxonidin (Normoxin)

Mit Moxonidin ist eine neue antihypertensive Substanz, die einen zentralen Angriffspunkt hat, registriert worden. Die klassischen Vertreter dieser Gruppe sind Clonidin (Catapresan, Catanidin) und Guanabenz (Wytensin). Man nahm für diese Substanzen an, daß sie über alpha-2-Rezeptoren im Hirnstamm zu einer Senkung des Sympathikustonus mit folgender Blutdrucksenkung und Herzfrequenzabnahme führen (1). Einige pharmakologische Daten waren mit dieser Ein-Rezeptor-Theorie schwer zu vereinbaren, und tatsächlich zeigt sich nun durch Moxonidin, daß ein zweiter Rezeptor, nämlich ein Imidazolrezeptor, für die zentrale Blutdruckwirkung wichtig, wenn nicht ausschlaggebend, sein dürfte (2, 3). Für diesen Rezeptor, der sich im Gehirn (Hirnstamm), aber auch in der Niere und im Nebennierenmark findet, hat Moxonidin verglichen mit dem alpha-2-Rezeptor eine 40 - 70fach höhere Affinität als Clonidin (2). Das gewünschte Konzept wäre nun, daß die Wirkung über die Imidazolrezeptoren für die Blutdrucksenkung verantwortlich sein sollte, zentrale Nebenwirkungen aber für die neue Substanz mit geringerer alpha-2-Rezeptoraktivität reduziert sein sollten. Bei Clonidin waren die Sedierung und die Mundtrockenheit ein häufiges Problem, das die Verwendung dieser Substanz zur Blutdrucktherapie einschränkte. Die Sedierung soll durch zentrale alpha-2-Rezeptoren, die Mundtrockenheit möglicherweise über Hemmung der Acetylcholinfreisetzung durch präsynaptische alpha-2-Rezeptoren in der Peripherie ausgelöst werden (2). Ob die Imidazolrezeptoren in der Niere über eine verstärkte Natriurese für den klinischen Effekt von Bedeutung sind, ist ungeklärt (4).
Inwieweit bestätigen nun klinische Daten dieses Wunschkonzept der Rezeptor-Pharmakologie: Mehrere Studien belegen die blutdrucksenkende Wirkung von Moxonidin (5, 6, 7, 8). Die Testung erfolgte bis zu einem Zeitraum von 2 Jahren. Während Clonidin zusätzlich zur Blutdrucksenkung auch die Herzfrequenz etwas reduzierte, war bei Moxonidin keine Veränderung dieses Parameters feststellbar (6, 7). Vergleichsstudien zeigen, daß Moxonidin eine ähnlich gute Wirkung auf den Blutdruck hat wie der Kalziumantagonist Nifedipin (9), der alpha-2-Blocker Prazosin (10) oder der Betablocker Atenolol (11). Es liegen keine Langzeitstudien über Senkung der Morbidität an Hochdruckfolgeerkrankungen wie Schlaganfall und Herzinfarkt vor, und auch nicht über eine Senkung der Mortalität. Entsprechende Daten fehlen aber überraschenderweise auch immer noch für Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer, während für Diuretika und Betablocker diese so wichtigen Daten aufgrund vieler Langzeitstudien verfügbar sind (12). Moxonidin soll die Linksherzhypertrophie, wie sie bei vielen Hochdruckkranken vorliegt, bessern (5, 13, 14). Dies wird als besonderer Vorteil betont. Allerdings haben auch die anderen Hochdruckmittel, mit Ausnahme der gefäßerweiternden Substanzen wie Hydralazin, diese Eigenschaftenen (12). Moxonidin hat offensichtlich keinen Einfluß auf Cholesterin-, Triglyzerid- oder Glucosespiegel im Blut (13).
Wie ist das Nebenwirkungspotential von Moxonidin zu bewerten? So wie bei Clonidin wird als typische Nebenwirkung Sedation und Mundtrockenheit beobachtet. Es wird allerdings immer wieder betont, daß diese Nebenwirkungen bei Moxonidin seltener auftreten und, wenn sie auftreten, nach einer bis mehreren Wochen verschwinden. Die vorliegenden Daten scheinen diese Tendenz zu belegen, sind aber noch widersprüchlich. So findet der gleiche Autor (Plänitz) in zwei verschiedenen Studien (7, 8) sehr unterschiedliche Daten. Sedierung wurde bei Moxonidin in beiden Studien bei 13,1 bzw. 15% der Patienten beobachtet, bei Clonidin in der einen Studie bei 60% (8), bzw. dann auch nur 16,7% (7), also in dieser letzteren Studie ohne Unterschied zu Moxonidin. In einer anderen Studie wird berichtet, daß bei genauem Nachfragen bei Moxonidin bis zu 50% Mundtrockenheit am Beginn der Therapie verspüren, daß aber keine Sedation auftrat (15). In einer andere Studie (16) wird über 18,8% Mundtrockenheit und 18,2% Müdigkeit berichtet. Weitere Studien, bei denen aber der Vergleich zu Clonidin fehlt, sprechen für eine geringe zentralnervöse sedierende Wirkung im klinischen Bereich (6, 5) z.B. auch das Fahrverhalten betreffend (17). Nach Clonidin kommt es bei plötzlichem Absetzen manchmal zu einem Rebound-Phänomen mit akutem, lebensgefährlichen Blutdruckanstieg. Auch dieser Effekt soll nach Moxonidin nicht auftreten (6, 7), wobei aber in diesen Studien die Zahl der Patienten zu klein war, um ein seltenes Auftreten auszuschließen. Man kann zu den Nebenwirkungen feststellen, daß die höhere Spezifität von Moxonidin wahrscheinlich eine geringere Nebenwirkungsrate als Clonidin bedingt, daß aber die klinischen Studien nicht ausreichen, um dies zweifelsfrei zu belegen. Es wird sich erst zeigen müssen, ob bei breiterer Verwendung in der Praxis die Nebenwirkungen von Moxonidin so deutlich seltener sind, daß sie zu einer besseren Annahme dieses Präparates, als es bei Clonidin der Fall war, führen.

Zusammenfassung:
Moxonidin ist eine interessante pharmakologische Weiterentwicklung der zentralwirksamen Antihypertensiva wie Clonidin und Guanabenz, die die Bedeutung zentraler Imidazolrezeptoren für die Blutdruckregulation etabliert. Gegenüber den stärker auf alpha-2-Rezeptoren wirkenden Substanzen Clonidin und Guanabenzdürften die Nebenwirkungen von Moxonidin geringer sein, obwohl die klinischen Studien dies noch nicht zweifelsfrei belegen. Hier wird entscheidend sein, ob bei breiterer Verwendung die Patienten dieses Mittel eher annehmen als Clonidin. Über Langzeiteffekte von Moxonidin auf den Krankheitsverlauf und insbesondere über die cardiovasculäre Mortalität liegen keine Daten vor. Wenn bei breiterer Verwendung die bis jetzt vorliegenden Daten bestätigt werden, dürfte Moxonidin als Ersatz für Clonidin bzw. Guanabenz seinen Platz in der Hochdrucktherapie finden. Derzeit kann es verwendet werden als Zusatz zu einer Zweifachkombination aus den Gruppen Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten oder ACE-Hemmer, wenn solche Zweifachkombinationen nicht ausreichen oder wenn diese Mittel kontraindiziert sind oder schlecht vertragen werden und weitere Substanzen gebraucht werden.

Literatur:
(1) Hdb. Exp. Pharmacol. 93, 227, 1990
(2) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4) S 1, 1992
(3) DMW 117, 67, 1992
(4) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S21, 1992
(5) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S31, 1992
(6) Fortschr. Med. 108, 616, 1990
(7) J.Clin Pharmacol. 27, 46, 1987
(8) Eur. J. Clin. Pharmacol. 27, 147, 1984
(9) Z. Allgem.Med. 68, 862, 1992
(10) Eur. J. Clin. Pharm. 29, 645, 1986
(11) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4) 545, 1992
(12) Arch.int. Med. 153, 154, 1993
(13) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S24, 1992
(14) Therapiewoche 42, 40, 1992
(15) Therapiewoche 42, 22, 1992
(16) Therapiewoche 42, 17, 1992
(17) Therapiewoche 42, 30, 1992

ACE-Hemmer: Neue Entwicklungen - neue Substanzen

Wir haben die ACE-Hemmer bezüglich ihrer blutdrucksenkenden Wirkung in der Pharmainfo IV/3/1989 und im Hinblick auf ihre therapeutische Bedeutung bei der Herzinsuffizienz in Pharmainfo VI/1/1991 besprochen. Studien, die belegen, daß diese Substanzen die Folgeerkrankungen von Hypertonie und auch die Mortalität im Langzeitverlauf senken, sind im Gange, aber noch nicht verfügbar. So ist nach wie vor die Lebensverlängerung bei Hochdruckkranken nur für Diuretika und Betablocker, aber noch nicht für ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten belegt (1). Für Diuretika zeigen wieder zwei neue Studien bei älteren Patienten, daß sie günstige Langzeiteffekte haben. So wurden bei älteren Personen mit isolierter systolischer Hypertension im Laufe einer 5-jährigen Behandlung Schlaganfälle und Herzinfarkte reduziert (2). Auch in einer zweiten Studie (3) bei älteren Patienten mit diastolischem Blutdruck bis 115 mm Hg wurden unter Diuretikatherapie sowohl Schlaganfälle als auch Herzinfarkte reduziert. Es wird interessant sein zu sehen, inwieweit ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten vergleichbare, bessere, oder - was auch nicht auszuschließen ist - schlechtere Langzeitresultate bei der Hochdrucktherapie bezüglich Nachfolgeerkrankungen und Mortalität erbringen. Bezüglich ACE-Hemmer und ihrer positiven Wirkung auf die Mortalität bei Herzinsuffizienz (siehe unten) sind hingegen bereits gute Daten verfügbar.

Neuere ACE-Hemmer

Der Markt für antihypertensive Mittel ist relativ groß. Daher ist es nicht verwunderlich, daß von Seiten der pharmazeutischen Industrie ein großes Interesse besteht, mit einer jeweils eigenen Substanz daran teil zu haben. Das hat bei den Betablockern dazu geführt, daß in Österreich bereits mehr als ein Dutzend registriert sind, bei den Kalziumantagonisten ist eine ähnliche Entwicklung eingetreten, und nun beginnen die ACE-Hemmer aufzuholen. Grundsätzlich ist immer wieder festzustellen, daß neue Substanzen nur dann verwendet werden sollen, wenn sie einen belegten und relevanten Vorteil bieten. Ihr Nachteil ist ja, daß ihr Nebenwirkungsrisiko noch nicht verläßlich abzusehen ist. In der Pharmainfo IV/3/1989 haben wir für Captopril (Debax, Lopirin) bzw. Enalapril (Renitec) festgestellt, daß keine wesentlichen Unterschiede in der Wirkung bzw. in den Nebenwirkungen zwischen diesen beiden Substanzen vorliegen. Enalapril kann auf Grund seiner längeren Halbwertszeit nur ein bis zweimal pro Tag verabreicht werden, während für Captopril zwei bis drei Dosen pro Tag notwendig sind (4,5). Die neuen Substanzen Benazepril (Cibacen), Cilazapril (Innibace), Fosinopril, Quinapril (Accupro, Continucor), Perindopril (Coversum) und Ramipril (Hypren, Tritace) sind wie Enalapril Prodrugs, das heißt, sie werden in die aktive Form im Darm und in der Leber umgewandelt (4,5,6,6a), während Lisinopril (Acemin, Prinvic) selbst, sowie Captopril, die aktive Form darstellt (6b). Von Captopril unterscheiden sich auch die neuen Substanzen das Fehlen einer Sulfhydrylgruppe. Fosinopril wird sowohl über die Leber als auch im Harn ausgeschieden, was eine Dosisveränderung bei Nierenfunktionsstörungen unnotwendig macht (4). Für Lisinopril reicht eine Dosis pro Tag aus, für Fosinopril, Quinapril und Ramipril sind eine oder auch manchmal zwei Dosen notwendig (5). Für all diese Substanzen ist die blutdrucksenkende Wirkung in klinischen Doppelblindstudien gut belegt (4,5). Abgesehen von der unterschiedlichen Wirkungsdauer ist bis jetzt offensichtlich kein klinisch relevanter Unterschied gefunden worden, der den neueren Substanzen einen klaren Vorteil zusprechen würde (4,5). Die Verwendung der seit langem etablierten Substanzen wie Captopril (Debax, Lopirin) oder Enalapril (Renitec) ist daher nicht altmodisch, sondern eine klinisch pharmakologisch bewährte und berechtigte Vorgangsweise.

ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Wir haben bereits in der Pharmainfo VI/1/1991 über die ersten Studien berichtet, die eine Lebensverlängerung durch ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz zusammen mit einer Diuretikabasistherapie sicherstellten. Inzwischen haben weitere Studien dies belegt und ausgebaut. So zeigte die SOLVD-treatment Studie (7) an 2.569 Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz daß es unter Enalapril zu selteneren Spitalsaufnahmen und insbesondere zu einer Reduktion der Todesfälle durch Herzinsuffizienz kam (7, siehe auch kleinere Studie 8). Die Patienten (über 4.000), die bei der Auswahl für diese obige SOLVD-treatment Studie eine asymptomatische Herzinsuffizienz und auch noch keine entsprechende Therapie hatten, wurden in die SOLVD-prevention Studie aufgenommen. Bei diesen Patienten bewirkte Enalapril eine Reduktion des Auftretens von akuter Herzinsuffizienz und Krankenhausaufnahmen und eine Tendenz (nicht signifikant) zu geringerer Mortalität (9). Die günstige Wirkung von Enalapril war bei den Patienten am besten, deren Auswurffraktion am deutlichsten reduziert war. Ca. 80 % der in diese Studie aufgenommenen Patienten hatten bereits einen Herzinfarkt durchgemacht, sodaß der günstige Effekt von Enalapril offensichtlich vor allem für diese Patientengruppe gilt. Analog zeigte auch Captopril in der SAVE-Studie (10)bei 11.026 Patienten mit Herzinsuffizienz (linksventrikuläres Auswurfvolumen unter 40 % ) im Verlauf von 4 Jahren nach Herzinfarkt eine positive Wirkung, hier sogar mit einer signifikanten Reduktion der Mortalität um 19 %. Allerdings scheinen ACE-Hemmer nicht generell für Patienten mit Herzinfarkt positiv zu wirken, da die sofortige Gabe von Enalapril innerhalb von 24 Stunden nach Infarkt, bei über 6.000 Patienten (Consensus II:11) nach 6 Monaten eher einen leichten Anstieg der Mortalität brachte. Diese Studie spricht gegen einen generell günstigen Effekt (z.B. auf Grund einer antiischämischen Komponente) bei Herzinfarkt und macht klar, daß für eine Indikationsstellung das Vorliegen einer Herzinsuffizienz notwendig ist.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß ACE-Hemmer sowohl bei schweren als auch leichten Formen der Herzinsuffizienz auf den Krankheitsverlauf und die Mortalität günstig einwirken und damit einen wesentlichen Therapiefortschritt bei der Behandlung dieser Erkrankung bringen. Ein Editorial in Lancet stellt fest (11a): "Die Verabreichung eines ACE-Hemmers bei der Herzinsuffizienz hinauszuschieben, kann nicht mehr gerechtfertigt werden."

Nebenwirkungen:

ACE-Hemmer haben auch bei sehr breiter Anwendung kaum schwere Nebenwirkungen gezeigt. Für das Auftreten eines anhaltenden, trockenen Reizhustens werden heute (12) eher höhere Zahlen, nämlich bei mehr als 10 % der Patienten angegeben. In seltenen Einzelfällen wurde über eine eosinophile entzündliche Lungenveränderung berichtet, die sich am Beginn durch eine hartnäckige Bronchitis äußert (13).
Am Beginn der Therapie kann es bei dehydrierten Patienten, z.B. mit Diuretikavorbehandlung, zu abrupten Blutdruckabfällen mit Gefahr zerebraler und koronarer Durchblutungsstörung und akutem Nierenversagen kommen. Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretica kann zu lebensgefährlicher Hyperkaliämie führen.
Zu wenig beachtet wurde offensichtlich die Kontraindikation für diese Substanzen in der Schwangerschaft, da es durch die Einnahme von ACE-Hemmern immer wieder zu Fällen von Gesichtsdeformierungen und Tod des Fötus kam (14). Diese Schäden werden durch Einnahme im zweiten oder dritten Trimenon ausgelöst, während im ersten Trimenon noch keine Schäden auftreten. Frauen, die ACE-Hemmer einnehmen, sind über die Kontraindikationen in der Schwangerschaft zu informieren. Tritt eine Schwangerschaft auf, ist auf eine andere blutdrucksenkende Substanz umzustellen. Erfolgt dies zu Beginn der Schwangerschaft, ist mit keinen negativen Folgen zu rechnen.
Neben der möglichen seltenen Blutbildschädigungen (Agranulocytose) ist als schwere Nebenwirkung der ACE-Hemmer das angioneurotische Ödem zu nennen, das sich mit Schwellungen im Kopfbereich äußert und im Falle der Lokalisation im Kehlkopf lebensgefährlich werden kann. Nach einer schwedischen Studie (15) soll ein Fall auf ca. 2.200 Patienten auftreten. In 77 % der Fälle tritt das Ödem innerhalb der ersten drei Therapiewochen auf. Trotz der Seltenheit sollte der Patient am Beginn der Behandlung darüber informiert werden, damit er bei Auftreten von Ödemen im Gesichtsbereich sofort einen Arzt verständigt.

Lebensqualität

Es wird in der letzten Zeit immer wieder versucht, über diesen sehr schwer objektivierbaren Begriff Vor- oder Nachteile für eine Substanzgruppe in den Vordergrund zu stellen. Wir hatten in der Pharmainfo V/2/1990 über eine Studie berichtet, die für ACE-Hemmer (Captopril) im Vergleich zu Betablockern (Propanolol) und alpha-Methyldopa einen günstigen Effekt auf die Lebensqualität feststellte. Wir haben damals diese Studie als nicht ausreichend kritisiert und festgestellt, daß Fragen der Lebensqualität individuell am einzelnen Patienten zur Präparatauswahl beitragen können, aber nicht generell eine Substanzgruppe vorziehen lassen. Inzwischen haben mehrere Studien diesen Standpunkt bestätigt. Eine sei zitiert (16): Es wurde an 540 Patienten der ACE-Hemmer Cilazapril (Inhibace) mit dem Betablocker Atenolol (Atenolan, Tenormin, Atenolol) und dem Calziumantagonisten Nifedipin (Adalat, Buconif, Fedip, Gewadilat, Majolat, Nifecard, Nifebene, Nifedipin, Ospocard) verglichen. Der ACE- Hemmer und die Betablocker zeigten keine Unterschiede bezüglich Lebensqualität. Aufgrund spezifischer Symptome (wie Ödem, Flushing) war bei den Calziumantagonisten die Rate der Therapieabbrecher mit 21 % höher als bei den anderen Substanzen (13 - 14 %).
In der jüngsten Studie wurde für Captopril eine bessere Wirkung auf die Lebensqualität gesehen als für Enolapril (17). Auch diese Studie ist nicht ausreichend, um Captopril gegenüber Enalapril als überlegen zu bezeichnen. Wir haben allerdings bereits früher betont, daß Versuche, Enolapril gegenüber Captopril als die klar bessere Substanz hinzustellen, auch nicht durch Daten fundiert sind (Pharmainfo IV/3/89). Zusammenfassend kann wiederholt werden: Für Diuretika, Betablocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer ist die Frage der Lebensqualität kein Kriterium, um generell eine Gruppe oder eine Substanz zu bevorzugen. Spezifische Symptome bei den einzelnen Patienten können einen Wechsel von einer Substanz zur anderen zweckmäßig machen.

Literatur:
(1) JAMA 267, 2786, 1992
(2) JAMA 265, 3255, 1991
(3) Brit. Med. J. 304, 405, 1992
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(7) New Engl. J. Med. 325, 294, 1991
(8) New Engl. J. Med. 325, 303, 1991
(9) New Engl. J. Med. 327, 685, 1992
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(11) New Engl. J. Med. 327, 678, 1992
(11a) Lancet 333, 278, 1992
(12) DAZ 36, 1843, 1991
(13) Bundesgesetzblatt 5, 1992
(14) JAMA 267, 2445, 1992
(15) Brit. Med. J. 304, 941, 1992
(16) Hypertension 19, 499, 1992.
(17) New Engl. J. Med. 328, 907, 1993.

Korrektur: In der letzten Pharmainfo S. 3 schrieben wir: "Eine ........ klinisch positive Entwicklung stellt Finasterid (Tadenan) dar." Es sollte natürlich Finasterid (Proscar) heißen.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Dienstag, 30. Jänner 1996

Pharmainformation

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