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Inhalt

• Allopurinol für Hyperurikämie: Risiko-Nutzen-Abwägung
• Kombinationspräparate mit Barbituraten und Tranquilizern
• Acetylsalicylsäure in der Herzinfarktprophylaxe
• Neu registriert Tizanidin, Tenoxicam)

Editorial

In den letzten Nummern haben wir einige Übersichten gebracht, wobei wir viele nützliche Arzneimittel besprechen konnten. Dieses Mal liegt eine eher kritische Analyse vor: über Arzneimittel, die gezielter eingesetzt werden sollten, bis zu solchen, vor denen abgeraten werden muß.

Allopurinol für Hyperurikämie:
Risiko/Nutzen-Abwägung

Zwei Publikationen veranlassen uns, dieses Thema aufzugreifen: Aus der Innsbrucker Dermatologischen Klinik wurde im Brit.Med.Journal über fünf schwere Hautreaktionen nach Allopurinol (Allopurinol HMW: Geapur, Gichtex Urosin, Zyloric) berichtet, von denen eine tödlich und zwei andere mit schweren Spätfolgen verliefen (1).
Eine Schweizer Studie hat sehr sorgfältig das Risiko/Nutzen-Verhältnis bei der Behandlung der Hyperurikämie diskutiert (2). Bei der primären Hyperurikämie soll vor allem die tubuläre Sekretion der Harnsäure gestört sein, so daß laufend zu wenig Harnsäure ausgeschieden wird. Sekundäre Hyperurikämie (nur 3% der Fälle) tritt z.B. als Folge erhöhten Zellumsatzes auf (z.B. schnell wachsendes Carcinom oder bei zytostatischer Therapie). "Die Hyperurikämie war und ist stets ein treuer Begleiter des Überflusses" (2). So spielen die exogene Purinzufuhr und der Alkoholkonsum eine wichtige Rolle.
Werte über 0,4 mmol/l (7 mg/100 ml) werden bei 21,5% der Männer und 3,3% der Frauen gefunden (2). Was können die Folgen einer Hyperurikämie sein? Bei Männern mit einem Harnsäurespiegel unter 0,36 mmol/l (6,1 mg/100 ml) kommt es letztlich nur bei 1,1% zu einem Gichtanfall. Bei 0,480 bis 0,540 mmol/l (8,1 bis 9,1 mg/100 ml) kommt es bei 25% der Männer zu einem Gichtanfall, bei Frauen deutlich weniger oft. Erst bei Werten über 0,54 mmol/l (9,1 mg/100 ml) wird das Risiko, einen Gichtanfall zu bekommen, höher. Wir können daher den ersten Schluß ziehen: Eine Behandlung von Hyperurikämie unter einem Blutspiegel von 9,1 mg/100 ml verhindert zwar bei einem kleinen Teil der Patienten Gichtanfälle, beim weitaus größten Teil wäre aber nie ein Gichtanfall aufgetreten.
Kann Hyperurikämie die Niere schädigen? Reine Uratsteine sind selten (1,2) und die Korrelation mit asymptomatischer Hyperurikämie ist nicht ausgeprägt. Nur ein Patient von 295Hyperurikämikern pro Jahr entwickelt Steine (2). Es müßten also wieder 294 unnotwendigerweise behandelt werden, um ein Steinleiden pro Jahr prophylaktisch zu verhindern. "Für die Existenz einer klinisch relevanten Uratnephorpathie (also Funktionsstörung der Niere) sind harte Daten schwer beizubringen und der Nachweis, daß eine radikale Normalisierung des Harnsäurespiegels das Nierenleiden verhindert, ist meines Wissens bisher nicht erbracht" (2).
Bei 25% der Hypertoniker ist der Harnsäurespiegel erhöht, dies dürfte aber Folge und nicht Ursache des erhöhten Blutdruckes sein. Es besteht keine Korrelation zwischen der Inzidenz von Koronarerkrankungen und erhöhtem Harnsäurespiegel (2).
Was ergeben sich daraus für Folgen:
Ein(e) Patient(in) mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann Jahre und Jahrzehnte ohne Gichtanfall und ohne das Auftreten von Herz- und Nierenleiden leben. Bis zu 540 mmol/l (9,1 mg/100 ml) kann man ohne Therapie abwarten, ob ein Gichtanfall oder eine Nierenkolik auftritt, da man sonst eine große Zahl der Patienten unnotwendigerweise einer Dauertherapie unterwirft. Über diesem Spiegel treten Gichtanfälle bereits häufig auf, und eine Therapie ist zu überlegen (2). Bis jetzt haben wir nur das Risiko eines erhöhten Harnsäurespiegels diskutiert, wie groß ist aber das Risiko einer Therapie? Vom Uricostaticum Allopurinol (Allopurinol HMW, Geapur, Gichtex, Urosin, Zyloric) wurden in Österreich 1985 nur von einem der Firmenpräparate 365.000 (!) Packungen verschrieben. Diese Substanz wirkt über eine Hemmung der Harnsäuresynthese, sodaß in der Folge weniger Harnsäure in die Niere zur Ausscheidung kommt, was u.a. auch das Risiko von Nierenkomplikationen reduziert. Das Nebenwirkungsrisiko dieser Substanz wurde ursprünglich als gering angesehen. Kurz nach Therapiebeginn können Gichtanfälle zunehmen, dann können Magen-Darm-Störungen, Kopfschmerzen und gelegentlich Hautreaktionen auftreten. Diese seltenen Reaktionen, die bei 3% der Patienten auftreten, äußern sich als juckender Ausschlag. Bei Niereninsuffizienz und zusammen mit Ampicillin kann die Frequenz bis 20% ansteigen. In den letzten Jahren hat es sich aber gezeigt (2,3), daß es zu einer gefährlichen Allopurinol-Hypersensibilität mit schweren Hautreizungen, gepaart mit Vasculitis, Hepatitis bis hin zum Nierenversagen kommen kann. Hautreaktionen verlaufen unter dem Bild des Stevens-Johnson-Syndroms (exfoliative Dermatitis) oder des Lyell-Syndroms (toxische epidermale Nekrolyse) mit einer Mortalität von 25-50%.
Wir haben oben bereits festgestellt, daß asymptomatische Hyperurikämie bis 9,1 mg/100 ml von den möglichen Komplikationen her keine Therapie verlangt. Aufgrund der Diskussion über Allopurinol ist dies noch viel klarer festzustellen. So formulieren J. Auböck und P. Fritsch (1, übersetzt): "Allopurinol sollte nur bei Patienten mit persistierender Hyperurikämie (über 0,6 mmol/l = 10 mg/100 ml) verwendet werden, die auf anderen Maßnahmen wie Purinreduktion in der Diät, Gewichtsabnahme, Alkoholabstinenz und Vermeidung von Medikamenten wie Aspirin und Thiaziden (Diuretica wie Esidrex und Hygroton) nicht ansprechen." Auch eine hohe Ausscheidung von Harnsäure und Urin (mehr als 1100 mg/24 hr) und damit ein höheres Nierensteinrisiko lassen eine Therapie vertretbar erscheinen (3). Harnsäurekosmetik mit Allopurinol (als Therapie ohne strenge Indikation), die, wenn auch in sehr seltenen Fällen, zum Tode des Patienten führen kann, ist nicht zu vertreten. In einer Studie waren von den Patienten, die eine schwere bis tödliche Komplikation durch Allopurinol erlitten, 52% wegen einer asymptomatischen Hyperurikämie behandelt worden (4), also ohne strenge Indikation. 
Neben der Therapie mit Allopurinol können auch noch Uricosurica verwendet werden. Da diese zu vermehrter Harnsäureausscheidung in der Niere führen, können sie nur bei Abwesenheit renaler Probleme (insbesondere von Steinen) und wenn keine Hyperuricosurie vorliegt, verwendet werden. Bezüglich gefährlicher Nebenwirkungen erscheinen sie geringer belastet als Allopurinol.
In Österreich ist Probenecid nicht verfügbar, Sulfinpyrazon (Anturan) ist nicht zur Gichtbehandlung registriert. Für dieses Pyrazolonderivat ist wegen möglicher Störungen des Blutbildes Vorsicht angebracht, weiters kommt es zu Magen-Darm-Störungen (cave Ulcera) und zur Natriumretention. Bei Benzbromaron (Uricovac) sind gastrointestinale Unverträglichkeit bis Diarrhoe häufig.

Literatur:
(1) Brit. Med. J. 290, 1969, 1985
(2) Schweiz.Med.Wschr. 116, 397, 1986
(3) Conn's Current Therapy, 1986
(4) Schweiz. Med. Wschr. 117, 139, 1987

Kombinationspräparate mit Barbituraten und Tranquilizern

Barbiturate (Phenobarbital usw.) sind heute als Schlafmittel und Sedativa zurecht von den Tranquilizern verdrängt. Die akute Toxizität der Barbiturate ist hoch und aufgrund ihrer euphorisierenden Komponente führen sie nicht so selten zur Barbituratsucht mit physischer und psychischer Abhängigkeit und pharmakokinetischer Toleranz. Der Bezug zur Alkoholsucht (oft auch wechselweise genommen) zeigt sich darin, daß bei Barbituratentzug schwere Symptome, die bis zum lebensbedrohlichen Delirium gehen können, auftreten (1).
Tranquilizer (vor allem Benzodiazepine) werden heute in großer Zahl verwendet. Auf die drei Spitzenpräparate entfielen 1985 in Österreich mehr als 2,3 Mio (!) Verordnungen. Nachdem man das Suchtpotential dieser Verbindungen zuerst, wie so oft, unterschätzt hat, ist heute folgendes klar: Tranquilizer sind nicht so suchtgefährdend wie Barbiturate. Wenn diese Präparate aber über Monate eingenommen werden, dann kann es auch ohne Dosiserhöhung (low dose dependence) bei 30-45% der Patienten zur Abhängigkeit kommen. Nach abruptem Absetzen oder sogar auch nur bei Dosisreduktion kommt es dann zu Entzugssymptomen, die sich in Schlaflosigkeit, Angst, Erregung, Übelkeit, Verwirrtheit, Tremor und Krampfanfällen äußern (2). Tranquilizer werden auch in Zusammenhang mit Alkohol und anderen Drogen, dann auch oft in höheren Dosen suchtmäßig eingenommen. Um Tranquilizer-Abhängigkeit zu vermeiden, sollte die Therapiedauer auf zwei Wochen begrenzt werden (2). Tranquilizer Abusus ist heute eine der häufigsten Ursachen für isolierte Grand-mal-Anfälle.
Wir wollen aber nicht die Monosubstanzen diskutieren, sondern Kombinationspräparate kritisch beleuchten.

Barbituratkombinationen

Barbiturate haben, wie bereits ausgeführt, aufgrund ihrer euphorisierenden Wirkung ein deutliches Suchtpotential. Wenn diese Substanzen mit anderen Medikamenten kombiniert werden, besteht die Gefahr, daß diese Kombinationen nur der euphorisierenden Barbituratkomponente wegen genommen werden. Trotzdem sind diese Kombinationen noch immer weit verbreitet.

+ Analgetika: Der Zusatz von Barbituraten verstärkt die analgetische Wirkung nicht (3). Die Sedierung wird oft durch den weiteren Zusatz von Coffein aufgehoben, so daß die euphorisierende Komponente bleibt. Nachdem diese Kombination in der BRD bereits letztes Jahr zurückgezogen wurde, soll der Barbituratzusatz in Österreich jetzt auch verboten werden. Dies betrifft die Präparate: Cibalen, Cibalen S, Spasmoplus, Butylonyl, Dolo Buscopan, Gerinox, Optalidon (+Cof.), Tonopan (+Cof.), Grippinon, Inalgon Supp. + Tbl.

+ Anticholinerge und antisympaticotone Substanzen: Hier gibt es Kombinationen von atropinähnlichen Stoffen mit alpha-blockierenden substanzen (z.B. Ergotamin). Es liegt diesen Substanzen das alte (aber jetzt veraltete) Konzept oder besser die Wunschvorstellung zugrunde, daß man bei vegetativer Dystonie durch Reduktion des Sympathicus und Parasympathicus sozusagen ausgleichend das autonome System dämpfen kann. Die Hauptwirkung dürfte in einer Dämpfung (und auch Euphorisierung) durch Barbiturate liegen. Wir haben bereits in der Pharmainformation 1,2 berichtet, daß ein solches Präparat (Bellasanol) zurückgezogen wurde, in England wurde auch Bellergal vom Markt genommen. Bei uns sind noch immer im Handel: Adystonin, Belladenal, Bellergal, Bellonetten, Cillergon, Ergotropal, Hydrovegeton, Neovegeton.

+ Theophyllin u.ä.: Das Konzept bei diesen Präparaten dürfte wohl sein, daß manchmal bei Asthmatikern auch eine psychische Dämpfung erwünscht sein kann. Barbiturate sind für diesen Zweck obsolet: Perphyllon, Myocardon, Perspiran, Brondiletten.

+ Herzmittel: Isoptin S-Drg. (+ Verapamil), Digi-Pulsnorma (+ Digoxin), Pulsnorma (Ajmalin), Seda Nitro Mack (+ Nitroglycerin). Hier werden an sich gute Präparate mit den obsoleten Barbituraten kombiniert. Dadurch ergibt sich das Risiko, daß Patienten um der Barbituratwirkung willen die Dosis steigern und damit eine Überdosierung z.B. an Herzglykosiden bekommen.

+ Ergotamin: Cafergot comp. Bei schwerer Migräne mag es manchmal zweckmäßig sein, durch die Dämpfung mit einem Barbiturat dem Patienten zusätzlich zu helfen. Bedauerlich ist, daß es nur Cafergot-Tabletten ohne Barbituratzusatz gibt, aber keine Suppositorien ohne Barbiturat für diejenigen, die magenempfindlich sind.

+ Abstrusitäten: Anders kann man die folgenden Kombinationen nicht bezeichnen: Sedocor (Carbachol, Strychnin, Phenobarbital), Sedalepsin (Pentetrazol+Phenobarbital), Codelum(Thymian+ Phenobarbital). Soll etwas Natur (Thymian) die Suchtgefahr verringern, oder ist die "ausgewogene" Gabe eines Krampfgiftes (Strychnin, Pentetrazol) mit einem Barbiturat das, was man eine rationelle Therapie nennt (Indikation für Sedalepsin lt. Austria Codex: Analepticum mit Sedaticum: offensichtlich zwei Gegenstäze "wunderbar" vereinigt)?

Zusammenfassend können wir sagen, daß die Bereinigung des Arzneimittelmarktes von obsoleten Präparaten nicht bei den Barbiturat-Analgetica-Kombinationen stehen bleiben sollte, sondern auch die anderen oben diskutierten Präparate (mögliche Ausnahme: Cafergot comp.) erfassen sollte. Eine Verschreibung dieser Präparate erscheint nicht mehr zeitgemäß.

Kombinationen mit Tranquilizern

Wir haben oben bereits diskutiert, daß Tranquilizer nach längerer Einnahme beim Absetzen zu Beschwerden wie Angst, Spannung, Verwirrtheit, Tremor u.ä. führen. Nimmt also ein Patient länger Kombinationspräparate mit Tranquilizern, dann kann er beim Absetzen solche Symptome zeigen und damit glauben, er braucht dieses Präparat, da es ihm sonst schlechter geht. Aber auch akut kann dieses Phänomen auftreten aufgrund des sogenannten "Rebound-Phänomens", das besonders bei kurzwirksamen Benzodiazepinen auftritt (2). Am Tag nach der Einnahme fühlt sich der Patient ängstlich, gespannt, übererregbar. Auch hier kann er wieder so reagieren, daß er Tranquilizer bzw. das Kombinationspräparat von neuem nimmt.

+ Sogenannte Coronarerweiterer: Anxiocard, Persumbran. Hier liegt eine Kombination mit Dipyridamol (Persantin) vor, das lange zur Behandlung der Angina pectoris propagiert wurde. Es dürfte heute Consens darüber vorliegen, daß diese sogenannten Coronarerweiterer bei Angina pectoris nutzlos sind, so gibt es z.B. keine überzeugenden Daten für Dipyridamol, daß es die Anfallsfrequenz oder -stärke reduziert (1). Höhere Dosen dieser Substanz können sogar durch einen Steal-Effekt Angina pectoris-Anfälle auslösen (4). Wenn der Patient das Kombinationspräparat erhält, glaubt er, eine wirksame Therapie gegen Angina pectoris zu bekommen (was nicht der Fall ist), subjektiv wird er sich aufgrund der anxiolytischen und sedierenden Tranquilizer-Wirkung wohl fühlen, bei Absetzen des Präparates wird er sich schlechter fühlen und damit ist dem Dauergebrauch der Weg gebahnt. Es kann in Einzelfällen zweckmäßig sein, einem "nervösen" Herzpatienten einen Tranquilizer über Monate zu geben. Eine Pseudoherztherapie, die zu einem Dauergebrauch von Tranquilizern führt, ist aber abzulehnen.

+ Nitrate: Acordin, Pentrium. Hier sind Tranquilizer mit den für den Angina pectoris-Kranken sehr nützlichen Nitraten kombiniert. Eine Nitrat-Therapie ist meist für lange Zeit notwendig, eine Tranquilizer-Therapie soll nur kurzzeitig erfolgen. Auch hier also eine Kombination, die den Patienten möglicherweise zu vemehrter Tabletteneinnahme bringt.

+ Beta-Blocker: Betamed. Hier gilt das gleiche, was gerade für Nitrate gesagt wurde.

+ Antidepressiva: Harmomed, Limbitrol, Pantrop. Zu Beginn einer antidepressiven Behandlung kann es zweckmäßig sein, Tranquilizer zuzugeben, um die Ängstlichkeit und möglicherweise auch die Suizidgefahr zu reduzieren. Eine Dauertherapie mit Tranquilizern dürfte selten notwendig sein, während das Antidepressivum meist als Dauertherapie benötigt wird; also auch eine nicht zweckmäßige Kombination.

+ Spasmolytica: Tranquo-Buscopan, Librax, Spasmo-Praxiten. Als Indikation werden Manifestation von Angst im Bereich des Intestinaltraktes oder Krampfzustände der muskulären Hohlorgane angegeben. Es dürften hier vor allem psychosomatische Beschwerden angesprochen sein. In diesem Rahmen kann ein Tranquilizer indiziert sein, eine Zugabe zu einem Spasmolyticum und damit das Risiko des Dauergebrauches sind nicht zweckmäßig. Ob Spasmolytica bei diesen Beschwerden objektivierbar einen positiven Effekt zeigen, scheint ungeklärt. Butylbuscopan (in Tranquo-Buscopan) wird als quarternärer Stickstoff oral kaum resorbiert.

Fixe Tranquilizer-Kombinationspräparate sollten nicht mehr verschrieben werden. Die Zugabe dieser Tranquilizer "verführt" den Patienten zur Dauertherapie. Sollte für Patienten ein Tranquilizer notwendig sein, dann kann dieser zusätzlich (möglichst kurzzeitig) verschrieben werden. Die Registrierungsbehörde sollte darauf hinwirken, daß alle Kombinationen von Barbituraten und Tranquilizern mit anderen Medikamenten vom Markt kommen, da sie in ihrer Zusammensetzung nicht mehr dem jetzigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

Literatur:
(1) Goodman & Gilman, 7th Edition, 1985
(2) Schweiz. Med. Wschr. 118, 381, 1988
(3) Kuschinsky, II. Auflage, 1987
(4) Arzneitelegramm 1987, S.40

Acetylsalicylsäure in der Herzinfarktprophylaxe

In der Pharmainformation 1,2 haben wir die Wirkung von Acetylsalizylsäure (Acetylosal, Acimetten, Aspirin, Aspro) auf verschiedene vaskuläre Erkrankungen diskutiert. Wir konnten feststellen, daß Acetylsalicylsäure (ASS) wohl aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Thrombocytenaggregation bei transitorischen ischämischen Attacken, bei instabiler Angina pectoris (Praeinfarkt-Angina) und bei der Verhinderung von Reinfarkten am Herzen eine gesicherte Wirkung hat (siehe auch 1). In den letzten Monaten ist nun die Frage, ob ASS zur Primärprophylaxe von Herzinfarkten geeignet ist, in das Zentrum der Diskussion gerückt. Zwei Studien sind dafür besonders von Bedeutung. In den USA (2) erhielten 11.034 Ärzte (männlich, 40 - 84 Jahre alt) ein Placebo, während 11.037 jeden zweiten Tag eine Tablette ASS (325 mg) erhielten. Nach zirka 5 Jahren wurde die Studie frühzeitig abgebrochen, weil bereits eine signifikante Senkung der tödlichen und gesamten Herzinfarkte eingetreten war, und zwar von 189 gesamten Infarkten (18 tödlich) in der Placebogruppe auf 104 Infarkte (5 tödlich) in der ASS-Gruppe. Auffällig waren die im gesamten niedrigen kardiovasculären Todesfälle (88 in beiden Gruppen zusammen, während bei einer ähnlichen Bevölkerungsgruppe 733 erwartet würden). Die gastrointestinalen Nebenwirkungen waren bei dieser Dosis gering, allerdings waren ASS-magenempfindliche Personen in einer Vorlaufphase ausgeschlossen worden. Problematisch war hingegen die Zunahme von Schlaganfällen in der ASS-Gruppe, und zwar insbesondere schwere bis tödliche hämorrhagische Insulte (10 von ASS versus 2 in Placebo). Dies trug dazu bei, daß die Gesamtzahl der cardiovasculären Todesfälle in beiden Gruppen ident war (44 versus 44).
In einer englischen Studie an 5139 männlichen Ärzten (3) erhielt die eine Hälfte täglich 500 mg ASS, die andere verzichtete auf irgendwelche ASS-Einnahmen. Wegen gastrointestinaler Beschwerden gaben bei diesen höheren Dosen bis zu 30% die Einnahme von ASS im Verlauf von sechs Jahre auf. An der gesamten und tödlichen Herzinfarktrate änderte sich nichts. Todesfälle an hämorrhagischen und okklusiven Schlaganfälllen stiegen in der ASS-Gruppe leicht aber nicht signifikant an. Übereinstimmung mit der amerikanischen Studie besteht darin, daß die Gesamtzahl cardiovasculärer Todesfälle durch ASS nicht reduziert wurde und daß ein gewisses erhöhtes Risiko für Schlaganfälle auftritt. Eine deutliche Diskrepanz ist die fehlende Senkung der gesamten und tödlichen Herzinfarkte in dieser Studie, wobei allerdings die englischen Autoren eine Reduktion um 25% wegen der geringen Fallzahl nicht sicher hätten entdecken können. In der US-Studie waren höhere Zahlen involviert.
Welche Schlüsse wurden aus diesen Daten gezogen und welche können wir ziehen? Zuerst einmal muß festgestellt werden, daß ASS im Dauergebrauch keine harmlose Substanz darstellt und zahlreiche Kontraindikationen vorliegen: Ulcera im Magen-Darm-Bereich, Behandlung mit Cumarin oder anderen Antikoagulantien, Asthma bronchiale, Gicht, vorgeschädigte Niere (siehe Pharmainformation 1,2). Bei den niedrigen Dosen der amerikanischen Studie (375 mg alle zwei Tage) erscheinen an einer vorselektierten Gruppe (!) die Nebenwirkungen, auch gastrointestinal, gering. Keine eindeutigen Aussagen können über das Schlaganfallsrisiko (vor allem hämorrhagischer Art) gemacht werden, aber in beiden Studien war hier ein Anstieg auch der tödlichen Fälle zu verzeichnen.
Aufgrund der Nebenwirkungen wäre es auf alle Fälle falsch, wenn nun alle 40-80jährigen generell, womöglich noch in Selbstmedikation, ASS einnähmen (4,5,6). Bei selektierten Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, ist die Abwägung schwierig und wird in Kommentaren (4,5,6) meist so dargestellt, daß bis zum Vorliegen der ausführlichen Daten der amerikanischen Studie und weiteren neuen Studien Zurückhaltung empfehlenswert ist. Bei Patienten ohne Risikofaktoren für Herzinfarkt ist eine mögliche Senkung der an sich geringen Herzinfarktrate in Bezug zu einem womöglich erhöhten Schlaganfallsrisiko zu setzen. Eine Prophylaxe bei diesen Patienten erscheint derzeit wohl verfrüht. Bei Risikopatienten (z.B. mit Angina pectoris) und bei Vorliegen von Risikofaktoren, ist eine Prophylaxe (z.B. eine halbe Tablette alle zwei Tage) überlegenswert (6). Zu dieser Gruppe könnten z.B. Patientinnen mit Hypercholesterinämie (siehe Pharmainformation 3,3) gezählt werden. Wie so oft gibt es derzeit keine Patentantwort, sondern es bleibt, was ja eigentlich nichts Negatives darstellt, ein gewisser Spielraum für eine überlegte ärztliche Entscheidung. Wie schon eingangs erwähnt, ist ASS bei transitorischen ischämischen Attacken prophylaktisch wirksam (siehe auch Pharmainformation 1,2). Bei dieser Patientengruppe mit hoher Mortalität ist die positive Wirkung von ASS im Vordergrund, die oben diskutierte mögliche Zunahme von hämorrhagischen Insulten ist dann vernachlässigbar.

Literatur:
(1) Brit. Med. J. 296, 320, 1988
(2) N. Engl. J. Med. 318, 262,1 988
(3) Brit. Med. J. 296, 313, 1988
(4) Arzneitelegramm 2, 18, 1988
(5) Brit. Med. J. 296, 307, 1980
(6) Arzneitelegramm 2, 13, 1988

Neu registriert:

Tizanidin (Sirdalud):

W. Poewe (Neurologie)

Tizanidin ist ein Agonist an noradrenergen alpha-2-Rezeptoren des Zentralnervensystems. Experimentell lassen sich myotonolytische, analgetische, psychotrope und cardiovasculäre Effekte der Substanz nachweisen, die alle auf diesen noradrenergen alpha-2-agonistischen Wirkmechanismus zurückgeführt werden (1,2). Die monolytische und antispastische Wirkung zeigt sich in Tiermodellen sowohl als Tonusverminderung wie auch als Unterdrückung polysynaptischer (kaum aber monosynaptischer) Reflexaktivität auf spinalem Niveau (3). Die Hemmung polysynaptischer Reflexaktivität durch Tizanidin könnte dabei durch eine Hemmung der Freisetzung von excitatorischen Aminosäuretransmittern aus spinalen Interneuronen vermittelt werden.

Tizanidin wurde diesen experimentellen Befunden entsprechend als Antispasticum in zahlreichen klinischen Studien geprüft. Die vorliegenden Untersuchungen umfassen dabei offene wie doppelblinde Studien (gegen Placebo, gegen Baclofen und gegen Diazepam), mit kurzer (1-2 Monate) oder langer (1 und mehr Jahre) Studiendauer. Am interessantesten sind dabei die doppelblinden Studien gegen das bisherige "Standard-Antispasticum" Baclofen (Lioresal). Für spastische Paresen im Rahmen einer multiplen Sklerose liegen 12 solcher Studien mit insgesamt ca. 270 Patienten pro Medikament vor, die global eine ähnliche Wirksamkeit von Tizanidin (Sirdalud) und Baclofen (Lioresal) ergeben. Eine deutliche Besserung der Spastizität war bei zirka 40% der Patienten zu beobachten. Für den Langzeiteffekt liegt nur eine Doppelblindstudie mit je 15(!) Patienten für Tizanidin und Baclofen vor, die ebenfalls keinen wesentlichen Unterschied zwischen den beiden Substanzen aufzeigt. Die erforderliche Dosis für die antispastische Therapie mit Tizanidin liegt mit zwischen 8 mg und 36 mg täglich im Durchschnitt der publizierten Serien zwischen 12 mg und 18 mg täglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Muskelschwäche und Schläfrigkeit (auch bei Baclofen) sowie Mundtrockenheit (eher häufiger bei Tizanidin).
Die antispastische Effektivität von Tizinadin ist durch klinische Studien gut abgesichert. Diese Substanz stellt daher eine, allerdings noch weniger lang erprobte, Alternative zu Baclofen bei der Behandlung spastischer Syndrome dar. Eine entscheidende Verbesserung der Behandlung von Spastizität ist durch diese Substanz nicht gelungen, die Therapie verbleibt ein schwieriges Problem.

Literatur:
(1) Davies J., Br. J. Pharmac. 76, 473, 1982
(2) Coward D.M. et al., in: Die klinische Wertung der Spastizität (eds.: Conrad B. et al.), pp. 191-195, Schattauer, Stuttgart, 1984
(3) Wiesendanger M. et al., in: Die klinische Wertung der Spastizität (eds. Conrad B. et al.), pp. 39-55, Schattauer, Stuttgart, 1984
(4) Bernecke und Emre, Spasticity today, In Druck, 1988

Tenoxicam (Liman Kali, Tilcotil)

Tenoxicam ist ein neues, nicht steroidales Antiphlogisticum (1,2), das zur Gruppe der Oxicame gehört. Wir haben diese Präparate ausführlich in der Pharmainformation 2,3 (1987) besprochen (siehe auch Pharmainformation 3,2,1988). Zu den Oxicamen gehören das Isoxicam (Pacyl), das wegen schwerer Nebenwirkungen, u.a. tödlichen Hauterkrankungen, 1986 zurückgezogen wurde, und Piroxicam (Felden). Wir haben bereits bei der Bewertung von Felden die lange Halbwertszeit des Präparates als problematisch dargestellt, weil diese offensichtlich mit der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen korreliert (Pharmainformation 3,2,1988). Ist es nun zweckmäßig, wenn ein weiteres Präparat mit langer Halbwertszeit auf den Markt kommt? Tenoxicam hat eine antiphlogistische Wirkung, die mit Indomethazin vergleichbar ist (1). Nebenwirkungen von Tenoxicam betreffen den Magen-Darm-Bereich (bis Ulcusperforation) und Nierenleiden (besonders bei vorgeschädigter Niere).
Photodermatosen, die unter Isoxicam häufiger und mit schweren Verlaufsformen auftreten, sind bisher (!) selten beobachtet worden (1), über das Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms wurde allerdings bereits berichtet (3). Leberenzymwerte können erhöht werden (1).
Tenoxicam hat eine extrem lange Halbwertszeit von 70 Stunden. Wenn es also zu Nebenwirkungen kommt und man das Präparat absetzt, verbleibt es noch lange im Organismus und kann damit möglicherweise dadurch besonders schwere Nebenwirkungen auslösen. Dies kann zu schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom beitragen oder bei vorgeschädigter Niere zu schwerer Nierendekompensation führen (siehe Pharmainformation 2,3,1987).
Aufgrund der deutlichen Hinweise, daß nicht steroidale Antiphlogistica mit langer Halbwertszeit (so wie das auch für Sulfonamide gilt) ein problematisches Nebenwirkungsrisiko haben (3), sollte Tenoxicam nur verwendet werden, wenn für die Patienten ein Präparat "mit sehr langer Halbwertszeit ausdrücklich erforderlich" ist (1). Es ist schwierig sich vorzustellen, wann dies zutrifft. Auf jeden Fall sind alle bewährten nichtsteroidalen Antiphlogistica (siehe Pharmainformation 2,3,1987) zuerst zu versuchen, bevor eine Rechtfertigung vorliegt, auf ein neues Präparat mit problematischem Nebenwirkungspotential umzusteigen.

Literatur:
(1) Bundesgesundheitsblatt 31, 67, 1988
(2) Pharma-Kritik 9, 13,1 987
(3) Arzneitelegramm 2, 24,1 987 und 2, 21, 1988

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Dienstag, 12. November 1996