Editorial

Die Ärzte/Ärztinnen und Apotheker/innen werden immer mehr von zahlreichen Zeitschriften, die über Medizin, Gesundheit und Arzneimittel referieren, überflutet. Wir möchten daher einmal wieder das Besondere der Pharmainformation betonen. Wir fallen nicht durch bunte Bilder und schöne Fotos (und schon gar nicht durch bezahlte Reklame) auf, wir setzen aber alles daran, Ihnen eine völlig unabhängige und kritische Analyse von Arzneimitteln zu bieten, so wie das für die International Society of Drug Bulletins, der wir angehören, Verpflichtung ist.
Unabhängigkeit und Kritik garantieren nicht, daß man auch immer Recht hat. Änderungen am Arzneimittelmarkt in Österreich bzw. auch in anderen Ländern, haben aber zumindest nachträglich oft die geäußerte Kritik bestätigt. Wir werden demnächst eine Zusammenfassung bringen, welche der im Laufe der letzten sieben Jahre negativ bewerteten Präparate inzwischen vom Markt verschwunden, oder bei welchen die negativen Aspekte noch deutlicher hervorgetreten sind. Wir möchten aber gleichzeitig betonen, daß es viele positiv bewertete und sehr lange anerkannte Präparate gibt, die nach wie vor dem Wohle der Patienten/Patientinnen dienen und dienen werden. Diese Präparate sind es, die wesentlich zu den Erfolgen der Medizin in den letzten Jahrzehnten beigetragen haben.

Neue Präparate:

Vigabatrin (Sabril)

Vigabatrin (gamma-vinyl-GABA) ist die einzige neue Wirksubstanz, die seit Einführung der Valproinsäure (Ergenyl, Convulex, Leptilanil) im Jahre 1973 in Österreich als Antiepileptikum registriert wurde.

Wirkungsweise
Vigabatrin ist das erste im Handel befindliche Antiepileptikum, dessen Wirkung nicht mehr oder weniger zufällig entdeckt wurde, sondern das mit einer bestimmten pharmakologischen Wirkvorstellung synthetisiert wurde. Vigabatrin hemmt irreversibel das GABA-abbauende Enzym GABA-Transaminase (1). Dadurch kommt es zu einem dosisabhängigen Anstieg von GABA im ZNS, der auch am Menschen durch Liquoruntersuchungen bestätigt werden konnte (2). Dieser Effekt ist erst vorüber, wenn neues Enzym gebildet wird. GABA ist ein wichtiger Überträgerstoff an hemmenden Synapsen im ZNS. Relatives GABA-Defizit scheint eine Rolle beim Auftreten von epileptischen Anfällen zu spielen, GABA-Anreicherung kann Anfälle unterdrücken. Dieses Konzept scheint plausibel, zeigt aber selbst in der Theorie Anomalien. So spielt GABA ja auch an hemmenden Neuronen eine Rolle. Die Hemmung der hemmenden Neurone wiederum wirkt erregend, anfallsfördernd. Lokalisations- und dosisabhängige Variationen machen den Nettoeffekt der Substanz unübersichtlich.

Klinische Wirksamkeit gegen Anfälle
Das Wirkungsspektrum von Vigabatrin gegen epileptische Anfälle bei Patienten ist keineswegs geklärt. Dies hängt mit der Vorgangsweise bei klinischer Erprobung neuer antiepileptisch wirksamer Substanzen zusammen. Die Prüfungsprotokolle dieser Erprobungen sind das Resultat der Behandelbarkeit bzw. Unbehandelbarkeit der verschiedenen Epilepsiesyndrome durch etablierte Antiepileptika und ethische Normen klinischer Studien. Alle neuen Antiepileptika werden als Zusatzmedikation bei therapierefraktären Epilepsien im Erwachsenen-alter mit häufigen Anfällen getestet, d.h. in erster Linie bei Epilepsien mit fokal komplexen Anfällen. Wenn in der Gebrauchsinformation zu Sabril vermerkt ist, "daß die Wirksamkeit besonders bei partiellen (=fokalen) Epilepsien ausgeprägt ist" und wenn das Anwendungsgebiet "als Zusatzbehandlung bei Epilepsien, die durch andere Medikamente nicht befriedigend kontrollierbar sind" ausgewiesen wird, reflektiert dies ausschließlich, daß Vigabatrin die klinischen Standarduntersuchungen bestanden hat und andere Indikationen nicht untersucht wurden (z.B. Monotherapie, Wirkung bei generalisierten Anfällen etc.).
Mehrere Übersichten analysieren die entsprechenden offenen und placebokontrollierten Studien (3-7). Einheitlich wird ein Effekt gegen die Häufigkeit der Anfälle bei Epilepsie-Patienten berichtet, die für die Studien selektiert wurden (=therapierefraktäre Epilepsien des Erwachsenenalters mit häufigen fokal komplexen Anfällen). Dabei sollen rund 50% der Patienten eine Anfallsreduktion um mindstens 50% erfahren. Für die Schwere der Epilepsien scheint dies ein therapeutisch interessantes Ergebnis. Es gibt allerdings auch berichte mit geringerer Erfolgsquote. Langzeitbehandlungen wurden durchgeführt (3,8-10), der Schluß, daß Vigabatrin in der Dauerbehandlung ähnlich erfolgreich ist, scheint aber verfrüht.
Vigabatrin wurde auch bei therapierefraktären kindlichen Epilepsien untersucht, nämlich dem West-Syndrom (=Infantile Spasmen=Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe) (11) und dem Lennox-Gastaut-Syndrom (=Myoklonisch-astatische Anfälle) (12-15). Bei beiden Epilepsieformen soll es zu Anfallsreduktion kommen. Allerdings fehlen Angaben über die Art der Anfallsregistrierung und über Langzeitverläufe.

Pharmakokinetik und Dosierung
Die Pharmakokinetik von Vigabatrin ist unproblematisch. Serumspiegelbestimmungen sind nicht notwendig, insbesondere deshalb, weil die Wirkung in einer irreversiblen Hemmung der GABA-Transaminase besteht. Tagesmengen von 2 bis 3 Gramm werden angegeben, ein überzeugender Beweis, daß derartige Mengen notwendig sind, liegt nicht vor. Jedenfalls führt eine Steigerung über 3 Gramm/Tag zu keiner weiteren Wirkungsverbesserung, möglicherweise sogar zu einer Anfallszunahme. Obwohl Vigabatrin nicht über die Leber abgebaut wird und deshalb auch zu keiner Enzymstimulation führt, kann es den Serumspiegel von Diphenylhydantoin (Epanutin, Epilan, Phenhydan) um bis zu 20% senken und Dosisadjustierungen notwendig machen (16). Sonst sind keine Interaktionen bekannt.

Nebenwirkungen
In sämtlichen Prüfprotokollen wurde der Frage der Nebenwirkungen extensiv nachgegangen. Außer den üblichen, z.T. sicher protokollinduzierten Klagen konnten keine wesentlichen subjektiven und objektiven (Laboruntersuchungen) Nebenwirkungen eruiert werden. Hingegen zeigen sich in der Praxis, obwohl Vigabatrin erst seit kurzem und in wenigen Ländern im Handel ist, bereits unerwünschte Wirkungen, die zur Vorsicht mahnen. Vigabatrin führt vermehrt zu Verhaltensstörungen und Psychosen (17). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte ist es daher nicht indiziert.
Im Tierexperiment führt Vigabatrin bei langzeitiger Verabreichung hoher Dosen zu Vakuolisierung von Myelin im Gehirn (18). Die Vakuolen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Das Fehlen von Veränderungen evozierter Potentiale während Vigabatringabe beim Menschen (19) und das Fehlen von Vakuolen in Operationspräparaten von Patienten, die vor ihrer Epilepsiechirurgie Vigabatrin erhalten hatten (18), genügten als Argument, daß entsprechende Anomalien beim Menschen auftreten könnten. Obwohl die im Tierexperiment beobachteten Vakuolen mittels Kernspintomographie nachgewiesen werden konnten (20), sind derartige Untersuchungen beim Menschen nicht ausreichend durchgeführt worden. Vigabatrin sollte daher nur mit genauer neurologischer Überwachung verabreicht werden.

Zusammenfassung
Vigabatrin ist ein neues Antiepileptikum, das bei fokalen Epilepsien, die auf Standardantiepileptika nicht ansprechen, als Zusatztherapie versucht werden kann. Auch bei Kindern mit einem West- oder Lennox-Gastaut-Syndrom erweitert es das Therapiespektrum. In anderen Indikationen, insbesondere bei neu diagnostizierten Epilepsien, bei Epilepsien mit Absencen und Impulsiv-PM und als Monotherapie, ist es nicht erprobt. Vermehrtes Auftreten von Verhaltensstörungen und Psychosen ist eine ernste Nebenwirkung. Die im Tierversuch nachgewiesene Vakuolenbildung im Myelin des ZNS wurde beim Menschen nicht beobachtet. Trotzdem sollte das Medikament nur von erfahrenen, neurologisch und psychiatrisch gut ausgebildeten Ärzten verschrieben werden.

Literatur:
(1) J. Neurochem. 29, 797, 1977
(2) Epilepsy Res. 2, 96, 1988
(3) Neurology 41, 41, 1991
(4) Drugs 41, 889, 1991
(5) Br. J. Clin. Pharmac. 27, 119S, 1989
(6) Br. J. Clin. Pharmac. 27, 101S, 1989
(7) J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 52, 467, 1989
(8) Epilepsy Res. 5, 240, 1990
(9) Br. J. Clin. Pharmac. 27, 125S, 1989
(10) Neurology 41, 562, 1991
(11) J. Child. Neurol. 6, 2S52, 1991
(12) J. Child. Neurol. 6, 2S30, 1991
(13) J. Child. Neurol. 6, 2S45, 1991
(14) Br. J. Pharmacol. 27, 109S, 1989
(15) J. Child. Neurol. 6, 2S38, 1991
(16) Br. J. Clin. Pharmac. 27, 27, 1989
(17) J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 54, 435, 1991
(18) Epilepsia 30, S15, 1989
(19) Epilepsia 39, S523, 1989
(20) Epilepsia 32, S11, 1992

Appetitzügler

Mit Dexfenfluramin wurde ein neuer Appetitzügler registriert. Wir benützen diese Gelegenheit, um uns mit dieser gesamten Substanzgruppe kritisch auseinanderzusetzen. Für Appetitzügler im allgemeinen ist heute akzeptiertes Lehrbuchwissen (1,2,3), daß diese Substanzen zwar im Kurzversuch den Appetit senken und damit zur Gewichtsabnahme führen können, daß diese Wirkung aber über längere Zeit hinweg abnimmt (Tachyphylaxie). Insbesondere kommt es beim Absetzen der Substanzen sehr rasch wieder zum Erreichen des ursprünglichen Gewichtes, wenn nicht weiterhin eine entsprechende Diät eingehalten wird. Ein erwünschter Dauereffekt kann durch diese Substanzen allein keinesfalls erreicht werden. Welche Risiken stehen diesem mangelnden Dauereffekt gegenüber? Hier müssen wir grundsätzlich zwischen zwei chemischen Gruppen unterscheiden: Die eine leitet sich vom Amphetamin, einem indirekten Sympathomimetikum her, das neben der appetithemmenden Wirkung eine zentralstimulierende Komponente aufweist. Diese Substanz führt bei längerem Gebrauch, so wie das sich ähnlich auswirkende Cocain zu schweren Suchtformen, die durch starke psychische Abhängigkeit und Toleranz bei geringer physischer Abhängigkeit gekennzeichnet sind. Besonders bedenklich kann das plötzliche Auftreten paranoider toxischer Psychosen sein (1). Durch die Synthese von Derivaten hatte man gehofft, Appetithemmer ohne Suchtkomponente zu erhalten. Aber eine nach der anderen sind diese Substanzen wegen aufgetretener Suchtprobleme wieder verschwunden. Ein Derivat, das Menocil, hat zusätzlich traurige Berühmtheit erlangt, weil es zu einer Arzneimittelkatastrophe mit Hunderten von Opfern führte, die an einer malignen pulmonalen Hypertonie erkrankt waren (4). Von Amphetaminabkömmlingen sind heute nur mehr im Handel: Phentermin (Adipex, Mirapront) und Amfepramon (Regenon). Eine weitere Substanz, Phendimetrazin (Antapentan) mußte erst 1992 vom Markt genommen werden, weil sie in der Suchtszene nachweislich mißbraucht wurde. Aber alle diese Substanzen, auch wenn das Risiko geringer als bei Amphetamin einzustufen ist, sind suchtgefährdend. Behauptungen, daß bei diesen Substanzen das Suchtpotential nicht vorhanden ist, können nicht belegt werden und sind für zahlreiche Substanzen dieser Gruppe, wie bereits erwähnt, durch die praktische Erfahrung bereits widerlegt worden. Substanzen ohne Dauernutzen bei vorhandenem Suchtpotential, sind im Rahmen einer verantwortungsvollen ärztlichen Tätigkeit nicht mehr zu vertreten. In Einzelfällen könnten sie nützlich sein, um in Zusammenhang mit einer Diät die Motivation zur Gewichtsabnahme zu verstärken und sozusagen am Beginn ein Erfolgserlebnis zu vermitteln. Es ist aber nicht vorauszusehen, welche Patienten/innen dann zur Dauereinnahme neigen, und dieses Risiko ist ernster zu nehmen, als begrenzte Einzelerfolge. Zusätzlich besteht immer auch das Risiko, daß diese Substanzen in die Suchtszene Eingang finden und dann gerade Jugendliche gefährden (siehe Antapentan und seine Vorgänger). Aus all diesen Gründen sollten diese Substanzen zumindest nicht mehr verschrieben werden. Daß Patienten/innen stimulierende Substanzen gerne einnehmen und daher auf die Verschreibung positiv reagieren, darf kein Grund für die Verschreibung sein, sondern ist eben auch bereits ein Warnsignal.
Fenfluramin (Ponderax) hat einen anderen Wirkungsmechanismus als Amphetaminderivate. Diese Substanz wirkt über serotoninartige Mechanismen stimulierend auf das Sättigungszentrum. Dementsprechend fehlt auch die adrenerge antriebssteigernde Komponente. Auch für diese Substanz gilt allerdings, daß eine gewichtsreduzierende Wirkung nur für kurze Zeiträume verläßlich zu erwarten ist. Langzeiteffekte sind nur mit Dauermedikation (z.B. in einer Studie in Kombination mit Phentermin: 4a) zu erreichen. Häufigere Nebenwirkungen sind Sedierung, Mundtrockenheit, Kopfschmerz und besonders auch Durchfälle, aber auch Schlaflosigkeit (5,6). Seltener kann es bei plötzlichem Absetzen zu Depressionen kommen, sehr vereinzelte pulmonale Hypertonien wurden beobachtet (2,5,6). Da dieser Substanz stimulierende Effekte fehlen, ist die Suchtgefahr offensichtlich gering. Allerdings können alle Medikamente, die psychisch verändernd wirken, auch mißbraucht werden und dies scheint vereinzelt der Fall zu sein (2).

Dexfenfluramin (Isomeride)

Wie ist nun das neu registrierte Dexfenfluramin (Isomeride) zu bewerten? Dieses Dextroisomer des Fenfluramin aktiviert das Serotoninsystem im Gehirn spezifischer als das razemische Fenfluramin, es fehlen ihm antidopaminerge und sympathomimetische Effekte völlig (7). Die appetithemmende Wirkung dürfte aber grundsätzlich dem des Fenfluramin entsprechen. Insbesondere die Kohlehydrataufnahme wird reduziert, es soll aber auch der periphere Stoffwechsel erhöht werden (7). In Doppelblindstudien (8, siehe 7) bis zu 90 Tagen senkt Dexfenfluramin das Gewicht stärker als Placebo (z.B. 8,1 kg versus 3,4 kg: 8). Das Nebenwirkungsspektrum (6,7) entsprach in diesen Studien weitgehend dem des Fenfluramin (Ponderax) mit trockenem Mund, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, aber auch gastrointestinalen Beschwerden (Übelkeit, Durchfälle). Inzwischen wurden auch für diese Substanz vereinzelte pulmonale Hypertonien beschrieben (8a). Zwei neuere Studien (9,10) geben auch einen Hinweis darauf, daß serotonerge Mechanismen auch bei komplexeren Geschehen involviert sein könnten. So senkt Dexfenfluramin bei Rauchern, die das Rauchen aufgeben, die dadurch auftretende Dysphorie und gleichzeitig die erhöhte Nahrungsaufnahme und im Rahmen des prämenstruellen Syndroms die depressive Symptomatik und die damit verbundene erhöhte Kohlehydrataufnahme (9,10). Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist noch nicht abzusehen.
Wie bereits betont, ist das Problem der Appetitzügler, daß bei ihrem Absetzen das alte Übergewicht bald wieder erreicht wird bzw. daß ihre Wirkung auch bei fortlaufender Gabe abnimmt. Eine Langzeitdoppelblindstudie für Dexfenfluramin ist daher von Interesse (11). Jeweils über 400 Patienten erhielten neben einer Diät Placebo oder Dexfenfluramin (30 mg). Nach sechs Monaten war der Gewichtsverlust in der Placebogruppe 8%, in der Dexfenfluramingruppe war der Abfall mit 10,3% signifikant stärker. Zwischen 6 und 12 Monate blieben beide Gruppen auf diesem Niveau. In absoluten Zahlen war der durchschnittliche Gewichtsverlust in der Placebogruppe 7,15 kg und in der Dexfenfluramingruppe 9,82 kg. Eine analoge, parallel dazu durchgeführte Studie (11a) fand einen ähnlich geringen Unterschied (8 versus 10,7 kg). Diese gut durchgeführten Studien zeigen auf, daß trotz Langzeittherapie Dexfenfluramin im Durchschnitt zu keinem dramatisch gesteigerten Gewichtsverlust gegenüber Placebo führt. Ähnliche Werte werden auch bei intensiveren Abmagerungsprogrammen z.B. mit Gruppentherapie, wie dies die Autoren dieser Studie korrekterweise betonen (11), erreicht. Allerdings wurde durch diese Studie die gute Verträglichkeit von Dexfenfluramin im Verlaufe eines Jahres bestätigt (11). Inzwischen wurden aber Befunde publiziert, die bezüglich möglicher Schäden zur Vorsicht mahnen. Am Affen führt eine 4tägige Behandlung mit Dexfenfluramin, wie dies schon für Fenfluramin an Ratten in früheren Untersuchungen gezeigt wurde, nicht nur zur Entleerung der Serotoninspeicher im Gehirn, sondern offensichtlich auch zur Schädigung von serotoninenthaltenden Neuronen (12). Die in dieser Studie verwendeten Dosen waren zwar pro Kilogramm zirka 5mal höher als am Menschen, aber andererseits genügte schon eine 4tägige Gabe. Diese erst 1991 erhobenen Befunde lassen eine höherdosierte Langzeittherapie mit Fenfluramin(Ponderax) oder Dexfenfluramin (Isomeride) nicht vertretbar erscheinen.

Zusammenfassung
Die noch am Markt verbliebenenen Abkömmlinge von Amphetamin als Appetitzügler (Adipex, Mirapront, Regenon) erscheinen aufgrund ihres Suchtpotentials und ihrer fraglichen Dauerwirkung heute nicht mehr vertretbar und sollten daher nicht mehr verschrieben werden. Fenfluramin (Ponderax) und das neuere, spezifischer wirkende Dexfenfluramin (Isomeride) können eine über Placebo hinausgehende Gewichtsreduktion herbeiführen. Bei längerer Gabe (ein Jahr) von Dexfenfluramin ist diese aber zu gering, um eine Dauertherapie zu rechtfertigen. Überdies kann es möglicherweise zu Schädigungen von Serotoninneuronen im Gehirn kommen. Diese Substanzen sollten daher höchstens kurzzeitig, zur einleitenden Unterstützung bei entsprechenden Abmagerungsprogrammen, gegeben werden.

Literatur:
(1) Goodman & Gilman, Pharmacological Basis of the Therapeutics, 8.Aufl. 1990
(2) G. Kuschinsky & H.Lüllmann, Pharmakologie, 12.Aufl. 1989
(3) G. Füllgraff & D. Palm: Pharmakotherapie, 7.Aufl. 1989
(4) Österr. Ärztez. 1983, Heft 24 (25.Dez.)
(4a) Clin. Pharm. Ther. 51, 581, 1992
(5) Drugs 21, 362, 1981
(6) Adverse Drug React. Bull. 148, 556, 1991
(7) Drugs 39, suppl.3, 53, 1990
(8) Clinical Neuropharm. 11, suppl.1, S.173, 1988
(8a) Lancet 339, 436, 1992
(9) Health Psych. 10, 216, 1991
(10) Obstr. &Gyn. 76, 297, 1990
(11) Lancet II, 1142, 1989
(11a) J. Int. Med. 232, 119, 1992
(12) Lancet 338, 1487, 1991

Doxazosin (Supressin) und Terazosin (Vicard, Terazosin Abbot)

Pharmakologisches Profil
Doxazosin und Terazosin sind postsynaptisch wirkende alpha1-Blocker wie auch Prazosin (Minipress). Diesen Substanzen gemeinsam ist die Eigenschaft, den Blutdruck allein durch periphere Vasodilatation ohne Verminderung des Herzminutenvolumens zu senken. Auch die Herzfrequenz bleibt weitgehend unbeeinflußt. Alle drei Substanzen sind bei Niereninsuffizienz ohne Dosismodifikation verwendbar (1), weil sie weder kumulieren noch an Wirksamkeit einbüßen. Die alpha1-Blocker werden durch die Leber metabolisiert. Gegenüber dem schon seit 1977 in Österreich zugelassenen Prazosin (Halbwertszeit 5 Stunden) verfügen Doxazosin und Terazosin über den Vorteil einer bedeutend längeren Halbwertszeit (2,3) von ca. 12 Stunden (Terazosin) und 20 Stunden (Doxazosin). Die längere Wirkungsdauer erlaubt eine Therapie mit einer einzigen Tagesdosis, während Prazosin auf 2 bis 3 Dosen verteilt muß. Beide Substanzen wirken mittelstark blutdrucksenkend und werden daher nur zur Therapie von leichten und mittlerem, nicht aber von schwerem Hochdruck empfohlen.
Nebenwirkungen von Terazosin und Doxazosin sind Schwindel bei ca. 20% der Patienten (gegenüber ca. 10% bei Placebo), Asthenie, Somnolenz und Schwellung der Nasenschleimhaut. Die schon bei Prazosin beobachteten Synkopen (akuter Blutdruckabfall bis Kollaps) bei Einnahme der ersten Dosis ("first-dose"-Phänomen) treten bei etwa 1% der Patienten auf und können weitgehend vermieden werden, wenn die erste Dosis beim Zubettgehen verabreicht und nicht mit Diuretika kombiniert wird. Die Nebenwirkungsrate scheint bei älteren Menschen nicht erhöht zu sein (4).

Lipidstoffwechsel
Während Antihypertensiva die Mortalität durch Apoplexien und Herzinsuffizienz deutlich reduzieren, ist eine Senkung der Koronar-Mortalität durch Antihypertensiva bisher nicht bewiesen. Dies kann damit zusammenhängen, daß manche blutdrucksenkenden Substanzen nachteilige Einflüsse auf andere koronare Risikofaktoren haben (siehe Pharmainfo V/2/1990). So haben die ß-Blocker, vor allem solche ohne intrinsische Aktivität, und Diuretika negative Einflüsse auf den Lipidstoffwechsel. Da in epidemiologischen Studien, z.B. in der Framinghamstudie (5) als auch in der deutschen PROCAM-Studie (6) Dyslipämien die stärksten koronaren Risikofaktoren darstellen, wird heute besonderes Augenmerk auf eine Reduktion des Risikofaktors Hypertonie ohne nachteilige Beeinflussung des Risikofaktors Dyslipämie gelegt. Hier liegt ein möglicher Vorteil der alpha1-Blocker. Terazosin wirkt schwach günstig auf die Plasma-Lipide: Cholesterin wird um 3% gesenkt, HDL-Cholesterin um 3% angehoben (1). Doxazosin senkt Cholesterin um 3% und steigert HDL-Cholesterin um ca. 7%, wobei selektiv die besonders stark antiatherogene (7) Subfraktion HDL2 angehoben wird (8). In Vergleichsstudien zeigte Doxazosin günstige Effekte auf Triglyceride und HDL-Cholesterin, ein ß-Blocker ohne intrinsische Aktivität hingegen ungünstige Effekte (9,10,11). Im Vergleich zu den stoffwechselneutralen Calciumantagonisten (12) und ACE-Hemmern (13) zeigt Doxazosin allerdings keinen nennenswerten Vorteil in der Wirkung auf Blutlipide. Interessant ist hingegen, daß bei unzureichender Blutdruckeinstellung mit ACE-Hemmern der Zusatz von Doxazosin nicht nur den Blutdruck, sondern auch die Lipide zusätzlich günstig beeinflußte (14). Im Tierversuch konnte eine antiatherosklerotische Wirkung von Doxazosin nachgewiesen werden (15), beim Menschen ist ein antiatherogener Effekt aber nicht belegt.

Diabetes mellitus
Doxazosin senkte - in einer mittleren Dosis von 3,6 mg - bei Typ-II-Diabetikern den Blutdruck um ca. 25/25 mm Hg und steigerte das bei Diabetikern massiv erniedrigte HDL-Cholesterin um ca. 10% (16). Diese Wirkungen werden mehr beachtet, seit aufgezeigt wurde, daß eine antihypertensive Therapie mit Diuretika bei Diabetes mellitus die kardiovaskuläre Mortalität gegenüber unbehandeltem Hochdruck nicht nur nicht senkt, sondern sogar auf das 3,8fache erhöht (17). Es ist offensichtlich ein schlechtes Konzept, den aufgrund von Glukosurie dehydrierten Diabetiker mittels Diuretika zusätzlich zu dehydrieren. Hingegen sind Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Calciumantagonisten ebenso wie alpha1-Blocker zur Hochdrucktherapie bei Patienten mit Diabetes mellitus gut geeignet.

Stellenwert innerhalb der Antihypertensiva
Zusammengefaßt stehen den Vorteilen einer konstanten Langzeitwirksamkeit (18) und günstiger (wenn auch schwacher) Nebeneffekte auf den Lipidstoffwechsel die Nachteile schwacher Wirksamkeit (18) und häufiger Nebenwirkungen gegenüber; daher gelten Doxazosin und Terazosin nicht als Antihypertensiva der ersten Wahl. In der Praxis sind Doxazosin und Terazosin als zusätzliches Medikament zu einer der vier antihypertensiven Hauptklassen (Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, Calciumantagonisten, ß-Blocker, Diuretica) insbesondere bei Diabetikern aber gut geeignet. Außer der längeren Halbwertszeit haben Doxazosin und Terazosingegenüber Prazosin keinen prinzipiellen Vorteil.

Literatur:
(1) Am. Heart J. 116, 1772, 1988
(2) Am. Heart J. 116, 1708, 1988
(3) Drugs 33, 461, 1987
(4) Drugs 35, 525, 1988
(5) JAMA 256, 2830, 1986
(6) Am. Heart J. 116, 1713, 1988
(7) Am. J. Cardiol. 70, 436, 1992
(8) Br. J. Clin. Pharmacol. 21, 198, 1986
(9) Am. Heart J. 116, 1790, 1988
(10) Am. Heart J. 116, 1797, 1988
(11) Am. Heart J. 116, 1801, 1988
(12) Am. Heart J. 116, 1806, 1988
(13) Am. Heart J. 116, 1820, 1988
(14) Am. Heart J. 116, 1826, 1988
(15) Atherosclerosis 91, 35, 1991
(16) Am. Heart J. 116, 1778, 1988
(17) Arch. Intern. Med. 151, 1350, 1991
(18) Pharmakritik 9, 27, 1987

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Präparate in Diskussion:

Arteparon: zurückgezogen

Wir hatten in der Pharmainfo III/1/1988 für dieses Mukopolysaccharid, das bei Arthrose verwendet wurde, über negative Stellungnahme des Deutschen Bundesgesundheitsamtes berichtet, die sich insbesondere auf fragliche Wirkung und auf allergische Reaktionen als Nebenwirkungen bezog. Das Präparat blieb trotzdem im Handel, jetzt wurde es in Deutschland und auch in Österreich vom Markt genommen, da Todesfälle nach anaphylaktischen Reaktionen im Zusammenhang mit Arteparon auftraten (Arzneitelegramm S.66, 1992). Es zeigt sich, wie schon so oft, daß Präparate, die zu Recht umstritten sind, letztlich doch vom Markt verschwinden. Die Verschreibungspraxis kann, der ärztlichen Verantwortung entsprechend, aber auch ohne Marktrücknahme eines Präparates, schon früh zumindest die eigenen Patienten/innen vor Schaden schützen.

Wobe-Mugos-Präparate: Zwischenfallbericht

Wir hatten für diese Multienzymkombinationen, die bei heterogenen Indikationen empfohlen werden, in der Pharmainfo VI/2/1991 festgestellt: Bei ungesichertem Nutzen und deutlichen Risiken erscheint eine Verwendung von parenteralen Präparaten nicht vertretbar. Nun hat das Arzneitelegramm (1992, S.82) über einen neuerlichen Fall von schwerem Kreislaufschock im Rahmen einer Wobe-Mugos-Ampullenkur nach Injektion des Präparates berichtet. Das Arzneitelegramm hält Wobe-Mugos und Wobenzym für ein "risikoträchtiges" Adjuvans "ohne belegten Nutzen".

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 2. Dezember 1996

Pharmainformation

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Hans Winkler

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