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Inhalt

• Neu registriert:
• Lamotrigin: (Lamictal)
• Proguanil: (Paludrin)
• Moclobemid: (Aurorix)
• Anfrage: Aktivanad
• Acetylsalicylsäure bei der Präeklampsie

Editorial: Nebenwirkungen bei Malaria-Mittel

1988 wurde für Mefloquin (Lariam) in der Pharmainfo III/1/1988 festgestellt: "Am Menschen sind bis jetzt Nebenwirkungen schwerster Art bei Lariam nicht bekannt geworden. Wie das Beispiel Fansidar (Hauterkrankung: Lyell-Syndrom: 1:10.000 für schwere Erkrankungen und 1 zu 35.000 für Todesfälle) zeigt, können diese oft erst einige Jahre nach Neueinführung erkannt werden."

Tatsächlich ist diese vorsichtige Formulierung des Jahres 1988 als gerechtfertigt bestätigt worden. Mefloquin kann zu neurologisch/psychiatrischen Störungen führen mit Schwindel, Konzentrationsstörungen, Krämpfen, Halluzinationen und psychotischen Episoden (bei einem Fall pro 15.000 in schwerster Form: siehe oben). Für Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Symptomen in der Anamnese ist es daher nicht zweckmäßig. Auch für Piloten und Flugzeugbesatzungen ist es nicht zu empfehlen.

Auch bei Halofantrin (Halfan), im Jahr 1992 (Pharmainfo VII/3/1992) besprochen, war der Verlauf ähnlich: Damals waren nur relativ leichte Nebenwirkungen (wie Übelkeit, Durchfall, vorübergehende Hautreaktionen) beschrieben. Inzwischen wurde gezeigt, daß diese Substanz zur Verlängerung des QT Intervalls im EKG führen kann. Todesfälle aufgrund dieser Nebenwirkungen sind aufgetreten (Lancet 341, 1054, 1993). Halofantrin ist daher als Prophylaxemittel nicht geeignet.

Diese obigen Daten belegen wieder einmal das so oft von der Pharmainfo betonte Problem, daß neu auf den Markt kommende Substanzen sehr oft noch bezüglich ihrer Nebenwirkungen nicht genau zu beurteilen sind. Für solche neuen Substanzen ist daher eine strenge Indikationsstellung notwendig und sie sollten daher nur verwendet werden, wenn sie gegenüber alten Substanzen belegt therapeutisch Neues bringen (oder im Falle der Malaria bei sonst resistenten Erregern wirksam sind) oder wenn ältere bewährte Substanzen nicht vertragen werden.

Neu registriert:

Lamotrigin (Lamictal) ein neues Antiepileptikum

Lamotrigin (Lamictal) ist nach Vigabatrin (Sabril) und Oxcarbazepin (Trileptal) das dritte Antiepileptikum, das in den letzten Jahren in Österreich registriert wurde. Dies kennzeichnet die Bewegung, die nach Jahren der Stagnation in den Prozess der Entwicklung antiepileptisch wirksamer Substanzen gekommen ist.

Chemisch ist Lamotrigin ein Triazinderivat. Es bestehen klare Vorstellungen über den Wirkmechanismus. Antiepileptika wirken über eine Beeinflussung des Membranpotentials an cortikalen Neuronen in einer Weise, die zu einer Normalisierung der bei epileptischen Anfällen pathologisch gesteigerten Frequenz der Aktionspotentiale führt. Dafür sind mehrere Möglichkeiten nachgewiesen. Die spannungsabhängigen Natrium-Kanäle der neuronalen Membran können direkt beeinflußt werden (z.B. Phenytoin, Carbamazepin). Viele Substanzen wirken über eine Aktivierung der GABA-abhängigen Hemmechanismen. Sie wirken am GABA-A-Rezeptor selbst (Benzodiazepine, Phenobarbital), sie steigern den GABA-Umlauf (Valproinsäure), hemmen durch Enzymaktivierung den GABA-Abbau (Vigabatrin; siehe Pharmainfo VII/4/1992) oder hemmen die Rückaufnahme der GABA in präsynaptische Abschnitte und Gliazellen (Tiagabin, ein Antiepileptikum, das in Phase III der Entwicklung steht).

Der Wirkmechanismus von Lamotrigin ist interessant, weil es das erste klinisch angewandte Pharmakon ist, das über eine Dämpfung erregender Impulse antiepileptisch wirkt. GABA ist der hauptsächliche Neurotransmitter hemmender Impulse. Glutamat derjenige erregender Einflüsse. Lamotrigin hemmt die Freisetzung von Glutamat (1). Die Wirkung kommt über eine Beeinflussung spannungsabhängiger Natrium-Kanäle zustande (2). Der Effekt auf diesen Kanal ist aber ganz offensichtlich anderer Natur als derjenige von Phenytoin oder Carbamazepin, da diese Substanzen nicht in erster Linie über Glutamat-Reduktion wirken.

Die Pharmakokinetik von Lamotrigin ist unkompliziert. Es besteht eine lineare Pharmakokinetik, die Bioverfügbarkeit wurde mit 98% errechnet und die Plasma-Eiweißbindung mit 55% (3). Relevant sind Interaktionen mit anderen Antiepileptika. Enzyminduzierende Substanzen wie Phenytoin oder Carbamazepin reduzieren die Halbwertszeit von Lamotrigin drastisch, während Valproat sie ebenso deutlich verlängert (4). Gleichzeitige Gabe von Phenytoin oder Carbamazepin erniedrigt also die Serumspiegel von Lamotrigin, während Valproat sie erhöht. Lamotrigin selbst beeinflußt die Serumwerte der genannten Substanzen nicht. Diese Interaktionen sind vor allem bei Nebenwirkungen wichtig. Über die therapeutische Relevanz des Lamotrigin-Spiegels gibt es keine Angaben.

Die klinische Wirksamkeit von Lamotrigin wurde in klassischen Add-on-Studien bei gegen Standard-Antiepileptika therapieresistenten fokalen Epilepsien bewiesen (Zusammenfassung bei (3)). Offene Studien und EEG-Untersuchungen weisen auch auf einen Effekt bei generalisierten Epilepsien, insbesondere dem Lennox-Gastaut-Syndrom hin. Diese Untersuchungen können aber aus methodischen Gründen nicht als zweifelsfreier Wirknachweis gelten. Untersuchungen über Monotherapie wurden durchgeführt, sie sind aber noch nicht ausführlich und in Firmen-unabhängigen Veröffentlichungen niedergelegt. Streng genommen ist also nur die Zusatzgabe bei therapieresistenten Partialepilepsien indiziert. Ein Therapieversuch bei Lennox-Gastaut-Syndrom ist aber wegen der meist hohen persistierenden Anfallsfrequenz bei diesem Leiden zu rechtfertigen.

Nebenwirkungen unter Lamotrigine sind vor allem ZNS-bedingt (Zusammenfassung bei (3)). Der Schweregrad dieser Symptome ist meist weniger ausgeprägt als mit Standard-Antiepileptika, die Substanz bringt hier also Vorteile. Dennoch ist Lamotrigin kein unbedenklich verschreibbares Medikament. Es verursacht Hautausschläge, deren Häufigkeit angeblich niedriger ist als mit Carbamazepin, das ebenfalls zu dieser Nebenwirkung führt (5). Allerdings wurden auch ein wesentlich häufigeres Auftreten behauptet (6). Vor allem aber kann das Ausmaß der Hautveränderungen lebensbedrohlich nach Art eines Stevens-Johnson-Syndroms sein (7). Hauterscheinungen werden besonders bei Kombinationstherapie mit Valproat gesehen. Sie können minimiert werden, wenn das Medikament sehr langsam und unter laufender Kontrolle, möglichst während eines stationären Aufenthaltes aufdosiert wird.

Die Dosierungsempfehlungen sprechen von mittleren Dosen zwischen 100 bis 200 mg/Tag. Steigerungen bis 400 mg scheinen sinnvoll. Wegen der o.a. Nebenwirkungen sind Anfangsdosen von 25 mg zu empfehlen. Interaktionen mit Phenytoin, Carbamazepin und Valproat sind zu bedenken. Richtlinien für Serumwerte existieren nicht.

Zusammenfassend steht mit Lamotrigin ein weiteres neues Antiepileptikum zur Behandlung therapieresistenter Epilepsien zur Verfügung. Es wird auch als Monotherapie und bei Kindern gegeben, obwohl in diesen Indikationen keine kontrollierten Studien veröffentlicht sind. Lebensbedrohliche Hauterkrankungen wurden im Zusammenhang mit Lamotrigin-Therapie beobachtet. Diesem Faktum muß unbedingt durch zurückhaltende Indikation, langsames Aufdosieren und strikte Kontrolle sowie Aufklärung der Patienten/innen Rechnung getragen werden.

Zusatzbemerkung: Wie richtig die in der Pharmainformation immer wieder empfohlene zurückhaltende Tendenz bei neuen Medikamenten sein kann, zeigen jüngste Entwicklungen mit einem weiteren neuen Antiepileptikum, das in Österreich in Kürze hätte registriert werden sollen. Felbamat wurde in den USA und anderen Ländern als Antiepileptikum zugelassen. Allein in den USA wurde es bei mehr als 100.000 Patienten nach der Registrierung gegeben und hat sich als wirksam erwiesen. Erstmals wurden im offenen Gebrauch unter Felbamat aplastische Anämien z.T. mit tödlichem Ausgang und Lebererkrankungen beobachtet, sodaß es nur mehr in ausgewählten Fällen gegeben werden darf.

Auch bei dem in Pharmainfo VII/4/1992 besprochenen Vigabatrin (Sabril) wurde das Auftreten einer allergischen Vaskulitis berichtet (8). Dabei handelt es sich aber um eine anektodische Falldarstellung, die Erkrankung war nicht sicher auf Vigabatrin zu beziehen. Insgesamt jedoch eine Lektion für uns alle: Auch noch so sorgfältige Studien können nicht das gesamte Nebenwirkungspotential enthüllen. Neue Medikamente müssen mit Sorgfalt und unter genauer Kenntnis und Kontrolle gegeben werden.

Literatur:
(1) Epilepsia 27 (1986) 490-497
(2) Epilepsy Research 13 (1992)107-112
(3) Drugs 56 (1993)152-176
(4) J.Neural.Transm. 72 (1988) 259-266
(5) Seizure 1 (1992) 3-6
(6) Arznei-Telegramm 8 (1993) 78
(7) Arznei-Telegramm 11 (1993)128
(8) Arznei-Telegramm 4 (1994) 47

Proguanil (Paludrin)

E. Schmutzhard (Univ.-Klinik für Neurologie, Innsbruck)

Diese Substanz wurde jetzt in Österreich neu registriert, war aber international schon lange in Verwendung.

Plasmodium falciparum, der Erreger der potentiell lebensgefährlichen Malaria tropica, hat in den letzten Jahren sehr weitreichende Resistenzen gegen Standard-Chemoprophylaktika und -therapeutika entwickelt (1,2,3). Insbesondere in Südost-Asien, aber auch in Teilen Afrikas - sogenannte C-Gebiete mit Mefloquin (Lariam) als Prophylaxeempfehlung - werden zunehmend auch gegen diese Substanz Resistenzen berichtet. Da die vor wenigen Jahren zugelassene neue Substanz Halofantrin (Halfan) aufgrund von Nebenwirkungen (potentiell letale Arrhythmien) als Prophylaktikum nicht eingesetzt werden kann, müssen Alternativen für die Chemoprophylaxe bei Kurzreisen in diese Regionen Afrikas und Südost-Asiens gesucht werden.

Proguanil wird im Körper in das eigentlich wirksame Cycloguanil metabolisiert, welches die Plasmodien-Dihydrofolat-Reductase inhibiert, und damit indirekt die Synthese von Nukleinsäuren im Parasiten verhindert. Proguanil ist - ähnlich wie Pyrimethamin - gegen präerythrozytäre Formen aktiv und eine langsam wirksame blutschizontozide Substanz. Eine geringe sporontizide Aktivität existiert ebenfalls, sodaß auch Gametozyten für den Vektor, i.e. Anophelesmoskito-Spezies, nicht mehr infektiös sind.

Die schizontozide Aktivität von Proguanil ist zu langsam, um für die kurative Behandlung der akuten Malaria in Frage zu kommen. Schnell wirksame blutschizontozide Substanzen, wie Chloroquin, Chinin etc., müssen dafür verabreicht werden. Eine Langzeittherapie mit Proguanil, 100mg täglich (für mehr als 6 Monate), führte beim tropischen Splenomegaliesyndrom zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Symptomatik. Splenomegalie, Hepatomegalie sowie Anämie verschlechtern sich nach Absetzen der Langzeit-Proguaniltherapie (4).

Für die kausale Prophylaxe der akuten Malaria, inklusive der durch Plasmodium falciparum bedingten Malaria tropica, wird eine Kombination von Proguanil mit Chloroquin in bestimmten Ländern der Zonen B und C der WHO-Klassifikation empfohlen (5). Als Monoprophylaktikum ist Proguanil wegen der sehr schnellen Entwicklung einer Resistenz nicht geeignet (6,7). Die Proguanildosis für die Prophylaxe von Malaria ist (in Kombination mit Chloroquin) 100 - 200mg (=1 - 2 Tabletten) täglich, mindestens 24 Stunden vor Abreise beginnend, und mindestens 4 Wochen nach Verlassen des Malariaendemiegebietes andauernd.

Das Nebenwirkungsspektrum von Proguanil-Hydrochlorid (bei üblicher Dosis) umfaßt in seltenen Fällen leichte gastrointestinale Störungen, in sehr seltenen Fällen Haarausfall, Hautreaktionen, Mundulcera, Stomatitis sowie eine geringe Abnahme der Granulozyten und Thrombozyten. Stärkere Blutdyskrasien wurden bei Patienten mit Nierenversagen unter Proguanil beobachtet (8). Symptome einer Überdosierung umfassen Hämaturie, epigastrische Beschwerden und Erbrechen.

Neben Chloroquin kann Proguanil ohne Einschränkungen während der Schwangerschaft verabreicht werden (9).

Neben der Kombinationsprophylaxe Chloroquin mit Proguanil wurden zur Malariaprophylaxe Kombinationen von Proguanil mit Sulfamethoxazole (10), wie auch die Kombination Proguanil mit Dapsone gestestet, beide Kombinationen erbrachten keinen entscheidend besseren Schutz vor, bzw. Reduktion der Zahl der akuten Malariaerkrankungen. Wenngleich in den C-Gebieten (entsprechend der WHO-Klassifizierung) zunehmend Resistenzen gegen Mefloquin (Lariam) berichtet werden, zeigte eine kürzlich publizierte vergleichende Studie, daß zumindest in Ost-Afrika bei Kurzzeitreisenden Mefloquin gegenüber der Kombination Chloroquin plus Proguanil nach wie vor überlegen ist (5).

Allerdings ist das Nebenwirkungsspektrum von Mefloquin in der Dosis der Malariaprophylaxe zu berücksichtigen: einer von 15.000 - 20.000 Menschen, die Mefloquin als Malariaprophylaxe nehmen, erleiden schwerste neuropsychiatrische (psychotische) Reaktionen (11,12).

Zusammenfassung: Für Langzeitmalariaphrophylaxe (ab 6 Monate) in C-Gebieten ist derzeit die Kombination von Chloroquin mit Paludrin als wirksam und sicher akzeptiert (13), auch bei Kindern (14), wenngleich kein hundertprozentiger Schutz erwartet werden kann. Aufgrund der epidemiologischen Situation der Malaria, insbesondere der Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum, muß mit einer sich kurzfristig und ständig ändernden epidemiologischen Situation und entsprechend adjustierten Prophylaxeempfehlungen für Fernreisen gerechnet werden (15).

Für die Kurzzeitprophylaxe in C-Gebieten wird derzeit immer noch Mefloquin (Lariam) empfohlen, allerdings wegen der oben zitierten Nebenwirkungen nicht bei Risikopersonen.

Literatur:
(1) Science 190, 792, 1975
(2) Br. Med. Bull. 38, 187, 1982
(3) Lancet I 1299, 1993
(4) Med. J. Aust. I 1265, 1973
(5) Lancet II 1338, 1991
(6) Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 81, 981, 1986
(7) Br. Med. J. 307, 1041, 1993
(8) Drug Saf. 8, 294, 1993
(9) Bull. Soc. Pathol. Exot. 84, 721, 1991
(10) SE Asian. J. Trop. Med. Public Health 22, 77, 1991
(11) Am. J. Trop. Med. Hyg. 46, 643, 1992
(12) JAMA 265, 361, 1991
(13) Antimicrob. Agents Chemother. 35, 373, 1991
(14) J. Pediatr. 118, 142, 1991
(15) Presse Med. 21, 41, 1992

Moclobemid: (Aurorix)

C.H.Stuppäck (Universitätsklinik für Psychiatrie, Innsbruck)

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) zählen zu den Psycho-pharmaka der ersten Stunde. Die "Muttersubstanz" Iproniazid wurde 1952 als antidepressiv wirksam bei Tuberkulosekranken beschrieben (1). Nach ersten gezielten Studien mit enthusiatischen Empfehlungen (2), mußte dann Iproniazid wegen seiner Hepatotoxizität vom Markt genommen werden. Nachfolgersubstanzen wiesen ebenfalls beträchtliche Nebenwirkungen auf, in erster Linie ist der als "Cheese-reaction" bekannte Tyramineffekt (v.a. hypertensive Krisen) zu erwähnen. Durch die Einführung trizyklischer Antidepressiva verschwanden die MAO-Hemmer weitgehend, so stand in Österreich bis vor kurzem nur Tranylcypromin (als Kombinationspräparat mit dem Neuroleptikum Trifluoperazin: Jatrosom) zur Verfügung. Das Nebenwirkungsrisiko wurde dem therapeutischen Nutzen zumeist als zu hoch gegenübergestellt. Einen Fortschritt stellte die Entwicklung reversibler, selektiver MAO-Hemmer dar, deren antidepressive Wirkung an die Hemmung der MAO-A gekoppelt ist (3,3a). MAO-A ist einer der beiden Subtypen der MAO, die vor allem Serotonin und Noradrenalin oxydativ desaminiert. Moclobemid ist der einzige bis jetzt registrierte Vertreter dieser Substanzklasse, die Entwicklung von Brofaromin wurde kürzlich eingestellt.

Klinische Studien zeigen nicht völlig einheitliche Ergebnisse. Erste kontrollierte Versuche zeigten die Überlegenheit von 200 - 500 mg Moclobemid gegenüber Placebo bei zumeist ambulant behandelten Depressiven (3a). Relativiert werden diese Resultate jedoch durch eine ebenfalls placebokontrollierte Untersuchung, die keine signifikante Überlegenheit nachweisen konnte (4). In der Folge wurde Moclobemid mit einer Reihe vonReferenz-Antidepressiva unterschiedlicher Wirkprinzipien verglichen und zeigte zumeist gleiche Effizienz. Die verwendeten Dosierungen liegen für Moclobemid zwischen 300 und 600 mg, auch die Referenzsubstanzen wurden in üblicherweise effektiven Dosen verwendet. Zu kritisieren ist allerdings, daß bei nahezu allen Studien der zu kurze Zeitraum von 4 - 6 Wochen überblickt wurde, ein ganz generelles Problem vieler Antidepressiva-Studien. Ungünstige Ergebnisse für Moclobemid ergibt die jüngste Studie im Vergleich zu Clomipramin (5). Hier wurden 400 mg Moclobemid mit 150 mg Clomipramin an insgesamt 115 depressiven, stationär aufgenommenen Patienten über einen Zeitraum von 6 Wochen verglichen. In allen Skalen zur Bewertung der Depressivität war Moclobemid statistisch signifikant unterlegen. Eine Verzerrung der relativ schlechten Wirksamkeit von Moclobemid könnte in dieser Untersuchung in der vielleicht zu niederen Dosis (400 mg Fixdosierung) liegen, Non-Responder hätten eventuell von einer Dosissteigerung profitieren können.

Die Verläßlichtkeit der Moclobemid-Wirkung wird auch durch den Prozentsatz der Patienten, die aus den Studien ausscheiden, relativiert (6a). Analysiert man nämlich die Gründe für Studienabbrüche bei einer Reihe der oben zitierten Studien, so zeigt sich als Hauptursache bei Moclobemid "Verschlechterung/ungenügende therapeutische Wirksamkeit" bei 10 - 20% gegenüber 5 - 10% in der jeweiligen Vergleichsgruppe (siehe auch 6a).

Nebenwirkungen: Gepoolte Daten von insgesamt 285 Patienten aus den placebokontrollierten Studien zeigten nur Übelkeit (10% vs 5%) bei Moclobemid häufiger als bei Placebo (7). Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Ruhelosigkeit/Nervosität waren die häufigsten Nebenwirkungen in einer österreichischen Multizenterstudie (Moclobemid vs. Imipramin) an 189 moclobemidbehandelten Patienten (8). Gemeinsam mit Schwindel und Übelkeit bilden diese Nebenwirkungen quer durch alle Studien das Gros der unerwünschten Ereignisse. Das Nebenwirkungsprofil scheint also wesentlich günstiger als das trizyklischer Antidepressiva zu sein, etwa vergleichbar dem, der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (siehe Pharmainfo IX/2/1994).

Es liegen einige Berichte über Suizidversuche durch ausschließliche Einnahme von Moclobemid mit Dosen bis zu 20,5g vor. Schwere Benommenheit, Übelkeit, Desorientiertheit und Hyporeflexie waren zu beobachten, es ist jedoch zu keinem Todesfall gekommen.

Es kommt bei Moclobemid zu keinen Tyramin-Reaktionen, wie Challenge-Versuche an Probanden sowie auch die Daten aus klinischen Prüfungen an Patienten zeigten konnten (9). Der nach irreversiblen MAO-Hemmern nötige Mindestabstand von zwei Wochen, vor Verabreichung eines Trizyklikums, ist nicht nötig.

Trotz der anfänglich weitverbreitenden Meinung, respektive sogar Empfehlung, daß eine Kombination mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern sicher und hilfreich sei (z.B. 10), ist jedoch aufgrund neuerer Daten hiervon striktest abzuraten. Gleiches gilt auch für die gleichzeitige Gabe von Moclobemid und Clomipramin, unter beiden Kombinationen ist es in mehreren Fällen zu schweren Serotonin-Syndromen und auch Todesfällen gekommen (11,12).

Zusammenfassung: Die zu Moclobemid vorliegende Literatur ist hinsichtlich der antidepressiven Wirksamkeit der Substanz nicht völlig einheitlich. Zwar zeigt nur eine der großen Studien eine Unterlegenheit von Moclobemid gegenüber Clomipramin, doch die gegenüber den unterschiedlichsten Referenzsubstanzen deutlich erhöhte Drop-out-Rate wegen ungenügender Wirksamkeit stimmt bedenklich. Das Nebenwirkungsprofil von Moclobemid ist hingegen günstig, ein letaler Ausgang einer Mono-Überdosierung ist nicht zu erwarten. Problematisch erscheint, daß unter Moclobemid bei vielen Patienten eine deutliche Erhöhung des Antriebes festzustellen ist, welche die Suizidgefahr im Vergleich zur Behandlung mit eher sedierenden trizyklischen Antidepressiva deutlich erhöht (13). Dieses Faktum ist, obwohl eine Überdosierung von Moclobemid selbst für einen Suizid nicht geeignet ist, keineswegs zu unterschätzen. Der Suizid durch Antidepressiva-Überdosierung selbst scheint ja eher eine untergeordnete Rolle zu spielen (14) und dem depressiven Patienten stehen ja auch andere Methoden zur Verfügung.

Um dem Problem der initial häufigen Antriebssteigerung sowie dem damit verbundenen Suizidrisiko begegnen zu können, ist (sollte man sich zu einer Therapie mit Moclobemid entscheiden) eine Benzodiazepin Komedikation besonders bei ambulant behandelten Patienten während der ersten 2-3 Wochen empfehlenswert.

Derzeit wird nach Einsatzgebieten für Moclobemid im Bereiche der Behandlung der Dysthymie, von Angsterkrankungen, Phobien sowie der Bilimie gesucht, schlüssige Ergebnisse liegen nocht nicht vor. Die Entwicklung der reversiblen, selektiven MAO-A-Hemmer läßt ihre irreversiblen, mit hohem Nebenwirkungsrisiko behafteten Vorgänger verzichtbar erscheinen. In der Behandlung der Depression stellt jedoch Moclobemid nur eine Substanz der zweiten Wahl dar. Im Lichte der in letzter Zeit vermehrt aufgetretenen, zum Teil tödlich verlaufenen Serotonin-Syndrome unter der Kombination von Moclobemid und Clopramin bzw. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern kann eine Empfehlung zur Verschreibung von Moclobemid nur unter der Prämisse der strikten Monotherapie erfolgen.

Literatur:
(1) Q. Bull. Sea View Hosp. 13, 17, 1952
(2) Psychiatr. Res. Rep. 8, 142, 1957
(3) J. Clin. Exp. Ther. 248, 400, 1989
(3a) Drugs 43, 561, 1992
(4) Psychopharmacology 106 (Suppl.) 114, 1992
(5) J. Affect. Dis. 28, 106, 93
(6) Psychopharmacology 106 (Suppl.) 109, 1992
(6a) Lancet 343, 679, 1994
(7) J. Neural. Transm. 28 (Suppl.) 77, 1989
(8) Br. J. Psychiatry 155 (Suppl.6) 70, 1989
(9) Psychopharmacology 88, 153, 1986
(10) J. Clin. Psychiatry 55 (1), 24, 1994
(11) Lancet 342, 1419, 1993
(12) Lancet 343, 475, 1994
(13) Brit. Med. J. 308, 506, 1994
(14) Brit. Med. J. 308, 916, 1994

Anfrage: Aktivanat

Dr. E. Schlömmer nahm Bezug auf einen Artikel (DPA 48,718,1994: pro medica) über Aktivanad, den er "aufgrund seiner bisherigen Kenntnisse nicht glauben konnte" und ersuchte uns um eine Stellungnahme.

Aktivanad wird als Aktiv-Tonikum auf natürlicher Basis angepriesen. Es enthält Leberextrakt, Hefeextrakt, Hagebuttenextrakt, Koffein und Alkohol. Diese Mischung soll laut Austria-Codex höhere Leistungsfähigkeit, gesteigerte Konzentration, erhöhte Vitalität und rascheres Wohlbefinden bei Genesung bringen.

Bei einer Tagesdosis von ca. 50ml wird mit diesem Präparat ca. 8g Alkohol (ca. 70 ml eines 11%igen Weines) und ca. 180mg Koffein (2 starke Kaffee) zugeführt.

In der angesprochenen Publikation findet sich neben einer ganzseitigen Reklame für Aktivanad ein Artikel, der sich tituliert: "Leistungssteigerung durch Aktivtonika: Wunschtraum oder Realität?" Diese Doppelblindstudie, basierend auf psychometrischen Tests, ist praktisch schwer zu bewerten, weil die Daten nicht im Detail mit Streuungen angegeben werden, sondern nur von statistisch signifikanten Unterschieden gesprochen wird. Zusätzlich ergaben die Resultate bei der ersten Leistungsmessung keinen Unterschied zwischen Aktivanad und Placebo, in einem zweiten Testdurchgang schon. Diese Arbeit versuchte auch nicht auszuschließen, daß die fallweise beobachteten Effekte nichts anderes als eine Koffein- oder Alkohol- Wirkung darstellen. Überraschenderweise wird dieser Aspekt in der Arbeit nicht einmal diskutiert. Diese Studie erlaubt daher keine Aussage ob Aktivanad als Gesamttonikum reproduzierbare Effekte hat oder ob der Koffein- und Alkoholgehalt für mögliche Effekte verantwortlich ist. 

Bewertung: Aktivanad enthält eine Mischung von mehreren Substanzen mit fraglicher bzw. nicht definierter Wirkung. Für wässrige Leberextrakte hat vor kurzem das Deutsche Bundesgesundheitsamt festgestellt, daß eine Wirkung nicht belegt ist (siehe Pharmainfo IX/4/1994). Hefe- und Hagebuttenextrakte dürften Vitamine enthalten. Bei normaler Ernährung bringen Vitamine aber keine zusätzliche Wirkung und wir haben z.B. über eine gut kontrollierte Studie berichtet, die zeigt, daß die Schulleistung von Kindern durch Vitamine nicht verbessert werden kann (Pharmainfo V/4/1990). Sicher wirksame Bestandteile von Aktivanad sind hingegen Alkohol und Koffein. Es erscheint bedenklich, wenn Aktivanad als "Biotonicum" angepriesen wird, vor allem aber 2 Genußmittel enthält. Sicherlich kann z.B. die auf diese Weise zugeführte Menge Koffein (2 starken Kaffee entsprechend), eine psychisch stimulierende Wirkung haben. Auch der so zugeführte Alkohol (z.B. auf nüchternen Magen) kann zuerst lokal und auch später psychisch angenehm wirken. Dann dürfte es allerdings besser sein (wahrscheinlich auch vom Genuß her) zwei Mokka täglich und am Abend vielleicht ein Gläschen Wein zu trinken, weil man damit definierte pharmakologische Effekte erzielen kann und vermutlich auch weniger Kosten anfallen.

Acetylsalicylsäure bei der Präeklampsie

Wir haben bereits mehrfach berichtet, daß Acetylsalicylsäure (Acimetten, Aspirin, Aspro, Colfarist, Acidum Acetylosalicylicum, ASS, Thrombo Ass) aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Thrombozytenaggregation günstige Effekte beim akuten Herzinfarkt (Pharmainfo IV/4/1989), zur Reinfarktprophylaxe (Pharmainfo I/2/1986) und bei der transienten ischämischen Attacke (TIA, Pharmainfo I/2/1986) entfaltet. Einige kleinere Studien hatten auch über sehr deutliche günstige Effekte von Acetylsalicylsäure bei der Präeklampsie schwangerer Frauen berichtet. Eine kürzlich publizierte sehr große Studie (an 9.364 Frauen) konnte nun diese ersten positiven Ergebnissen für die entscheidenden Parameter (Totgeburt und perinatale Mortalität) eher nicht bestätigen (1) .

Frauen mit vorhandenen Risikofaktoren für das Auftreten von Präeklampsie erhielten ab der 12. bis 33. Schwangerschaftswoche 60 mg Acetylsalicylsäure. Diese Gabe verminderte die Inzidenz der Proteinurie um 12%, dies war aber nicht signifikant. Die Zahl der Frühgeburten wurde signifikant von 22,2% auf 19,7% reduziert, andererseits war aber kein Effekt auf das intrauterine Wachstum der Föten, die Zahl der Totgeburten oder der perinatalen Mortalität zu sehen. Bei Nebenwirkungen (z.B. Plazentablutungen, postnatale Blutungen, Blutungen bei Neugeborenen) waren keine signifikanten Effekte von Acetylsalizylsäure zu sehen. In einer anderen größeren Studie wurde allerdings auch über eine signifikante Zunahme der Abruptio placentae berichtet (2).

Die deutlich positiven Ergebnisse (z.B. auf die perinatale Mortalität) früherer, meist kleinerer Studien wurden in der oben diskutierten großen Studie nicht bestätigt. Warum dies so ist, ist nicht leicht zu erklären, Allerdings können bei kleineren Studien zufallsbedingte Effekte viel leichter auftreten. Wenn solche durchgeführte Studien nur veröffentlich werden, wenn sie positive Daten erbringen, kann dies ein falsches Bild ergeben (publication bias). Wie dem auch sei, große klinische Studien sind heute entscheidend, um eine neue Therapie sicherzustellen. Die Autoren dieser großen Studie sprechen sich gegen eine routinemäßige Anwendung von Acetylsalicylsäure bei Frauen mit erhöhtem Präeklampsie-Risiko aus. Höchstens bei Frauen mit besonders erhöhtem Risiko kann diese in Erwägung gezogen werden, um eine Frühgeburt zu verzögern.

Literatur:
(1) Lancet 343, 619, 1994
(2) NEJM 329, 1213, 1993

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Mittwoch, 28. Juni 1995