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Inhalt

• Tamoxifen
• Asthma bronchiale bei Kindern
• Dermatologische Nebenwirkungen
• Proxyphyllin
• Nachtrag Condrosulf

Editorial

Da es sicherlich einige in der Kollegenschaft gibt, die schon das Internet benützen, haben wir auch die Pharmainfo (ab 1993) in dieses Medium abgespeichert (http://info.uibk.ac.at/c/c5/c515/pharmainfo.html). Besonders zu Dank sind wir Herrn Dr. K. Wagner aus Wien verpflichtet, der für die gesamten 10 Jahre der Pharmainformation ein Inhaltsverzeichnis angefertigt hat, das wir nun auch ins Internet gegeben haben. Da wir immer wieder versuchen Themen kontinuierlich zu behandeln, ist die Rückgriffmöglichkeit auf frühere Nummern natürlich wertvoll. Ohne Internet läßt sich das immer noch mit einer einfachen Sammlung der Nummern erreichen.
Unter anderem besprechen wir dieses Mal die Risiko/Nutzenabwägung für ein Präparat (Tamoxifen), das anscheinend das Endometrium-karzinomrisiko erhöhen kann. Trotzdem hat dieses Präparat einen Platz in der Behandlung des Mammakarzinoms, weil sein belegter Nutzen (Reduktion von Rezidiven) auch ein gravierendes Risiko (in seltenen Fällen Endometriumkarzinom) vertretbar macht. Wie wir immer wieder betonen, ist dies natürlich anders bei Substanzen, deren Nutzen fraglich ist. Bei solchen Substanzen sind auch leichtere Nebenwirkungen ausreichend, um zu einer negativen Risiko/Nutzenabwägung zu kommen.

Tamoxifen und Endometriumkarzinom

Die International Agency for Research on Cancer, eine Unterorganisation der WHO, bereitet die neueste Auflage einer Monographie vor, in der potentiell karzinogene Substanzen aufgeführt werden (1). Erstmals soll nun auch Tamoxifen (Nolvadex, Kessar, Tamoplex, Tamax, Tamoxifen) darin aufgenommen werden. Nachdem diese Information auch in der Laienpresse veröffentlicht wurde, sind zahlreiche Patientinnen verunsichert, sodaß eine kritische Betrachtung dieser Thematik angezeigt erscheint. Das Antiöstrogen Tamoxifen wird seit etwa 20 Jahren in der adjuvanten und palliativen Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms eingesetzt. Neben dem meßbaren Ansprechen von Metastasen konnte auch in randomisierten und placebokontrollierten Studien eine signifikante Steigerung der Überlebenserwartung von Mammakarzinompatientinnen beobachtet werden (2). Neben der Reduktion von Rezidiven zeigte sich auch eine signifikante Verminderung an Mammakarzinomen, die in der kontralateralen Brust - echte Zweittumoren - auftreten (3). Da zudem die Verträglichkeit, vor allem im Vergleich zu Zytostatika, außerordentlich gut ist, hat dieses Antiöstrogen weite Verwendung gefunden. Im Rahmen von randomisierten Studien wurde von mehreren Untersuchern ein häufigeres Auftreten von Endometrium-karzinomen in der Tamoxifengruppe beobachtet, wobei das relative Risiko als zwischen 2 und 8-fach erhöht beschrieben wurde (3). Als Erklärung für dieses paradoxe Phänomen kann angenommen werden, daß Tamoxifen neben einer antiöstrogenen auch eine partielle agonistische und somit östrogene Wirkung aufweist. Diese östrogene Aktivität am Endometrium könnte dann zu Hyperplasien und in Folge zu Karzinomen führen. Damit muß für die Tamoxifentherapie Nutzen (Reduktion von Mammakarzinomrezidiven und -zweittumoren) und Risiko (Induktion von Endometriumkarzinomen) abgewogen werden. Die Ergebnisse der bisherigen Veröffentlichungen geben hierzu eine deutliche Antwort: Die 5-Jahre-kumulative Rate/1000 Patientinnen bezüglich Mammakarzinomrezidiven wurde von 228 in der Placebogruppe auf 124 in der Tamoxifengruppe gesenkt; die kumulative Rate an kontralateralen Mammakarzinomen wurde durch Tamoxifen von 41 auf 24 erniedrigt; geichzeitig sind in der Antiöstrogengruppe 6 Endometriumkarzinome bei 1000 versus 0 in der Placebogruppe beobachtet worden (3). Damit ist zweifelsfrei aufgezeigt, daß bei Mammakarzinompatientinnen der Nutzen einer Tamoxifentherapie das Risiko weit überwiegt. Allerdings soll die Indikation aufgrund dieser Hinweise natürlich streng erstellt werden. Prämenopausale Frauen mit freien Lymphknoten, kleinen Tumoren und fehlenden Steroidhormonrezeptoren haben nur eine geringe Wahrscheinlichkeit, von einer Tamoxifentherapie zu profitieren. Auch die Dauer der Therapie sollte auf das notwendige Maß reduziert werden. Außerhalb von klinischen Studien kann derzeit eine längere Verabreichung als 5 Jahre nicht empfohlen werden (4). Ungeklärt bleibt derzeit auch die Rolle von Tamoxifen zur Chemoprävention von Mammakarzinomen bei Frauen mit erhöhtem Risiko, die im Rahmen einer derzeit laufenden prospektiven Studie untersucht wird. Im Gegensatz zur adjuvanten Therapie werden hierbei gesunde Frauen über einen längeren Zeitraum mit einer Substanz behandelt, die das Risiko einer Karzinominduktion birgt. Für diese Frauen kann eine Risiko/Nutzenabwägung nur nach Auswertung der gerade erwähnten prospektiven Studie erfolgen. Um die Folgen dieser unerwünschten Wirkung zu minimieren, sollen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden, regelmäßig einer gynäkologischen Untersuchung mit Vaginalsonographie unterzogen werden. Die Indikation zur histologischen Abklärung mittels Hysteroskopie und Abrasio sollte bei Verdacht auf endometriale Pathologien großzügig gestellt werden. Allerdings bringt die Sonographie aufgrund einer geringen Spezifität das Problem, häufig falsch positive Befunde zu liefern. Aufgrund der überwiegend günstigen Effekte der adjuvanten Tamoxifentherapie, sollte dieses auch bei Zeichen einer Stimulation des Endometriums (z.B sonographisch gemessene Höhe) nicht abgebrochen werden.

Literatur:
(1) Lancet 458, 347, 1996
(2) Lancet 1, 339, 1992
(3) J Natl Cancer Inst 527, 86, 1994
(4) Br Med J 389, 312, 1996

Behandlung des Asthma bronchiale bei Kindern

Welche Pharmaka sind vorzuziehen?

Wir haben in früheren Pharmainfos wichtige Fragen zur Asthmatherapie beim Erwachsenen bereits besprochen, wie generelle Therapie (VI/3/1991), Stellung der länger wirksamen ß2-Mimetika (IX/4/1994) und Nebenwirkungen der inhalativen Cortisonpräparate (X/3/1995). Wie für den Erwachsenen ist es auch beim Kind zu einem Umdenken in der Therapie in Richtung antientzündliche Basistherapie gekommen (1).
Die Bronchien von Kindern reagieren auf ß2-Mimetika relativ verläßlich ab einem Alter von 18 Monaten, manchmal auch schon zwischen 6 und 18 Monaten, während unter 6 Monaten keine positive Antwort zu erwarten ist (2). ß2-Mimetika (Terbutalin: Bricanyl, Fenoterol: Berotec, Salbutamol: Sultanol, Hexoprenalin: Ipradol) sind gut für die Behebung akuter Symptome geeignet, wenn sie aber mehr als 2 - 3 mal pro Woche benötigt werden, ist eine antientzündliche Basistherapie angezeigt. Wir werden im folgenden einige Fragen zur Präparateauswahl kritisch analysieren.

Cromoglycinsäure bzw. Nedocromil versus inhalative Cortisontherapie

Das klassische Präparat zur prophylaktischen Behandlung des kindlichen Asthmas ist Cromoglycinsäure (Cromal, Cromoglin, Intal), das als Mastzellstabilisator wirkt. Ein Vorteil ist das Fehlen von relevanten Nebenwirkungen. Wie unten angeführt, gilt dies aber auch zu einem beträchtlichen Teil für inhalative Cortisonpräparate, und es ist daher zuerst die Frage zu stellen, welches der beiden Präparate wirksamer ist. Es herrscht Konsens, daß Cromoglycinsäure eine belegte Wirkung zur Prävention von Anfällen und auch einen gewissen Effekt auf die bronchiale Hyperreagibilität hat. Diese letztere Wirkung ist aber nicht immer verläßlich und im gesamten haben inhalative Steroide deutlichere Effekte und daher zumindest bei schwererem Asthma eine bessere Wirkung (3,4, siehe auch 5). Eine Gabe von Cromoglycinsäure wird nach wie vor bei leichterem Asthma empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung, ob die Therapie erfolgreich ist und es zu keiner Verschlechterung der Symptomatik kommt, muß aber erfolgen, um nötigenfalls auf die inhalative Cortisontherapie, die eine negative Entwicklung der bronchialen Hyperreagibilität verläßlicher bekämpft, umsteigen zu können.
Nedocromil (Tilade) hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Cromoglycinsäure. Ob es gegenüber dieser Substanz relevante Vorteile bringt ist nicht abgeklärt. Auch im Vergleich zu Nedocromil wirken inhalative Cortisone stärker (6,7).

Nebenwirkungen des inhalativen Cortison und Präparatewahl

Da, wie gerade ausgeführt, inhalative Cortisontherapie auch beim Kind immer öfter verwendet wird, ist die Frage nach negativen Effekten von entscheidender Bedeutung.

In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit (8) wurde festgestellt: "Inhalative Glucocorticoide, unabhängig vom Präparat, haben bei Kindern bis zu einer Dosis von 400 ug minimale systemische Nebenwirkungen, auch wenn man diese nach den sensibelsten Kriterien beurteilt. Sogar mit höheren Dosen (ca. 800 ug pro Tag) gibt es wenig Hinweise für negative Wirkungen." Dies gilt z.B. für Kinder, wenn der Effekt einer solchen Therapie auf Knochenmineralisierung und Resorption untersucht wurde. Bis zu einer Dosis von 800 ug hatte Beclomethason keinen negativen Effekt (9). Auch die mögliche Verzögerung des Knochenwachstums bzw. des Längenwachstums durch inhalative Cortisone wurde vielfach diskutiert und ausführlich untersucht. Eine Metaanalyse von mehreren Studien zeigte, daß Beclometason bis 800 ug keinen Effekt auf das Längenwachstum zeigte und auch bei höheren Dosen wurde dies, allerdings bei limitierten Daten, nicht deutlich (10).
Von der pharmakodynamischen Wirkung her dürften die verschiedenen Cortisonpräparate gleich zu bewerten sein. Mögliche systemische Nebenwirkungen hängen davon ab, wie gut die Substanz lokal wirkt und wieviel von verschluckter Substanz nach Passage durch die Leber in den Kreislauf gelangt. Wie so oft sind für solche vergleichenden Fragen die Daten unvollständig, obwohl Firmen gerade bei diesem Punkt Vorteile für ihre Präparate behaupten. Wenn wir zwei Publikationen mit vergleichenden Daten zur Grundlage nehmen (8,11) ist festzustellen, daß Beclometason (Beconase, Becotide) bei diesen Parametern im Vergleich zu Fluticason (Flixotide) und Budesonid (Pulmicort)etwas schlechter abschneidet. Auf Grund der pharmakologischen Daten würde theoretisch auch Triamcinolon (Triasolon) und Flunisolid (Pulmilide) schlechter zu bewerten sein. Die möglichen Unterschiede haben sicherlich keine Bedeutung bei niedrigen Dosen bis zu 400 ug und wahrscheinlich auch nicht bis 800 ug. In diesem Bereich sind also die Präparate als gleichwertig zu betrachten. Wenn sehr hohe Dosen indiziert sind, bei denen systemische Nebenwirkungen auftreten können, dann dürften die Präparate Budesonid (Pulmicort) und Fluticason (Flixotide) möglicherweise von Vorteil sein.

Stellung der Theophyllinpräparate

Theophyllinpräparate, die vermutlich als Adenosinrezeptor-Antagonisten bronchienerweiternd wirken, sollen auch eine antientzündliche Komponente haben. Der Wirkungsmechanismus ist aber letztlich schlecht definiert (siehe Pharmainfo X/3/1995). Dieser Dualismus der Wirkung auf glatte Muskeln und entzündliche Vorgänge erschien von Vorteil und deshalb waren diese Präparate auch lange in der Asthmatherapie von Bedeutung. Ein eklatanter Nachteil ist allerdings ihre geringe therapeutische Breite, schon bei Blutspiegeln von 15 ug/ml kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Angstzuständen, ab 40 ug/ml zu schweren Symptomen wie Krämpfen und Arrhythmien. Zusätzlich gibt es starke interindividuelle Schwankungen in der Pharmakokinetik, sodaß nur Blutspiegelmessungen eine einigermaßen sichere Therapie gewährleisten. Im Vergleich mit einer inhalativen Cortisontherapie sind Theophylline nicht so verläßlich wirksam und mit mehr Nebenwirkungen behaftet (12). Als Indikation für Theophylline (Euphyllin, Theoplus, Theohexal, Aerodyne, Afonilum, Mundiphyllin, Pulmidur, Respicur, Theospirex, Unifyl) im Rahmen einer Dauertherapie des Asthma verbleiben daher am ehesten nächtliche Asthmaanfälle, die durch inhalative Cortisontherapie nicht zu beherrschen sind. Für diese Indikation dürften aber gerade inhalative langwirksame ß2-Mimetika (siehe unten) eine nebenwirkungsfreiere Alternative darstellen. Die Diskussion über diesen Punkt ist allerdings noch nicht abgeschlossen, da einige Daten vorliegen, die auch niederen (!) Dosen von Theophyllin eine über die Cortisonwirkung hinausgehende antientzündliche Wirkung zusprechen (12a, 12b).
Eine kürzlich veröffentlichte Studie (13) zeigt auf, daß Theophyllingabe bei Kindern, die mit schwerem Asthma im Spital behandelt werden, zusätzlich zu inhalativen ß2-Mimetika und intravenösen Glucocorticoiden, keine zusätzliche Verbesserung brachten. 
Theophyllinkombinationspräparate wie Eudur, Bronchisan, Ambredin-Manteldragees, Asthma-Bisolvon, Asthma 23D, Bellasthman und Asthma Hilfe Dr. Weber haben, wie wir in der Pharmainfo X/3/1995 ausgeführt haben, keine Berechtigung mehr in der Asthmatherapie.

Langwirksame ß2-Mimetika

Wir haben in der Pharmainfo IX/4/1994 bereits diskutiert, daß aufgrund des Umdenkens bezüglich der Verwendung von ß2-Mimetika langwirksame topische Präparate derzeit nur einen sehr beschränkten Platz in der Therapie haben. Diese Präparate (Salmeterol: Serevent, Formoterol: Foradil) sind nicht zur Behandlung akuter Anfälle geeignet. Konsens dürfte auch bestehen, daß sie indiziert sind, wenn trotz höherer inhalativer Cortisondosis noch immer nächtliche Asthmaanfälle auftreten. Hier dürften sie auch gegenüber Theophyllinpräparaten nebenwirkungsärmer sein (s.o.).
Diskutiert wird die Frage, ob bei einer antientzündlichen Basistherapie, wenn akute Anfälle vermehrt auftreten, es zweckmäßig ist, die Cortisondosis zu erhöhen oder zusätzlich langwirksame ß2-Mimetika zu geben. Eine neuere Studie (14) zeigte bei Erwachsenen eine bessere Asthmakontrolle mit 200 ug Beclometason plus Salmeterol als mit 500 ug Beclometason. Wenn man allerdings bedenkt, daß die Langzeittherapie mit ß2-Mimetika, insbesondere bei Dosiserhöhung doch negative Folgen haben kann (siehe Diskussion in Pharmainfo IX/4/1994), erscheint es fraglich, ob die Studie ausreicht, um diese Therapieform zu empfehlen. Nach wie vor dürfte eine Erhöhung der Dosis der antientzündlichen Therapie und zusätzlich bei Bedarf die Gabe kurzwirksamer ß2-Mimetika die derzeit am besten vertretbare Therapie darstellen. Erst wenn dies nicht ausreicht, sollten längerwirksame Präparate verwendet werden.

Alternative Methoden

Es ist kein Zweifel, daß im Rahmen eines komplexen Geschehens, wie es das Asthma darstellt, auch schon die Gabe von Placebo beträchtliche Wirksamkeit entfalten kann, d.h. das Krankheitsgeschehen erscheint zumindest vorübergehend gebessert. Jede Therapie muß daher bezüglich ihrer Wirksamkeit im Vergleich gegenüber Placebo kontrolliert werden und dies wurde für die oben diskutierten Therapieformen in Hunderten von Studien getan. Vergleichbare Daten für alternative Methoden fehlen weitgehend. Für dieAkupunktur, deren analgetische Wirksamkeit auch im Vergleich gegen Placebo belegt ist, wurde bei einer sorgfältigen Studie bei Asthmatikern kein über eine Placebo-Akupunktur (am falschen Punkt) hinausgehende Wirkung festgestellt (15).
Da unzureichend behandeltes Asthma zur Verschlechterung des Krankheitsbildes und daher zum Schaden für das Kind führen kann, ist jede Therapie daran zu messen, ob sie diese Verschlechterung (z.B. ausgedrückt durch Hyperreagibilität der Bronchien) verhindern kann. Wenn keine Studien vorliegen, die eine über die Placebowirkung hinausgehende Effizienz für eine gewisse Therapie zeigen, dann darf diese nicht Medikamenten vorgezogen werden, für die dies verläßlich gezeigt wurde.

Zusammenfassung

Bei Kindern, die mehr als 2 - 3 mal pro Woche einen Asthmaanfall haben, der mit kurzwirksamen ß2-Mimetika behandelt wird, ist eine antientzündliche Therapie einzuleiten. Cromoglycinsäure (Cromal, Cromoglin, Intal) kann hier bei leichteren Asthmaformen noch immer empfohlen werden, es ist aber eine genaue Überwachung notwendig, ob das Krankheitsgeschehen ausreichend beeinflußt wird und sich nicht (z.B. bezüglich der Hyperreagibilität der Bronchien) verschlechtert. Sonst sind inhalative Cortisonpräparate (Beclometason: Beconase, Becotide, Fluticason: Flixotide, Budenosid: Pulmicort, Triamcinolon: Triasolon, Flunisolid: Pulmilide) als wirksame Therapie vorzuziehen. Sicherlich stellen diese bis 400 ug und weitgehend bis 800 ug eine Therapie ohne signifikanten systemischen Nebenwirkungen dar. Bei besonders hohen inhalativen Dosen dürfte Budenosid (Pulmicort) und Fluticason (Flixotide) aufgrund pharmakokinetischer Eigenschaften geringere systemischen Nebenwirkungen entfalten. Insbesondere bei weiterem Bestehen von nächtlichen Asthma können langwirksame ß2-Mimetika verwendet werden und sind gegenüber Theophyllin- Präparaten bezüglich therapeutischer Breite und Nebenwirkungen wahrscheinlich von Vorteil. Für alternative Therapieformen wäre nur ein Platz wenn eine über Placeboeffekte hinausgehend Wirkung belegt ist. Eine Studie für Akupunktur fand hier keinen zusätzlichen Effekt.

Literatur:
(1) Drugs 44,36,1992
((2) Austr. & New Zeal.J.Med. 25,358,1995
(3) Medical Letter 37,1,1995
(4) Arzneimittelbrief 26,97,1992
(5) Allergy 48,196,1993
(6) Medical Letter 35,62,1993
(7) Eur.Respir.Rev. 3,511,1993
(8) New Engl.J.Med. 932,868,1995
(9) J. Pediatrics 122,219,1993
(10) J.All.Clin.Immunol. 93,967,1994
(11) Arzneimittelbrief 29,86,1995
(12) Pediatrics 92,64,1993
(12a) Ann.Med. 27,531,1995
(12b) Aur.Res.J. 7,579,1994
(13) Pediatrics 93,205,1994
(14) Lancet 344,219,1994
(15) Med.J.Australia 154,409,1991

Vermeidung von schweren, dermatologischen Nebenwirkungen

In der Risiko/Nutzenabwägung bei der Verschreibung von Arzneimitteln spielt natürlich die Frage nach dem möglichen Auftreten schwerer, lebensgefährlicher Nebenwirkungen eine entscheidende Rolle. Solche Nebenwirkungen werden oft in den Fachinformationen unter Formulierungen angeführt wie - "diese Nebenwirkungen wurden beobachtet", "über seltenes und sehr seltenes Auftreten wurde berichtet". Was aber meist fehlt, sind quantitative Daten, die eine seriöse Risiko/Nutzenabwägung ermöglichen. Für zwei schwere und lebensgefährliche Hauterkrankungen (Stevens-Johnson-Syndrom: Erythema exsudativum multiforme und Lyell-Syndrom: Epidermolysis acuta toxica) hat nun eine Studie (NEJM 333,1600,1995) relativ verläßliche Daten gebracht. In 4 europäischen Ländern wurden 245 Fälle dieser schweren Hauterkrankungen in Spitälern erfaßt und bezüglich Arzneimittelgebrauch ausgewertet. Folgende Daten wurden erhalten, die frühere grundsätzliche Erkenntnisse bestätigen, aber auch eine Überraschung (Corticosteroide) brachten. Bei den Chemotherapeutica waren Sulfonamide (insbesondere Trimethoprin Sulfamethoxazol) mit einer Risikohäufigkeit von 172 (unkorrigiertes relatives Risiko) am stärksten belastet aber auch Antibiotika aus den Gruppen Chinolone (korrigiertes relatives Risiko: 10), Cephalosporine (14), Tetracycline (8) und Aminopenicillin (7) waren allerdings in einem viel geringeren Ausmaß nicht risikofrei. Auch Antiepileptika (Carbamazepin: 12; Phenobarbital: 9; Phenytoin: 8, Valproinsäure: 8) zeigten das bekannte Risiko. Bei den nichtsteroidalen Antiphlogistika waren Oxicamderivate (22) mit Piroxicam und Tenoxicam mit einem signifikant höheren Risiko verbunden als Propionsäure (1.7) und Arylessigsäurederivate (2.8). Eher überraschend wurden für Phenylbutazon bzw. Oxyphenbutazon in dieser Studie keine Fälle von schweren Hauterkrankungen beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, daß diese Substanzen in den untersuchten Ländern kaum sehr verwendet werden. Tatsächlich sind diese Präparate durch diese Nebenwirkungen belastet. Für den Harnsäuresyntehesehemmer Allupurinol wurde das bekannte Risiko bestätigt (5.5). Für Chlormezanon wurde ein sehr hohes unkorrigiertes Risiko von 62 gefunden. Auch für die Antimykotika aus der Imidazolgruppe (Fluconazol, Ketoconazol und Miconazol) wurde ein allerdings unkorrigiertes Risiko von 24 beobachtet. Für Paracetamol wurde zwischen den Ländern uneinheitliche Daten erhalten: kein höheres Risiko (0.6) in Frankreich, wo es sehr häufig genommen wird, aber überraschenderweise 9,3 in den anderen Staaten. Dies zeigt, daß auch diese gute Studie nicht alle Fragen beantworten kann. Überraschend auch ein erhöhtes Risiko für Corticosteroide (4,4). Da diese Resultate für diese zwei letzteren Substanzen im Gegensatz zu den anderen kaum in Einklang mit früheren Befunden stehen, sollte dies auch noch durch weitere Studien abgesichert werden. Da Cortisonpräparate insbesondere auch bei Hauterkrankungen gegeben werden, ist schwer auszuschließen, daß hierdurch ein Zusammenhang mit den schweren Hauterscheinungen vorgetäuscht wird. Für zahlreiche andere Arzneimittelgruppen (ß-Blocker, Diuretica, ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker, Benzodiazepine, Phenothiazine, Digitalis, Antihistaminica) wurde kein erhöhtes Risiko gefunden.

Was ergeben sich aus diesen Daten für Konsequenzen?

Zuerst ist einmal beruhigend, daß auch für die Substanz mit höchstem Risiko (Sulfonamide) dieses nicht über 5 Fälle pro 1 Mio Verwendungen pro Woche liegen dürfte. Bei einer vierwöchigen Verwendung sind das ein Fall pro 25.000. Diese gefährlichen Nebenwirkungen sind also selten. Für den/die Patienten/in, der/die aber solche Nebenwirkungen erleidet, und für den/die Arzt/Ärztin in dessen/deren Praxis dies passiert, schaut die "Statistik" doch letztlich anders aus. Entscheidend ist daher, ob nicht ein unnotwendiges Risiko eingegangen wurde. Die höher belasteten Sulfonamide insbesondere Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (Bactrim, Cotribene, Eusaprim, Decotrim, Cotrimoxazol, Supracombin, Trimetho Comp.)) sollten eben nur verwendet werden, wenn eine Indikation zur Chemotherapie vorliegt bzw. weniger belastete Antibiotika nicht verschreibbar sind. Bei den nicht-steroidalen Antiphlogistica haben wir bereits (Pharmainfo X/1/1995) über die erhöhte Nebenwirkungsrate (z.B. Magen-Darm-Blutung) für das Präparat mit langer Halbwertszeit Piroxicam (Pirocam, Felden) berichtet. Auch Tenoxicam (Liman "Kali", Tilcotil) hat eine sehr lange Halbwertszeit. Diese jetzt vorgelegten Daten machen deutlich, daß diese Medikamente gegenüber den anderen nicht steroidalen Antiphlogistika, wenn überhaupt verwendet, nur Reservepräparate darstellen können. Dies gilt nach wie vor (siehe Pharmainfo II/2/1987) auch für Phenylbutazon (Butazolidin, Ambene, Delta, Tomanol B12) und Oxyphenbutazon (in Österreich nur mehr als Augensalbe).
Antiepileptika (Carbamazepin: Neurotop, Sirtal, Tegretol, Phenobarbital: in Österreich nicht registriert, Phenytoin: Epanutin, Epilan, Phenhydan und Valproinsäure:Convulex, Depakine, Leptilanil) werden sicherlich nur bei entsprechender Indikation verschrieben, das Risiko einer schweren Nebenwirkung muß daher in Kauf genommen werden. Auch für das neue Antiepileptikum Lamotrigin (Lamictal), insbesondere am Beginn der Therapie und in Kombination mit Valproinsäure (Convulex, Depakine, Leptilanil) haben wir das Auftreten schwerer Hautreaktionen bereits besprochen (Pharmainfo X/2/1993). Für Allupurinol (Apurin, Gewapurol, Purinol, Gichtex, Urosin, Zyloric) haben wir bereits in der Pharmainfo III/4/1988 ausführlich diskutiert, daß dieses, bei Gicht gut wirksame Mittel, bei korrekter Indikation (nicht zur Harnsäurekosmetik) trotz dieses Risikos indiziert ist. Chlormezanon wird als zentrales Muskelrelaxans bzw. Tranquilizer verwendet, ist aber kein Benzodiazepinpräparat. In Österreich ist es als Trancopal 200 mg Tabletten und in Kombination mit Paracetamol in Trancopal compositum im Handel. Seine Wirkung wird als unsicher angegeben (Kuschinsky: Lehrbuch der Pharmakologie, 1993, 13. Auflage). Da Alternativen (z.B. Benzodiazepine) zur Verfügung stehen, scheint die Verwendung dieser Substanz aufgrund der vorliegenden Daten schwer vertretbar. Bei den Imidazol-Antimykotica haben wir bereits für orales Ketoconazol (Nizoral) die Belastung durch Leberschäden diskutiert (Pharmainfo IV/1/1989 und IX/3/1994), was vermutlich für die anderen Präparate dieser Gruppe weniger zutrifft (Pharmainfo VII/1/1992). Diese oralen Antimykotika sind allerdings auch wegen schwerer Hauterscheinungen nur entsprechend indiziert einzusetzen (Miconazol: Daktarin orales Gel, Fluconazol: Fungata und Diflucon).

Zusammenfassend können wir also feststellen, daß die vorliegende Studie es erlaubt, ganz konkrete Folgerungen für die Risiko/Nutzenabwägung einzelner Substanzen zu ziehen. Schwere Hautnebenwirkungen werden dadurch einerseits vermeidbar, das Risiko ist aber andererseits bei richtiger Indikationsstellung aufgrund ihrer Seltenheit gegenüber dem Nutzen vertretbar.

In Kürze: Proxyphyllin

Das Deutsche Bundesgesundheitsamt hat in einer Monographie (siehe DAZ 133,2789,1993) über Proxyphyllin folgendes festgestellt: "Da Studien zur Wirksamkeit von Proxyphyllin, die dem aktuellen wissenschaftlichen Stand entsprechen, fehlen und das toxische Risiko ungeklärt ist, kann die Anwendung in den beanspruchten Indikationen nicht empfohlen werden."
Proxyphyllin ist in Österreich in Asthma Efeum-Tropfen zusammen mit Phenazon, Ethaverinsulfamat, Ephedrin, Diphenhydramin und in Omega-Kapseln enthalten. Wir hatten schon für Theophyllin Kombinationspräparate in der Pharmainfo X/3/1995 festgestellt, daß diese Präparate heute nicht mehr vertretbar sind. Bei Asthma Efeum ist nicht einmal die Xanthinkomponente (Proxyphyllin) in ihrer Wirkung ausreichend untersucht. 
Auch Ephedrinkombinationen wie Asthma "Disperga" und Asthma-Frenon-Tropfen sind aufgrund der durch das BGA Deutschland erfolgten negativen Bewertung für Ephedrin (DAZ 134,94,1994) als überholt zu betrachten.
In den Omega-Kapseln liegt Proxyphyllin zusammen mit Pflanzenextrakten aus Crataegum und Convallaria vor. Dieses Präparat wird bei "Altersherz" empfohlen. Auch Theophyllin und das gilt erst recht für Proxyphyllin ist bereits zur Herztherapie überholt (siehe Pharmainfo X/3/1995). Da heute zur Therapie der Herzinsuffizienz belegte und für ACE-Hemmer lebensverlängernde Therapien vorliegen (siehe Pharmainfo VIII/3/1993) sind solche Kombinationen, insbesondere mit umstrittenen Verbindungen, nicht mehr zweckmäßig.

Nachtrag Condrosulf

Wir waren in der Pharmainfo X/3/1995 für Condrosulf zu einer negativen Risiko/Nutzenbewertung gekommen. Prescrire International (4,165,1995) aus Frankreich stellt am Schluß einer kritischen Bewertung lapidar fest: "Condrosulf hat keinen klaren Wert und sollte nicht verschrieben werden."

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 15. Juli 1996