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Inhalt

• Neu registrierte Präparate:
• Thrombosantin
• Nitroderm-Depotpflaster
• Präparate in Diskussion:
• Mianserin (Tolvon)
• Nomifensin (Alival)
• Aktuelles:
• Molsidomin (Molsidolat)
• Analgetica: Phenacetin

Liebe Kolleginnen und Kollegen,
Es mag Ihnen aufgefallen sein, daß die Ärztekammer für Tirol nicht im Impressum der Pharmainformation (wie vorgesehen) aufscheint.
Wir haben uns dazu entschlossen, weil die Ärztekammer für den Inhalt nicht kompetent ist.
Dennoch sei festgestellt, daß die Ärztekammer der Initiator dieses Informationsservices ist und daß die Pharmainformation ein fester Bestandteil unseres Mitteilungsblattes werden soll. 
Diese Beilage dient der Information aller Ärzte und soll die Anwendung problematischer Pharmaka erleichtern.
Eine Provokation der pharmazeutischen Firmen ist keinesfalls beabsichtigt.
Im Gegenteil: Es ist der Wunsch des Herausgebers und der Ärztekammer für Tirol, mit der Pharmaindustrie zum Gespräch über aktuelle Fragen zu kommen. Reaktionen auf die erste Ausgabe der Pharmainformation waren noch nicht möglich.
Wir haben ab dieser Ausgabe die Länge des Textes etwas reduziert, um leserfreundlicher mit größerem Schriftbild arbeiten zu können. Mit der Bewertung von zwei neu registrierten Substanzen behandeln wir dieses Mal komplexe Kapitel, deren Diskussion dementsprechend etwas mühsam zu lesen sein wird. Eine vereinfachendere Darstellung würde aber nicht erlauben, die gezogenen Schlüsse nachzuvollziehen. Dieser Überprüfbarkeit dient auch die genauere Literaturzitierung, die wir ab jetzt immer beifügen werden. Den Mitgliedern des Institutes für Pharmakologie, insbesondere Doz.Dr. G. Sperk, Dr. R. Fischer-Colbrie, Dr. C. Hagn und Mag. R. Kwa, die in mehrfacher Weise (z. B. Literaturzusammenstellung) einen Beitrag zu der Pharmainformation geleistet haben, sei gedankt. Abschließend sei erwähnt, daß die Deutsche Ärztekammer mit einer Arzneimittelkommission seit einiger Zeit Empfehlungen über Arzneimittel abgibt. Wir werden fallweise daraus zitieren (siehe z. B. Nitroderm in dieser Ausgabe), um zu zeigen, daß die Bestrebungen der Tiroler Ärztekammer nicht ein lokal alpines Phänomen darstellen, sondern in einem international vergleichbaren Rahmen liegen.
OMR.Dr. J.M. Kapferer
Prof.DDr. Hans Winker

Neu registrierte Präparate:

Thrombosantin-Kapseln:

Dieses neu eingeführte Präparat setzt sich aus zwei altbekannten Komponenten zusammen, und zwar 325 mg Acetylsalicylsäure ("Aspirin") und 75 mg Dipyridamol ("Persantin"). Es soll als Antithromboticum (Plättchenhemmer) verwendet werden.
Acetylsalicylsäure verlängert die Blutungszeit, vor allem über die Hemmung der Synthese eines Prostaglandins, dem Thromboxan, aus der Arachidonsäure in den Thrombocyten. Dies geschieht über eine irreversible Acetylierung eines dafür verantwortlichen Enzyms, nämlich der Cyclooxygenase. Da die kernlosen Thrombozyten kein neues Enzym synthetisieren können, fällt die acetylierte Cyclooxygenase für die Lebensdauer der Thrombozyten aus. Dementsprechend hält der Effekt von Aspirin über Tage an. Aspirin hemmt aber nicht nur die Synthese von Thromboxan, das zur Thrombozytenaggregierung führt, sondern auch diejenige von Prostacyclin im Endothel. Dieses letztere Prostaglandin hemmt die Aggregierung von Thrombozyten und ist daher ein Gegenspieler des Thromboxans (1). Studien am Menschen deuten darauf hin, daß Aspirin, zumindest in niederen Dosen präferentiell und länger die Thromboxan-Synthese und weniger stark die von Prostacyclin hemmt (2), was in der Summe zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregierung und vermutlich auch zu einer Verhinderung der Anlagerung dieser Zellen an das Endothel führt. Letztlich sollte dies vor allem die Bildung arterieller Thromben hemmen. Dipyridamol soll vor allem über eine Hemmung der Phosphodiesterase und des daraus folgenden Anstieges von zyklischem AMP (Adenosin-Mono-Phosphat) die Plättchenaggregierung reduzieren (3).
Theoretisch könnte also die Kombination der zwei Substanzen aufgrund ihrer verschiedenen Angriffspunkte günstig sein. Die entscheidende Frage aber ist, inwieweit haben sich in klinischen Studien die beiden Substanzen allein oder in Kombination bewährt. Im folgenden seien insbesondere neuere Arbeiten zu dieser Frage diskutiert. Resultate von Tierversuchen werden vernachlässigt, da ihre Signifikanz für klinische Fragen unklar ist.

Transitorische ischämische Attacke
Diese Erkrankung geht mit vorübergehenden neurologischen Störungen einher, wobei eine embolische oder thrombotische Ursache wahrscheinlich erscheint. In einer 1985 erschienenen Übersicht (4) wird festgestellt, daß Aspirin wahrscheinlich eine positive Wirkung in der Verhinderung von Schlaganfällen, die bei dieser Erkrankung häufig sind, besitzt. Bis jetzt wurden meist Dosen von 1 g verwendet, derzeit läuft in England eine große Studie (UK-TIA-Aspirin trial) mit Dosen von 300 und 600 mg. von der man sich eine endgültige Antwort verspricht. Weiters konnte bereits gezeigt werden, daß Dipyridamol gegenüber Aspirin oder Dipyridamol gemeinsam mit Aspirin keinen Vorteil bietet. (4, 5).

Künstliche Herzklappen
Für die Thromboseprophylaxe zeigte sich im Vergleich Warfarin (Antikoagulans der Cumaringruppe) zu Dipyridamol-Aspirin die erstere Substanz deutlich überlegen (6). In einer anderen Studie wurde Warfarin mit Warfarin plus Dipyridamol oder plus Aspirin verglichen (7). Hier ergab die Zugabe von Dipyridamol einen positiven Effekt, die Zugabe von Aspirin führt zu zusätzlichen Blutungen. Therapie der Wahl sind offensichtlich Antikoagulantien, eine Zugabe von Aspirin (auch plus Dipyridamol) für diese Therapie erscheint nicht zweckmäßig. In den seltenen Fällen, wo eine Antikoagulantientherapie nicht möglich ist, kann dafür Dipyridamol/Aspirin zweckmäßig sein, obwohl derzeit nicht auszuschließen ist, daß Aspirin allein ausreichend ist.

Aorto-Koronarer Bypass
Es stellt sich die Frage, ob ein früher thrombotischer Verschluß der Anastomosen durch Antithrombotica verhindert werden kann. Wenn Dipyridamol (begonnen 7 Stunden vor Operation) + Aspirin (begonnen 7 Stunden nach Operation) gegeben werden, kommt es zu einer deutlichen Reduktion von Thrombosen in den Anastomosen (8). Die frühe Gabe erscheint wichtig (8), da ältere Studien keinen günstigen Effekt bei späterer Gabe zeigen (siehe 8). Allerdings dürfte die positive Wirkung auf Aspirin allein beruhen, da in einer anderen Doppelblindstudie (9) diese Substanz allein (100 mg pro Tag, 24 Stunden nach Operation begonnen) ebenfalls eine signifikante Prävention von Thrombosen brachte (von 32 auf 10% nach 4 Monaten).

Instabile Angina
Diese Form der Angina pectoris, auch crescendo Angina und Präinfarkt Angina genannt, geht häufig in einen Herzinfarkt über. Zwei größere Studien (10, 11) zeigten die günstige Wirkung von Aspirin in der Prävention von Infarkten und cardialen Todesfällen. In der einen Studie (10) wurde Aspirin in der hohen Dosis von 1,3 g gegeben. Die Zahl von Infarkten einschließlich von Todesfällen wurde in 18 Monaten von 17 auf 8,6% gesenkt. Eine zusätzliche Gabe von Sulfinpyrazon (ein weiterer Hemmer der Plättchenaggregierung) brachte keinen weiteren Effekt. Ähnliche Resultate wurden (11) auch mit einer geringeren Dosis von Aspirin (324 mg) erreicht (Studiendauer: 12 Wochen). Nebenwirkungen bei dieser Dosis waren gering. Diese eindrucksvolle Reduktion von Infarkten und Todesfällen bei instabiler Angina zeigt, daß hier Aspirin indiziert ist, eine zusätzliche Gabe von Sulfinpyrazon hat keinen weiteren Effekt. Dies dürfte derzeit den Schluß zulassen, daß Aspirin alleine das Mittel der Wahl darstellt.

Verhinderung von Reinfarkten
Die Wirkung von Aspirin wurde bis 1983 in 6 größeren klinischen Studien (zusammen über 10.000 Patienten) untersucht. Die Daten waren nicht völlig einheitlich, und eine statistische Signifikanz war nur teilweise gegeben. Wenn man alle sechs Studien (siehe Übersicht bei 12, 13, 14) zusammen bewertet, dann kann man feststellen, daß Aspirin (300 mg bis 1,5) die Reinfarkt-Rate und die Coronarmortalität um 10-20 Prozent senkt. Die sogenannte Paris-I-Studie (15) sei herausgegriffen, da hier Aspirin (323 mg) und Aspirin+Dipyridamol verglichen wurden. In einer Beobachtungszeit von 41 Monaten senkte Aspirin Myokardinfarkte und Coronartodesfälle um über 20% (allerdings nicht signifikant). Die Gruppe mit der Kombination (Aspirin + Dipyridamol) zeigte praktisch idente Ergebnisse. In einer kürzlich beendeten Studie (Paris II) wurde nur mehr die Wirksamkeit von Aspirin/Dipyridamol getestet (16). Diese Therapie führte im Zeitraum von 2 Jahren nach Reinfarkt nicht zu einer signifikanten Reduzierung der Coronartodesfälle (nur um 6%), senkte aber die Reinfarkte signifikant um 24%. Bei Patienten, die zusätzlich Beta-Blocker nahmen, war dieser günstige Effekt am stärksten. Leider wurde in dieser Studie die Monotherapie mit Aspirin nicht mehr einbezogen. Wenn man aber die Gesamtdaten aller Studien vergleicht, dürfte der Schluß gerechtfertigt sein, daß Aspirin alleine eine relativ geringe Senkung der Reinfarkt-Rate und möglicherweise auch der Coronartodesfälle bewirkt. Es ist aufgrund der vorliegenden Daten nicht belegt und erscheint sogar eher unwahrscheinlich, daß die zusätzliche Gabe von Dipyridamol diese Aspirin-Wirkung signifikant beeinflußt. 
Eine Studie, bei der Aspirin und Aspirin/Dipyridamol auf periphere arterielle Verschlußkrankheiten untersucht wurde, ergab eine bessere Wirkung der Kombination im Sinne eines verbesserten Arteriogrammes (17). Da in der Aspiringruppe aber eine schlechtere Ausgangslage vorlag (stärkere Stenosen), ist die Verläßlichkeit der Resultate fraglich.

Schlußfolgerungen
1. Die Therapie mit Plättchenhemmern (Aspirin, Dipyridamol) ist im gesamten immer noch schwierig bewertbar (siehe auch 5,18). 
2. Die Übersicht der vorliegenden klinischen Studien zeigt, daß Aspirin bei einigen Erkrankungen einen günstigen Effekt entfaltet. Die zusätzliche Gabe von Dipyridamol (mögliche Ausnahme: künstliche Herzklappen) dürfte keinen zusätzlichen klinisch relevanten Nutzen bringen.
3. Nachdem früher Aspirin in relativ hohen Dosen gegeben wurde, ist heute die Tendenz diese Substanz niedriger zu dosieren (100-300 mg).
4. Aspirin dürfte bei instabiler Angina (Verhinderung von Infarkten und Todesfällen) und bei aortocoronarem Bypass (Verhinderung der Thrombosen in den Anastomosen) in seiner Wirkung belegt sein. Zur Verhinderung von Reinfarkten kann eine Therapie mit Aspirin versucht werden, die Wirkung ist aber, verglichen mit den günstigen Effekten von Beta-Blockern (siehe Pharmainfo I/1/1986), viel weniger verläßlich belegt und viel weniger eindrucksvoll. Auch bei transitorisch ischämischen Attacken ist Aspirin in seiner Wirkung nicht endgültig belegt, in Ermangelung wirksamer Alternativen erscheint eine Therapie vertretbar.
5. Eine Therapie mit Aspirin als Monosubstanz erscheint ausreichend (mögliche Ausnahme: künstliche Herzklappen). Eine Verwendung des teureren Kombinationspräparates Thrombosantin kann derzeit nicht empfohlen werden.

Literatur:
(1) Goodman and Gilman, 7. Auflage, 1985
(2) B.B. Weksler et al., Circulation , 71, 332, 1985
(3) A.S. Gallus, Drugs, 18, 439, 1979
(4) Ch. Warlow, Drugs, 29, 474, 1985
(5) O. Oelz, Schweiz. med. Wschr., 115, 703, 1985
(6) C.K. Mok et al. Circulation, 72, 1059, 1985
(7) J.H. Chesebro et al., Am. J. Cardiol., 51, 1537, 1983
(8) J.H. Chesebro et al., New Eng. J. Med., 310, 209, 1984
(9) R.L. Lorenz et al., Lancet , 1, 1261, 1984
(10) J.A. Cairns et al., New Engl. J. Med., 313, 1369, 1985
(11) H.D. Lewis et al., New Eng. J. Med. 309, 396, 1993
(12) P.L. Canner, Israel J. Med. Sci., 19, 413, 1983
(13) P.C. Elwood, Drugs, 28, 13, 1984
(14) J.F. Mustard et al., Amer. J. Med., 74, 43, 1983
(15) Persantine - Aspirin Reinfarktion study, Circulation, 62, 449, 1980
(16) Chr. Klimt et al. J. Am. cardiovasc. surg. 7, in press, 1986
(17) H. Hess et al., Lancet, 1, 415, 1985
(18) Drug and Therapeutics Bulletin, 22, 25,1984

Nitroderm-TTS-5-mg/24-Stunden- und -10-mg/24-Stunden-Depotpflaster

Nitroglycerin und Nitroverbindungen sind bei Angina pectoris in der Kupierung und Prävention von Anfällen wirksam. Sie führen über eine Gefäßerweiterung (insbesondere venöser Anteil) zu einem "Pooling" des Blutes in de Peripherie. Dies führt zu einer Entlastung für die Herzarbeit (Reduktion der Preload) und damit zur Senkung des O2-Verbrauches, weiters zu einer Reduktion des enddiastolischen Füllungsvolumen und damit zu einer verbesserten Durchblutung endokardialer Bereiche. Eine spasmolytische Wirkung vor allem auf größere Coronargefäße wird heute als Teil der antianginösen Wirkung wieder vermehrt diskutiert.
Nitroverbindungen unterliegen bei oraler Aufnahme einem starken Abbau in der Leber (First-pass-Effekt). Man hat daher neben der sublingualen Gabe schon vor Jahren Nitrosalben für die Resorption durch die Haut eingeführt. Dies wurde auch jetzt durch eine etwas "sauberere" Methode, durch ein Pflaster, ergänzt.
Bei diesem transdermalen Pflaster soll die Nitroglycerinzufuhr kontinuierlich über die Haut erfolgen. In solchen Pflastern ist Nitroglycerin in einer Silikonölphase verteilt, die Freisetzung wird durch eine mikroporöse Membran mit spezifischer Durchlässigkeit für Nitroglycerin kontrolliert. Nitroglycerin kann dann über die Haut in den Kreislauf gelangen.
Blutspiegelmessungen ergaben, daß von solchen transdermalen Nitrosystemen tatsächlich Mengen in den Kreislauf gelangen, die zumindest im unteren Bereich der therapeutischen Spiegel liegen (1, 2; siehe auch 3). Die entscheidenden Fragen, die sich stellen, sind aber:
1. Sind trandersmale Systeme bei Angina pectoris objektiv wirksam?
2. Ist eine solche Wirkung über 24 Stunden nachweisbar?
3. Kommt es nach längerem Gebrauch der Pflaster zur Toleranz und damit zur Wirkungsabschwächung?
Diese Fragen wurden in der letzten Zeit von einigen Autoren zum Teil sehr kritisch analysiert (siehe 3, 4, 5, 6, 7). Die erste Frage kann positiv beantwortet werden. In kontrollierten Studien wurde eine Verbesserung objektiver Parameter bei Angina-pectoris-Patienten festgestellt (z. B. 8, 9). Bedeutend kontroversieller ist die zweite Frage. Ein Teil der Studien konnte auch nach 24 Stunden eine Wirkung nachweisen (z. B. 8), in anderen Studien war dies nicht möglich (9, 10). Dies erscheint überraschend, da die zitierten Blutspiegelmessungen (1, 2) Nitroglycerinspiegel, die über 24 Stunden mehr oder weniger konstant verliefen, nachweisen konnten. Es wird daher die Möglichkeit diskutiert, daß konstante Spiegel von Nitroverbindungen bereits nach 24 Stunden zu einer gewissen Toleranz führen. Damit sind wir bereits bei der dritten Frage, inwieweit eine solche Toleranz die Wirkung nach 24 Stunden abschwächen kann, wobei dies vor allem auch bei längerer Anwendung (Wochen) wesentlich ist.
Eine Toleranzentwicklung (Abschwächung der Kreislaufeffekte und damit sekundär der antianginösen Wirkung) bei laufender Gabe von Nitroverbindungen wurde bereits bei oraler Verabreichung beobachtet (siehe z. B. 11). Bei den Nitropflastern ist die Zufuhr über lange Zeiträume gleichmäßig und die oben diskutierte Abschwächung nach 24 Stunden trotz vorhandenem Blutspiegel könnte ein Toleranzzeichen sein. Untersucht wurde auch, wie die Langzeiteffektivität der Pflaster über Wochen ist (siehe 3). Mehrere Studien konnten auch nach dieser längeren Verabreichung eine objektivierbare Besserung (2-4 Stunden nach dem letzten Pflaster, siehe 3) sehen. Negative Befunde wurden aber auch publiziert (10). Eine endgültige Bewertung des Toleranzphänomens bei Nitropflastern im Vergleich zur oralen Therapie ist derzeit nicht möglich. Ob der Vorschlag, Nitropflaster mit höheren Dosen zu verwenden, die man nach 12-16 Stunden entfernt, therapeutisch zeilführend ist, muß erst gezeigt werden (12). Die Basis dafür liegt in der Vermutung, daß nitratfreie Intervalle die Toleranzentwicklung verhindern.
Die Annahme der transdermalen Therapie durch die Patienten erscheint hoch. Hierbei spielt sicher eine subjektive Komponente bei der Applikation eines Pflasters über dem Herzen (!) eine signifikante Rolle. Jedoch sollte bei einer Erkrankung, wo Placeboeffekte bekannterweise sehr hoch sind, die subjektive "Begeisterung" der Patienten nicht auf objektive Daten vergessen lassen. Diese wurden oben diskutiert, die Tatsache, daß Nitroderm mehrfach teurer als orale Nitropräparate ist, gehört auch zu den objektiven Fakten. Wenn Patienten auf andere Therapieformen schlecht ansprechen oder die Akzeptanz anderer Therapieformen schlecht ist, kann ein Versuch mit dem teuren Nitrodermpflaster (auch zusätzlich gegeben) zweckentsprechend sein. So meint Stephen Scheidt (3): "Die endgültige Bewertung wird wahrscheinlich nicht so enthusiastisch sein, wie die Einführung der transdermalen Systeme begrüßt wurde, aber auch nicht so negativ wie jüngste Übersichtsartikel es darstellten."

Zusammenfassend können wir feststellen:
1. Ein Nitrodermpflaster kann über 24 Stunden zu nachweisbaren Blutspiegeln von Nitroglycerin führen. Eine antianginöse Wirkung ist in zahlreichen Studien belegt. 
2. Ob diese positive Wirkung über die gesamten 24 Stunden anhält, ist derzeit noch kontroversiell und wird zum Teil skeptisch beurteilt.
3. Eine Dauertherapie (zumindest über 2-3 Wochen) ergibt laut einiger Studien immer noch wirksame Effekte. Aber auch diese Frage wird nicht einheitlich beurteilt, und die Frage der Toleranzentwicklung bleibt problematisch. 
4. Es erscheint daher derzeit nicht zweckmäßig, Patienten, die mit anderen Therapieformen gut behandelbar sind, auf diese noch zu wenig etablierte und noch dazu viel teurere Therapie umzustellen.
Zum Vergleich: Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Fachausschuß de Bundesärztekammer) kommt zu folgender Kurzempfehlung: "Pflaster und Salbe sind nur bei intestinaler Unverträglichkeit zu vertreten. Bei Pflastern erhöhte Gefahr der Toleranzentwicklung und z. T. schwankende Resorption."

Literatur:
(1) A. Gerardin et al., Arzneimittelf., 35, 530,1985
(2) R. Heidemann et al., Dtsch. med. Wschr., 110, 1568, 1985
(3) St. Scheidt, Am. J. Cardiol., 56, 31, 1985
(4) Drug and therapeutics bulletin, 24, 5, 1986
(5) R. Lemke, Dtsch. med. Wschr., 110, 1503, 1985
(6) J. Abrams, Am. J. Cardiol., 54, 220, 1984
(7) J. Parker, Annals internal Med., 102, 548, 1985
(8) S. Scardi et al., Am. Heart J., 110, 546, 1985
(9) W. Schneider et al., Dtsch. med. Wschr. 110, ,87, 1985
(10) J. O. Parker et al., Am. J. Cardiol., 54, 471, 1984
(11) J. T. Flaherty, Am. J. Cardiol., 56, 321, 1985
(12) J. O. Parker, Am. J. Cardiol, 56, 281, 1985

Präparate in Diskussion

Mianserin (Tolvon) und Nomifensin (Alival)

In der ersten Pharmainformation wurde über die Probleme mit den Präparaten Nomifensin und Mianserin berichtet. Gleichzeitig (Februar) gab es eine Firmenaussendung an alle Ärzte (der Produktions- bzw. Vertriebsfirma von Mianserin), in der aus einer Arbeit folgender Schlußsatz zitiert wurde: "...und die Risiken schwerer Blutbildveränderungen im Falle von Mianserin und Fieber im Falle Nomifensin scheinen durch die therapeutischen Gewinne aufgewogen zu werden." Die inzwischen erfolgte Rücknahme des Präparates Nomifensin (Alival) vom Markt zeigt, wie schnell die Realität solche Zitate, insbesondere wenn sie aus einer einzigen Arbeit stammen, überholen kann. Nomifensin wurde verantwortungsvollerweise zurückgezogen. Mianserin (Tolvon) bleibt weiterhin in Diskussion.

Aktuelles:

Molsidomin (Molsidolat):

Dieses Präparat, das in der Pharmainfo I/1/1986 diskutiert wurde, ist mit 1. März 1986 wieder zugelassen worden. Die Firma hat sich verpflichtet, weitere Studien über die mögliche Carcinogenität durchzuführen, so daß eine endgültige Beurteilung in spätestens einem Jahr möglich sein dürfte. Die Wiederzulassung erscheint gerechtfertigt, man wird bis zur endgültigen Klärung dieses Präparat aber doch eher als Reservemittel ansprechen müssen.

Analgetica:

Phenacetin als Zugabe zu analgetischen Mischpulvern ist mit Recht wieder als Auslöser von Nierenschäden und Nierencarcinomen in Diskussion gekommen. Wir werden demnächst über Analgetica einschließlich Mischpulver referieren. Es sei schon jetzt darauf verwiesen, daß es auch in Österreich das Monopräparat Paracetamol (Kratofin simplex) gibt, welches neben dem Aspirin das geeignetste Mittel zur Schmerzbehandlung darstellt.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Donnerstag, 29. August 1996