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Inhalt

• Dapoxetin (Priligy)
• ASS, Clopidogrel und Prasugrel
• Clopidogrel Generika
• Vitamine: Nutzen und Schaden
• Tacrolimus ( Protopic )
• Glucosamin

Ejaculatio praecox: Therapie mit Dapoxetin (Priligy)

Germar Pinggera, Wolfgang Horninger, Univ. Klinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck

Dapoxetin wurde im Mai 2009 zur Behandlung der primären (lebenslangen) und sekundären Ejaculatio praecox (EP) bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren in Österreich eingeführt. Es wurde nicht über das zentrale europäische Verfahren zugelassen, sondern nur dezentral für mehrere Länder (Österreich, Schweden, Finnland, Deutschland, Spanien, Italien und Portugal). Die Zulassung von Dapoxetin in den USA für die Therapie der EP wurde von der FDA im Jahre 2005 abgelehnt, eine Zulassung ist nunmehr erneut beantragt worden.

Vorzeitiger Orgasmus oder Ejaculatio praecox bedeutet, dass ein Mann bereits nach weniger als 2 Minuten zum Orgasmus kommt. Glaubt man den Studien, so haben ca. 30% der Männer dieses Problem. Der wesentliche Unterschied zu anderen sexuellen Dysfunktionen wie z.B. der erektilen Dysfunktion, ist eine fast altersunabhängige Prävalenz ohne wesentliche Zunahme mit dem Alter.

Zur Diagnose der  Funktionsstörung sollten drei Parameter erfüllt sein:   

Da jedoch die mangelnde Kontrolle der eigenen Ejakulation sowie die Zufriedenheit der Partnerin von den Betroffenen sehr unterschiedlich wahrgenommen wird, stellt eine exakte Zeitmessung der IELT (intravaginal ejaculation latency time) ein robusteres Kriterium dar und wurde von einem Expertenkomitee zur korrekten Diagnose empfohlen.

Ätiologie: Neueste Ursachenforschungen lassen darauf schließen, dass die lebenslange Ejaculatio praecox neurobiologisch veranlagt ist, wobei das Serotoninsystem involviert erscheint (1). Hier setzt Dapoxetin (Priligy) als ein  kurzwirksamer Serotonin-Re-uptake-Hemmer (SSRI) an. Das Medikament vermindert die neuronale Serotonin-Wiederaufnahme, sodass vermehrt Serotonin in der Synapse zur Verfügung steht.

Pharmakokinetik (2,3): Die maximale Wirkkonzentration wird nach oraler Aufnahme bereits nach ein bis zwei Stunden erreicht, eine Einnahme sollte daher 1-3 Stunden vor sexueller Aktivität erfolgen.

Die HWZ beträgt ca. 1,4h. Aufgrund der raschen überwiegend renalen Ausscheidung beträgt die gemessene Plasmakonzentration nach 24 Stunden im Gegensatz zu anderen Serotonin-Re-uptake-Hemmern weniger als 5% des Maximalwertes. Metabolisiert wird Dapoxetin durch multiple Enzyme, hauptsächlich durch CYP2D6, CYP3A4 und Monooxygenasen, sodass es zu mehreren pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommen kann.

Wegen pharmakodynamischer Wechselwirkungen ist bei Einnahme von serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie z.B. MAO-Hemmern, Tramadol (zahlreiche Präparate), Linezolid (Zyvoxid) und Lithium (Neurolepsin, Quilonorm) Vorsicht geboten (siehe Pharmainfo XXIII/2/2008), ebenso in Hinblick auf die Auslösung von Synkopen durch Dapoxetin bei vasodilatatorischen Arzneimitteln z.B. Nitraten. In Analogie zu anderen Serotonin-Re-uptake-Hemmern ist auf das erhöhte Blutungsrisiko zu achten. Dies gilt insbesondere für die Kombination mit NSAR, die selbst zu einer erhöhten Blutungsneigung vor allem gastrointestinal führen (siehe auch Pharmainfo XXIII/2/2008).

Klinische Studien: Insgesamt liegen Daten von mehreren doppelblinden, randomisierten Phase III Studien mit über 6000 Teilnehmern vor, wobei der Beobachtungszeitraum von 9 bis 24 Wochen variierte (4-7). Dapoxetin wurde jeweils bei Bedarf (1-3 Stunden vor sexueller Aktivität) genommen. Die IELT wurde z.B. in einer Studie (6) mit über 2000 Patienten nach 12 Wochen von 0,9 min mit Placebo auf 1,75 min, mit 30mg Dapoxetin auf 2,78 min und mit 60mg Dapoxetin auf 3,32 min verlängert.

Die IELT wurde bereits nach der ersten Dosis signifikant prolongiert, stieg aber bei weiterer Behandlung bis zu einem Plateau nach 4 bis 8 Wochen an (6). Bei den Sekundärparameternwurde die Kontrolle über die Ejakulation und auch die Zufriedenheit über den Geschlechtsverkehr zu allen Zeitpunkten signifikant gesteigert und auch die Zufriedenheit der Partnerin wurde erhöht. Die Verlässlichkeit der Daten von diesen Studien wird durch hohe Ausfallsraten (bis zu 50%: 5) relativiert.

Nach Absetzen der Therapie kehrten die Parameter zur Ausgangslage zurück (7).

Nebenwirkungen: Die unerwünschten Wirkungen von Dapoxetin entsprechen denen eines typischen Serotonin-Re-uptake-Hemmers: Nausea war die häufigste Nebenwirkung mit 11% für Dapoxetin 30mg und 22,2% in der 60mg Dosierung, gefolgt von Kopfschmerzen mit 5,6% und 8,8%, Schwindel mit 5,8% bzw. 10,8% und Diarrhoe mit 3,5% und 6,9% (4,6).

In diesen Studien wurden als schwere Nebenwirkungen mehrere Fälle (0,5-1%) von Synkopen mit Bewusstseinsverlust, TIA und Sinusarrest berichtet.

Auch die typischen sexuellen Nebenwirkungen der Serotonin-Re-uptake-Hemmer wie erektile Dysfunktion traten relativ häufig auf (1-10%), Ejakulationsversagen, Parästhesie des männlichen Genitales, Libidoverlust und Orgasmusstörungen wurden  gelegentlich (0,1 – 1%) beobachtet. Diese Nebenwirkungen im sexuellen Bereich erscheinen besonders problematisch, da sie das bereits gestörte Sexualleben in dieser Patientengruppe noch zusätzlich belasten.

In den vorliegenden Studien waren keine Angaben zu finden, wie oft die Einnahme nach Bedarf erfolgte und ob möglicherweise längere Einnahmeintervalle die Nebenwirkungen signifikant senken könnten.

Zusammenfassung

Dapoxetin zeigte eine signifikante, wenngleich mäßige Verlängerung der IELT und eine positive Beeinflussung der Kontrolle der Ejakulation und der sexuellen Zufriedenheit. Auf Grund der doch limitierten Wirkung und des erheblichen Nebenwirkungspotentials (einschließlich Synkopen!) sollte Dapoxetin nur in schweren Fällen (hoher Leidensdruck)angewendet werden; die Therapie sollte nur bei guten Erfolgen länger fortgesetzt werden.

Literatur:
(1) Curr Opin Investig Drugs 10,681, 2009
(2) Drugs Today 45,669, 2009
(3) BJU Int 97,311, 2006
(4) BJU Int 103,561, 2009 
(5) Eur Urol 55,957, 2009
(6) Lancet 368,929, 2006
(7) Neuropsychopharm 33,1259, 2008

Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen mit derzeit verfügbaren oralen Plättchenhemmern(Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Prasugrel)

Bernd Jilma & Jolanta Siller-Matula, Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien

Im Folgenden wird eine vergleichende Bewertung von Acetylsalicylsäure (Aspirin, zahlreiche Generika), Clopidogrel (Plavix, zahlreiche Generika) und Prasugrel (Efient) diskutiert, wobei einige repräsentative Studien, die den Indikationen zugrunde liegen, diskutiert werden.

Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt die Cyclo-oxygenasen 1 und 2 und somit die Thromboxansynthese irreversibel. Aufgrund der Lebensdauer von Thrombozyten von 8-10 Tagen, besteht die hemmende Wirkung auf die Plättchenfunktion deutlich länger als die Halbwertszeit vermuten lässt.

Wir haben kürzlich in der Pharmainformation (XXV/2/2010) die Sekundärprävention mit ASS nach einem Herzinfarkt und einem zerebralen Insult diskutiert und festgestellt, dass die NNT (number needed to treat) bei diesen Patienten/innen nur 66 beträgt, um schwere kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Auch für Patienten/innen mit hohem kardiovaskulären Risiko (Angina pectoris, Vorhofflimmern und periphere Durchblutungsstörungen) stellt ASS eine belegte Prophylaxe dar. Für die Primärprophylaxe, die derzeit kontroversiell diskutiert wird, erscheint eine positive Risiko/Nutzenabwägung derzeit nicht gegeben (siehe Pharmainfo XXV/2/2010). Eine derzeit laufende Studie an 12.000 Patienten/innen (ARRIVE) mit moderatem kardiovaskulären Risiko wird diese Fragestellung weiter beleuchten.

Ticlopidin (Tiklid: Pharmainfo XIII/3/1998) sollte aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nicht mehr eingesetzt werden.

Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor hemmen die P2Y12 Rezeptoren von Plättchen und damit die Adenosindiphosphat (ADP) abhängige Plättchen-Aggregation und Funktion (1). Clopidogrel und Prasugrel sind Thienopyridine und hemmen den P2Y12 Rezeptor irreversibel, Ticagrelor reversibel.

Clopidogrel (Plavix, zahlreiche Generika)

In der CAPRIE Studie (2) erhielten über 19.000 Patienten/innen nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung Clopidogrel (75 mg/d) oder ASS (325 mg/d). Clopidogrel reduzierte das jährliche relative Risiko für einen ischämischen Insult, Herzinfarkt oder vaskulären Tod, gegenüber Aspirin um 9%. Dieser positive Effekt beruhte vor allem auf einer signifikanten Risikoreduzierung bei Patienten/innen mit peripheren Verschlusserkrankungen. Blutungen im Gesamten unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (9,27% versus 9,28%), gastrointestinale Blutungen waren unter ASS häufiger (2,66% versus 1,99%). In der CHARISMA Studie (3) wurde bei über 15.000 Patienten/innen gezeigt, dass Clopidogrel zusätzlich zu ASS bei Patienten/innen mit etablierter koronarer, zerebrovaskulärer oder peripherer Arterienerkrankung  ohne früherem ischämischen Ereignis keinen zusätzlichen Langzeitnutzen bei 28 Monaten Beobachtungsdauer bringt. Das Blutungsrisiko wurde hingegen erhöht.

Für die Indikation von Clopidogrel ergeben diese und andere Studien Folgendes: Bei Patienten/innen nach Herzinfarkt und nach ischämischem Schlaganfall stellt Clopidogrel eine Alternative zu ASS dar, bei Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit kann es als Mittel erster Wahl gegeben werden. Eine Kombination mit ASS bei diesen Indikationen ist nicht zweckmäßig.

Die CURE Studie (5) zeigte, dass Patienten/innen mit instabiler Angina Pectoris oder NSTEMI (Non ST-Elevation Myocardial Infarction) bei Kombination von ASS und Clopidogrel eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall im Vergleich zur ASS Monotherapie hatten. Der Nutzen war bereits nach 24 Stunden zu sehen und Clopidogrel verminderte Herzinfarkte, Hirnschlag, und das Wiederauftreten schwerer Ischämien. Schwere Blutungen waren häufiger (3,7% versus 2,7%).

In der PCI-CURE Substudie (5) wurde der Nutzen von Clopidogrel und ASS für Patienten/innen mit Perkutaner Koronarer Intervention (PCI) bei akutem Koronarsyndrom gezeigt. Der langsam einsetzende Effekt erfordert, dass die Sättigungsdosis (300 mg) vor der Intervention gegeben wird (idealerweise 6 Stunden vorher). Es kam zu einer 27%igen Reduktion von Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall nach einjähriger im Vergleich zu einmonatiger Kombinationstherapie. Das Risiko für schwere Blutungen wurde etwas erhöht (8,8% versus 6,7%).

In der CLARITY-TIMI (ST-Elevation Myocardial Infarction) 28 Studie (6) erhielten über 3.400 STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction) Patienten/innen ASS, eine Standard fibrinolytische Therapie und Clopidogrel bzw. Placebo bis zur Koronarangiographie. Es kam zu einer 36%igen Senkung des kombinierten Endpunktes (verschlossene Infarkt-verursachende Arterie, Tod oder Herzinfarkt). Die PCI-CLARITY Substudie (7) zeigte, dass die Vorbehandlung mit Clopidogrel vor PCI besser abschneidet als Clopidogrel-Therapie, die erst zum Zeitpunkt der PCI gestartet wird.

Aus oben genannten Studien ergeben sich die folgenden weiteren Anwendungsgebiete für Clopidogrel:
In Kombination mit ASS bei Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom
- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave Myokardinfarkt) inklusive PCI
- akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

Beim akuten Koronarsyndrom wird Clopidogrel zusammen mit ASS verabreicht und die Behandlung mit einer Sättigungsdosis von 600 mg begonnen, obwohl dies die offiziell zugelassene Sättigungsdosis (300 mg) bei Clopidogrel überschreitet. Jedoch wird die 600 mg Sättigungsdosis durch eine rezente Meta-Analyse von mehr als 25.000 Patienten/innen gestützt, da die 600 mg Dosis vaskuläre Ereignisse um circa ¼ gegenüber der 300 mg Sättigungsdosis senkt (8). Die Erhaltungsdosis von Clopidogrel ist 75 mg täglich.

Probleme mit Clopidogrel: Die Hemmung der Plättchenfunktion durch Clopidogrel setzt verzögert ein. Ferner zeigen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Clopidogrel eine hohe interindividuelle Variabilität. Diese Clopidogrel-Resistenz (9) kann zum großen Teil auf genetische Unterschiede in der Cytochrom P450 abhängigen Metabolisierung und/oder auf Arzneimittelinteraktionen zurückgeführt werden. An dieser Stelle wollen wir die rezent beschriebenen Interaktionen mit dem Kalziumkanalblocker Amlodipin (10) und dem Protonenpumpen Hemmer Omeprazol (11) erwähnen. Da es sich bei der Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonen-Pumpen-Inhibitoren um keinen sicheren Klasseneffekt handelt (12), hat dies zu folgendem Warnhinweis der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geführt: „Vonder gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und Omeprazol (Losec, zahlreiche Generika) oder Esomeprazol (Nexium) wird abgeraten“. Die österreichischen Fachinformationen enthalten derzeit folgenden Hinweis: „Aus diesem Grund sollte der gleichzeitige Gebrauch von Protonen-Pumpen-Inhibitoren vermieden werden, es sei denn, er ist absolut notwendig“.

Diese hohe interindividuelle Variabilität war mit ein Grund für die Entwicklung von neuen oralen Plättchenhemmern wie Prasugrel, das gegenüber Clopidogrel tatsächlich weniger pharmakokinetische Probleme zu haben scheint (13).

Prasugrel (Efient):

In der TRITON-TIMI 38 Studie (14) erhielten über 130.000 Patienten/innen mit akutem Koronarsyndrom, die sich einer PCI unterzogen, zusätzlich zu ASS entweder Prasugrel oder Clopidogrel. Nach 15 Monaten reduzierte Prasugrel gegenüber Clopidogrel das Auftreten des primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und cerebraler Insult, von 12,1% auf 9,9%. Diese Reduktion wurde fast ausschließlich durch die Abnahme nicht tödlicher Myokardinfarkte bedingt. Stentthrombosen wurden um die Hälfte (von 2,4% auf 1,1%) gesenkt. Jedoch kam es unter Prasugrel zu signifikanten Zunahmen von schweren Blutungen (von 1,8 % auf 2,4%), lebensbedrohlichen Blutungen (von 0,9% auf 1,4%) und tödlichen Blutungen (von 0,1 auf 0,4%). Am größten war die Differenz bei Blutungen bei nachfolgender Bypassoperation (3,2% auf 13,4%), dh. 4-fach höher unter Prasugrel.

Ausgedrückt pro 1.000 Patienten/innen bedeuten diese Resultate eine Verhinderung durch Prasugrel von 24 Primärevents (nicht tödliche Infarkte und 3 kardiovaskuläre Todesfälle), auf der negativen Seite zusätzlich 2 tödliche Blutungen, 8 schwere bzw. geringere Blutungen und 20 minimale Blutungen (15).

Eine Subgruppenanalyse dieser Studie ergab, dass bei Diabetikern/innen der klinische Benefit höher lag, andererseits war bei Patienten/innen mit TIA oder Schlaganfällen in der Anamnese der Nutzen gegenüber Clopidogrel reduziert. Zusätzlich war bei dieser letzten Gruppe (tödliche Blutungen 1% versus 0,1%) und bei Patienten/innen über 75 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 60 kg das Blutungsrisiko gegenüber Clopidogrel erhöht.

Am Studiendesign kann unter anderem kritisiert werden, dass Patienten/innen mit vorangegangener Clopidogrel-Therapie ausgeschlossen waren, und die Sättigungsdosis von nur 300 mg  bis maximal eine Stunde nach Verlassen des Katheterlabors erlaubt war. Dies könnte zu einer Benachteiligung von Clopidogrel in der Studie geführt haben, da wie oben diskutiert, früher die Sättigungsdosis gegeben werden sollte, und auch eine höhere Sättigungsdosis (600 mg) im klinischen Alltag, gestützt durch rezente Richtlinien (16), verwendet wird.

Rezent wurde in einer Sicherheitsevaluierung durch die US Food and Drug Administration (FDA) beschrieben, dass Prasugrel möglicherweise ein Promotor für die Entstehung von soliden Tumoren ist und dadurch deren Inzidenz erhöht (16). Dies wurde für Clopidogrel in den großen Vergleichsstudien nicht beobachtet. Die Autoren des Artikels empfehlen, dass Ärzte/innen das Tumorrisiko vor Verschreibung von Prasugrel beachten sollten (17).

Zusammenfassend: Den Vorteilen von Prasugrel (geringe pharmakodynamisch individuelle Variabilität, Senkung von Herzinfarkten und Reduktion von Stentthrombosen im Vergleich zu Clopidogrel) steht ein erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber. Derzeit kann man feststellen, dass eine Verwendung bei Patienten/innen über 75 Jahren, mit einem Körpergewicht unter 60 kg und mit einer Anamnese von TIA oder Schlaganfällen nicht zweckmäßig oder kontraindiziert ist. Auch Patienten/innen, bei denen eine nachfolgende Bypassoperation wahrscheinlich erscheint, sollten Prasugrel nicht erhalten. Für Patienten/innen mit hohem Ischämie-, aber geringem Blutungsrisiko könnte Prasugrel vorteilhaft sein. Dies gilt auch für Patienten/innen mit Diabetes. Aber erst nach Vorliegen weiterer Studien und nach Abklärung der Krebsrisikofragen wird eine genaue Indikationsempfehlung möglich sein.

Ob Ticagrelor (Brilinta), das im Vergleich zu Clopidogrel in der PLATO Studie (18) auch die Gesamtmortalität senkte, einen klaren Fortschritt bringt, ist erst nach Zulassung und Vorliegen des EPAR zu beurteilen.

Literatur:
(1) Br J Pharmacol, 159, 502, 2010
(2 ) Lancet, 348, 1329, 1996
(3 ) N Engl J Med, 345, 494, 2001
(4) JAMA, 288, 2411, 2002
(5) N Engl J Med, 352, 1179, 2005
(6) JAMA, 294, 1224, 2005
(7) N Engl J Med, 354, 1706, 2006
(8) Heart, in press, 2010
(9) Thromb Haemost, 97, 385, 2007
(10) J Am Coll Cardiol, 52, 1557, 2008
(11) J Am Coll Cardiol, 51, 256, 2008
(12) Am Heart J, 157, 148 e1, 2009
(13) J Clin Pharmacol 50,126, 2010
(14) N Engl J Med, 357, 2001, 2007
(15) NEJM 361,942, 2009
(16) J Am Coll Cardiol, 50, e1, 2007
(17) Arch Intern Med, 170, 1078, 2010
(18) Lancet 375,283, 2010

Clopidogrel Generika

Wir haben letztes Jahr (Pharmainfo XXIV/2/2009) es als erfreulich bezeichnet, dass trotz früherer Versuche Generika zu diskriminieren, inzwischen doch eine breite, nicht nur wissenschaftliche sondern auch ärztliche Akzeptanz bei der Anwendung dieser Präparate gegeben ist. Bei der Einführung von Clopidogrel Generika wurde allerdings von neuem versucht, vor diesen Generika zu warnen. Wir wollen nun hier nicht die Unterschiede in der Indikation für das Original (Plavix) und Generika diskutieren, da dies nur eine Frage patentrechtlicher Faktoren ist (siehe Homepage der AGES, Hintergrundinformation zu Clopidogrel-Generika vom 25.03.2010: www.basg.at ), sondern die Tatsache, dass diese Generika nicht als die gleichen Salze wie das Original vorliegen, besprechen.

Manche Generika wurden als Besilate oder Hydrogenchlorid Salze produziert, während Plavix ein Hydrogensulfat darstellt. Es wurde nun argumentiert, dass für diese Generika Salze keine klinischen Daten vorliegen und daher eine gleiche Wirksamkeit nicht gegeben sein muss. Die Zulassung der Clopidogrel Generika (z.T. zentral in London) erfolgte nach Prüfung der Bioäquivalenz, d.h. das Generikum führte zu gleichen Blutspiegeln wie der Original. Unterschiedliche Salze einer Verbindung können zu unterschiedlicher Löslichkeit führen und dies kann die Resorption beeinflussen, daher ist die Bioäquivalenzstudie essentiell. Im Blut liegt die Verbindung aber nicht mehr als das ursprüngliche Salz vor und auch am Rezeptor wirken nicht Clopidogrel-Hydrogensulfat oder Clopidogrel-Besilat sondern die Clopidogrel Base.

Wenn daher Original und Generikum im Blut zur gleichen Konzentration von Clopidogrel Base führen, dann kann diese Base unabhängig davon, welches Salz im Darm vorhanden war, seine Wirkung (im Falle Clopidogrel nach Metabolisierung durch ein Enzym) entfalten. Eine klinische Prüfung zur Beurteilung der therapeutischen Äquivalenz ist daher nicht notwendig. Zulassungsbehörden sind nicht unfehlbar, man sollte aber diesen unabhängigen, insbesondere den europäischen Behörden zumindest so viel zutrauen, dass sie ihre wissenschaftlichen Hausaufgaben machen können und die Sicherheit der Patienten/innen als wichtigsten Faktor im Auge haben.

Vitamine: Nutzen und Schaden

Wir haben bereits berichtet (Pharmainfo XXII/2/2007; Pharmainfo XXIV/2/2009), dass prospektive Studien keinenNutzen von Vitamin A, C, E und Folsäure zur Prävention oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, von Krebs und von Alzheimer Demenz (siehe 1,2) belegen konnten. Eine kürzlich publizierte Studie zeigte auch auf, dass Vitamin C und E das Auftreten einer Präeklampsie in der Schwangerschaft nicht verhindern können (3, siehe auch 3a). Große Studien für einzelne Vitamine gaben sogar Hinweise auf negative Wirkungen, wie eine gering erhöhte Mortalität nach Vitamin A (Pharmainfo XIX/2/2004) und einen geringen aber signifikanten Anstieg von Herzinsuffizienz aber auch der Mortalität nach Vitamin E (Pharmainfo XXII/2/2007). Eine Auswertung der WHI (Women’s Health Initiative) Studie (4), in der auch die Verwendung von Multivitaminen untersucht wurde (bei 41,5% der 161.808 Teilnehmerinnen), zeigte sich nach 8 Jahren weder ein positiver noch ein negativer Effekt auf kardiovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall und Herzinfarkt) oder auf die Krebsinzidenz.

Für Folsäure (0,8 mg/Tag) und Vitamin B12 (0,4 mg/Tag) ergab nun eine Auswertung von zwei norwegischen Studien (5,6) mit 6837 Patienten/innen nach 6 Jahren einen Anstieg der Krebsinzidenz (vor allem Lungenkarzinome) von 8,4% auf 10,0% (HR, Hazard Ratio: 1,21: 1,03 – 1,41 p = 0,02), auch die Krebsmortalität war von 2,9% auf 4,0% erhöht, oder, anders ausgedrückt – Folsäure führt zu 3,5 neuen Krebsfällen per 1000 Patienten/innen pro Jahr (5). Zwei andere Studien haben allerdings keine erhöhte Krebsinzidenz gefunden (7,8) und auch eine jüngst publizierte, große und prospektive Studie (SEARCH: 9) mit über 12.000 Patienten/innen nach Herzinfarkt über 7 Jahre fand keine Erhöhung der Krebsinzidenz. Auch in dieser Studie wurde keine Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen (auch nicht von Schlaganfällen), von Knochenbrüchen, der Abnahme von kognitiven Fähigkeiten oder des Auftretens von Alzheimer Demenz beobachtet.

Direkt negative Daten liefert eine rezente Studie (10), in der höhere Dosen von B-Vitaminen (Folsäure: 2,5 mg, B6: 25 mg, B12: 1 mg) bei Diabetikern/innen zu einer Verschlechterung der Nephropathien und zu erhöhter Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, Mortalität) führten.

Die Zweckmäßigkeit einer prophylaktischen Folsäureeinnahme, basierend auf epidemiologischen Studien, wie sie vor allem bei hohen Homocysteinspiegeln propagiert wurde, ist aufgrund der auf prospektiven Studien beruhenden neuen Datenlage nun wohl endgültig widerlegt.

Zusammengefasst: Aufgrund der Studien der letzten Jahre werden folgende Schlussfolgerungen immer verlässlicher: Bei normal ernährten Personen in Österreich kann die Einzelgabe von Vitamin A, C, E und Folsäure weder Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen noch Alzheimer Demenz verhindern und dies gilt auch für Multivitamine. Negative Folgen, insbesondere eine erhöhte Krebsinzidenz (z.B. für Vitamin A) sowie Nierenschäden und eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (bei höheren Dosen von Folsäure, B6 und B12) erscheinen wahrscheinlich. Eine Verwendung von Vitaminen bei einem Mangel an Nutzen aber bei einem möglichen Schaden ist medizinisch nicht zu vertreten. Der Nutzen von Folsäure zur Prävention von Spina bifida ist hingegen zweifelsfrei belegt (siehe Pharmainfo XXII/2/2007).

Literatur:
(1) Cochrane Library 2009, Issue 2
(2) JAMA 300,1774, 2008
(3) NEJM 362,1282, 2010
(3a) Lancet 376,259, 2010
(4) Arch int Med 169,294 , 2009
(5) JAMA 302,2119, 2009
(6) JAMA 302,2152 ,2009
(7) NEJM 354,1567, 2006
(8) JAMA 300,2012, 2008
(9) JAMA 303,2486, 2010
(10) JAMA 303,1607, 2010

Tacrolimus (Protopic): Reklame versus Fachinformation

Wir haben 2006 (Pharmainfo XXI/4) über das mögliche Risiko dieses Mittels und auch von Pimecrolimus (Elidel), bezüglich maligner Erkrankungen berichtet. In entgeltlichen Einschaltungen der Firma wurde nun Protopic als kortisonfrei und sicher (″dies steht wissenschaftlich außer Zweifel″) propagiert, u.a. soll es zu keiner Erhöhung des Hautkrebs- und Lymphomrisikos führen. Dazu wird Literatur bis zum Jahr 2005 zitiert.

Unerwähnt bleibt, dass die entscheidende wissenschaftliche Institution für Arzneimittel in Europa, das CHMP, im Jahre 2009 folgendes festgestellt hat: Ein definitiver Zusammenhang zwischen Tacrolimus und Lymphomen sowie Hautkrebs ist nicht bewiesen, aber in einigen Fällen kann ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden. Dementsprechend sollen in die Fachinformation folgende Hinweise aufgenommen werden: Fälle von Tumoren, einschließlich Haut- und anderen Lymphomformen und Hauttumoren werden bei Patienten/innen, die Tacrolimussalbe anwenden, berichtet. Protopic Salbe darf nicht auf eine Hautläsion aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne ist. Ob eine Behandlungsdauer von mehr als 4 Jahren mit dem Risiko einer lokalen zu Malignomen führenden Immunosuppression verbunden ist, ist nicht bekannt.

Warum kann eine entgeltliche Einschaltung den Stand der Wissenschaft, wie ihn das CHMP definiert, nicht differenzierter darstellen, da es sich doch um ein an sich positiv zu bewertendes Präparat handelt? Soll damit von der Tatsache abgelenkt werden, dass die Indikation nach wie vor lautet: Tacrolimus ist für mittelschwere und schwere atopische Ekzeme indiziert bei Patienten/innen, die auf herkömmliche Therapien, wie z.B. topische Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen und diese nicht vertragen. Letztlich soll auch der in der Reklame angeführte Begriff „kortisonfrei“ suggerieren, dass Tacrolimus ein „besseres“ Mittel als das von vielen Laien „gefürchtete“ Kortison darstellt. Tatsächlich verlangt aber die Indikation zuerst eine Therapie mit Kortison, das eine gleich gute (Tacrolimus) bis bessere (Pimecrolimus) Wirkung wie diese Mittel besitzt und dessen Nebenwirkungen durch jahrzehntelange Erfahrung genauer bekannt sind.

Glucosamin (Dona, Flexove, Progona)

Wir haben 2007 (Pharmainfo XXII/4) berichtet, dass die Wirkung von Glucosamin zur Besserung osteoarthritischer Beschwerden nicht überzeugend belegt ist. Am ehesten waren positive Befunde für Glucosaminsulfat (aber nicht für Chlorid) zu sehen, allerdings nur in von der Firma gesponserten Studien.

Eine unabhängige Doppelblindstudie (n = 250) hat nun für Glucosaminsulfat bei osteoarthritischen Kreuzschmerzen bei einer Behandlung über 6 Monate und einer Nachbeobachtung für 6 Monate keinen Effekt auf schmerzbedingte Funktionsstörungen gefunden.

Diese Studie bestärkt die frühere Evaluierung, dass gerade unabhängige und gut durchgeführte Studien für Glucosamin keine Wirkung belegen können.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 27. September 2010