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Inhalt

• Antipsychotika bei Demenz
• Omalizumab (Xolair)
• Tacrolimus (Protopic) und Pimecrolimus (Elidel)
• Transdermales Oxybutinin (Kentera)

Neuere Antipsychotika zur Behandlung von Verhaltensauffälligkeiten bei Demenz

Josef Marksteiner, W. Wolfgang Fleischhacker (aus den Univ.-Kliniken für Allgemeine Psychiatrie und Biologische Psychiatrie, Medizinische Universität Innsbruck)

Patienten/innen, die an einer Demenz erkrankt sind, leiden zu 60 bis 90% auch an anderen neuropsychiatrischen Symptomen, die Verhaltensstörungen wie zum Beispiel eine Tag-Nachtumkehr beinhalten können. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien kommt es oft auch zu einer psychotischen Symptomatik. Trotz kompetenter optimaler psychosozialer Betreuung ist bei etwa 20% der Patienten/innen einemedikamentöse Therapie notwendig. Zur Behandlung der psychotischen Symptomatik bei Demenz haben sich Antipsychotika etabliert. Es ist hervorzuheben, dass in Österreich nur Risperidon (Risperdal, Risperdal 1A Pharma, Risperdal Hexal, Risperdal Sandoz) in dieser Indikationzugelassen ist. Andere neuere Antipsychotika sind nicht zugelassen. Ein Gebrauch anderer Medikamenteentspricht daher einer off-label Anwendung.

Für Olanzapin (Zyprexa) (1-3) und Risperidon(Risperdal) (4-7) liegen mehrere Placebo-kontrollierte Studien vor. Auch für Quetiapin (Seroquel: 8) und Aripiprazol (Abilify: 9) gibt es zumindest eine Placebo-kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit in der Behandlung von Agitiertheit/Psychose bei Demenz dokumentiert (10). Im Vergleich zu Placebo führen diese neueren Antipsychotika zu einer signifikanten Abnahme vonAggression/Agitiertheit und psychotischer Symptomatik. In den Wirksamkeitsstudien wurde eine klinisch signifikante Reduktion im Gesamtscore des Neuropsychiatrischen Inventars beobachtet. Dieses Inventar misst Schwere und Häufigkeit von Verhaltensauffälligkeiten.

Der Vergleich zwischen diesen Studien ist nur eingeschränkt möglich, da sich Einschlusskriterien, zum Beispiel Alzheimer Krankheit oder Demenz allgemein, wie auch Behandlungsdauer zum Teil beträchtlich unterscheiden. Für ältere Antipsychotika liegen Placebo-kontrollierte Studien, wenn überhaupt, nur mit kleiner Fallzahl vor. Ein Cochrane Review zeigte, dass Haloperidol in der Behandlung von Agitiertheit bei Demenzpatienten/innen wirksam ist (11). Eine rezente, vergleichende Studie fand, dass Olanzapin und Haloperidol ähnlich gut wirken (12).

In den letzten Jahren wurde das Nutzen/RisikoVerhältnis der neueren Antipsychotika in der Indikation Verhaltensstörung im Rahmen einer dementiellen Erkrankung sehr stark diskutiert. Sowohl von der FDA als auch der EMEA gab es Warnungen,dass die neueren Antipsychotika zu einem vermehrten Auftreten von cerebrovaskulären Ereignissen und gegenüber Placebo zu einer erhöhten Sterblichkeit führen. Diese Warnhinweise bezogen sich zunächst auf Olanzapin, dann auf Risperidon und seit April 2005 auf alle neueren Antipsychotika.

Cerebrovaskuläre Ereignisse (TIA, Schlaganfall) waren unter neueren Antipsychotika häufiger als unter Placebo (13-15). Vier gepoolte Studien, die insgesamt 1230 Patienten/innen inkludierten, berichteten ein Schlaganfallrisiko von etwa 4% unter Risperidon versus 2% unter Placebo. Auch unter Olanzapin war das Risiko erhöht. In 4 gepoolten Studien wurden bei 15 von 1.178 Patienten/innen (1,3%) unter Olanzapin cerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall/TIA) gefunden, während in der Placebo-Gruppe 2 von 478 Patienten/innen (0,4%) betroffen waren. Auch die älteren Antipsychotika erhöhen dascerebrovaskuläre Risiko (16). Allerdings beziehen sich bisher publizierte Daten ausschließlich auf Haloperidol, sodass Rückschlüsse auf andere ältere Medikamente kaum möglich sind.

Für Olanzapin wurde aus 5 gepoolten Studien von bis zu 12 Wochen Dauer bei älteren Patienten/innen eine Mortalitätsrate von 1,5% (7/478) in der Placebo-Gruppe versus 3,5% (42/1148) in der Olanzapin-Gruppe berichtet, während unter Risperidon in 6 Studien eine Mortalitätsrate von 4% (40 von 1009 Patienten/innen) berichtet wurde. In den Placebo-Gruppen dieser Untersuchung fand sich ein Mortalitätsrisiko von 3,1% (22 von 712 Patienten/innen; Unterschied zu Risperidon nicht statistisch signifikant).Zwei Quetiapin-Studien zeigten eine Mortalitätsrate von 3,2% (7/217) in der Placebo-Gruppe versus 5,5% (20/365) in der Verum-Gruppe. Metaanalysen haben diese Fragein den letzten Monaten weiter untersucht. Übereinstimmend zeigte sich, dass die Sterblichkeit unter neueren Antipsychotika geringfügig aber signifikant erhöht ist (17). Es scheint sich um einenKlasseneffekt zu handeln, da alle neueren Antipsychotika, für die Studien vorliegen, betroffen sind (18). Mehrere Faktoren, wie Alter, Sedierung, Co-Medikation (insbesondere Benzodiazepine), kardiale Co-Morbidität oder Infektionen sind sehr wahrscheinlich dafür verantwortlich, da es auch in sorgfältigen Analysen der Todesursachen nicht möglich war, einen einzigen kausalen Faktor zu identifizieren.

Die für die neueren Antipsychotika beschriebenen Risiken lassen aber nicht den Schluß zu, dass die älteren („typischen“) Antipsychotika eingünstigeres Nutzen/Risikoprofil aufweisen. Eine retrospektive Kohortenstudie an 22.890 über 65-jährigen Patienten/innen, die entweder ältere oder neuere Antipsychotika einnahmen, belegte, dass Patienten/innen mit älteren Antipsychotika im Vergleich zu Patienten/innen mit neueren Antipsychotika ein um 37% höheres Sterberisiko haben (19). Bei niedriger Dosierung (wie sie für die Behandlung älterer Patienten/innen dringend empfohlen wird) ist das Sterblichkeitsrisiko zwischen älteren und neueren Antipsychotika nicht mehr unterschiedlich.

Insgesamt ist die Datenlage für die älteren Antipsychotika aufgrund weitgehend fehlender Placebo-kontrollierter Studien deutlich schlechter als für die neueren Medikamente. Mit großer Wahrscheinlichkeit müssen wir aber davon ausgehen, dass die Mortalitätsrate unter älteren Antipsychotikazumindest nicht niedriger ist.

Ist es trotz der genannten Nebenwirkungen noch vertretbar Antipsychotika in dieser Indikation zu verschreiben? Wir glauben ja,wenn eine strenge Indikationsstellung erfolgt.

Klinische Studien dokumentieren eindeutig eine gute Wirksamkeit von Antipsychotika in dieser Indikation, es gilt jedoch vor Verschreibung entsprechende Richtlinien zu beachten. Eine Verschreibung darf erst dann erfolgen, wenn andere nicht-pharmakologische Maßnahmen nicht ausreichend wirksam waren und der Schweregrad der Symptome eine medikamentöse Therapie zwingend erforderlich erscheinen lässt. Eine Behandlung sollte dann mit möglichst niedrigen Dosen erfolgen. In diesem Zusammenhang möchten wir auf eine kürzlich publizierte Studie hinweisen (20), in der eindrücklich dokumentiert wurde, dass eine spezifische Trainings- und Unterstützungsintervention, die dem Personal von Pflegeheimen angeboten wurde und die darauf ausgerichtet war, nicht pharmakologische Alternativen für das Management von agitiertem Verhalten bei dementen Patienten/innen zu lehren, den Antipsychotikaverbrauch deutlich reduzieren half.

Es muss, wann immer möglich, eine entsprechende Aufklärung von Patienten/innen und Angehörigen erfolgen. Wir müssen das vaskuläre und metabolische Risikoprofil der Patienten/innen kennen. Weiters ist eine sorgfältige Dokumentation notwendig. Bereits bei Verschreibung sollten die entsprechenden Kontrolltermine vereinbart werden.

Sowohl in den Warnhinweisen der FDA als auch der EMEA wird explizit erwähnt, dass Patienten/innen, die erfolgreich mit einem der neueren Antipsychotika behandelt werden, nicht auf ein älteres Präparat umgestellt werden müssen. Jedoch muss die Indikation immer wieder sorgfältig überprüft werden. Insbesondere muss auf vaskuläre Ereignisse geachtet werden. Es sei noch einmal festgehalten, dass es keinerlei wissenschaftlichen Nachweis dafür gibt, dass die älteren Präparate den neueren bezüglich erhöhter Mortalität oder vermehrtem Auftreten cerebrovaskulärer Ereignisse überlegen sind.

Literatur:
(1) J Clin Psychiatry 62,34,2001
(2) Int J Geriatr Psychiatry 19,115,2004
(3) Arch Gen Psychiatry 57,968,2000
(4) J Clin Psychiatry 64,134,2003
(5) Int J Geriatr Psychiatry 20,1153,2005
(6) Neurology 53,946,1999
(7) J Clin Psychiatry 62 suppl. 21,29,2001
(8) J Clin Psychiatry 63 suppl. 13,21,2002
(9) J Clin Psychopharmacol 25,463,2005
(10) Am J Geriatr Psychiatry 14,191,2006
(11) Cochrane Database Syst Rev CD002852,2001
(12) Dement Geriatr Cogn Disord 21,1,2006
(13) BMJ 330,445,2005
(14) J Clin Psychiatry 60,107,1999
(15) CMAJ 170,1395,2004
(16) Int Psychogeriatr 17,617,2005
(17) JAMA 294,1934,2005
(18) Cochrane Database Syst Rev CD003476,2006
(19) NEJM 353,2335,2005(20)BMJ 332,756,2006
(20) Br Med J 332 (2006) 756

Neu registriert: Omalizumab (Xolair)

Omalizumab (Xolair) ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen das menschliche IgE-Molekül. Der Antikörper bindet ausschließlich freies (d.h. nicht zellgebundenes) IgE und verhindert dadurch dessen Bindung an Fcε-Rezeptoren an der Oberfläche von basophilen Granulozyten, Mastzellen und anderen Entzündungszellen. Dadurch wird die IgE-vermittelte Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Histamin, Leukotrienen, Chemokinen und Zytokinen unterdrückt (1). Außerdem kommt es zu einer Verminderung der Fcε-I-Rezeptor-Expression auf basophilen Granulozyten, Mastzellen und dendritischen Zellen (1). Allergische Typ-I-Reaktionen vom Früh- und Spättyp, wie sie klinisch als Asthma- oder Rhinokonjunktivitisepisoden zu Tage treten, werden dadurch gehemmt.

In mehreren Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien (2,3,4,5) ging man der Frage nach, ob die Zugabe von Omalizumab bei Patienten/innen mit Atopie-assoziiertem Asthma bronchiale, die unter hochdosierten inhalativen Corticosteroiden allein nicht beschwerdefrei waren, einen Vorteil brächte.

Einerseits zeigte sich in einigen Studien eine Verminderung der Asthmasymptome (2,3,4,5), der Exazerbationshäufigkeit (2,3,5) und des Bedarfs an rasch wirksamen ß2-Agonisten (2,3,4) sowie eine Verbesserung der Lungenfunktion (2,3,5) und der Lebensqualität (4,5). Andererseits wurden für die Endpunkte Exazerbationshäufigkeit (4), ß2-Agonisten-Bedarf (5) und Lungenfunktionsverbesserung (4) in zwei Studien keine Unterschiede gefunden. Die bronchiale Hyperreagibilität wird – zumindest bei leichtem und mittelgradigem Asthma – durch Omalizumab nicht gesenkt (6).

Patienten/innen in den Verum-Gruppen konnten die Dosis an inhalativen Corticosteroiden reduzieren (2,3,4). Die klinisch wichtige Möglichkeit der Dosisrücknahme an systemischen Steroiden wurde allerdings nur in einer frühen Studie für intravenös verabreichtes Omalizumab gezeigt (7).

Eine klinisch fassbare Wirkung ist erst ca. 16 Wochen nach Therapiebeginn nachweisbar. Das Ausmaß der Arzneimittelwirkung ist von Patient/in zu Patient/in sehr unterschiedlich (8), und es sind noch keine klinischen Kriterien bekannt, nach denen man „Non-Responder“ bereits vor Therapiebeginn identifizieren könnte. Es ist auch nicht bekannt (8), wie lang das Medikament gegeben werden soll und ob bzw. wie lang die Wirkung nach Beendigung einer Injektionsserie anhält.

Omalizumab erhielt eine zentrale europäische Zulassung. Allerdings zeigt die wissenschaftliche Zusammenfassung der Zulassungsunterlagen (EPAR: http://www.emea.europa.eu), dass die Registrierungsbehörde aufgrund der Heterogenität der Resultate und der geringen, gerade noch signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs- und Placebogruppen, bzw. einer Signifikanz erst nach einer Subgruppenanalyse, die Substanz sehr kritisch bewertet. Dies zeigt sich deutlich in der letztlich beschlossenen, äußerst begrenzten Indikation (siehe unten), sowohl was die Schwere der Erkrankung, als auch den Nachweis der allergischen Genese betrifft und weiters auch darin, dass eine Behandlung nach 16 Wochen bei mangelnder Wirkung abgebrochen werden soll. Ungeklärt ist auch eine Frage zur Sicherheit von Omalizumab. In den Studien war ein Signal für eine erhöhte Frequenz von malignen Tumoren innerhalb des ersten Jahres der Therapie zu sehen. Ob dies durch einen Einfluss das Präparates auf das Immunsystem zurückgeht, wird erst eine Postmarketing Pharmakovigilanz Studie klären (EPAR: http://www.emea.europa.eu).

Die Omalizumab-Dosis und das Dosisintervall werden für jede(n) Patienten/in aufgrund des aktuellen Serum-IgE-Spiegels und des Körpergewichtes berechnet. Die Gabe erfolgt durch subkutane Injektion. Danach ist eine 30-minütige (nach Erstinjektion zweistündige) Beobachtungszeit einzuhalten, da mehrere Fälle von anaphylaktischen Reaktionen berichtet wurden. An weiteren Nebenwirkungen können Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschläge und vermehrte Blutungsneigung auftreten.

Die international anerkannten Richtlinien zur Asthmabehandlung (zuletzt 2005 aktualisiert: 9) enthalten nur sehr vorsichtig formulierte Empfehlungen zum Einsatz von Omalizumab („Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma mit allergischem Hintergrund“). In den erwähnten randomisierten Studien (2,3,4,5) wurde das Medikament ausschließlich als Zusatzmedikation zu einer antiasthmatischen Standardtherapie, die zumindest aus inhalativen Corticosteroiden bestand, erprobt. Es fehlen bisher Vergleiche mit anderen Medikamenten (z.B. lang wirksamen ß2-Agonisten oder Leukotrienrezeptorantagonisten), die bei unzureichender Wirkung einer alleinigen Gabe von inhalativen Corticosteroiden zugegeben werden können.

Omalizumab ist für Patienten/innen ab dem 12. Lebensjahr mit schwerem allergischem Asthma bronchiale zugelassen, die trotz Behandlung mit hochdosierten inhalativen Corticosteroiden und lang wirksamen ß2-Agonisten symptomatisch bleiben. Gefordert werden weiters ein positiver Prick- oder RAST-Test auf ein perenniales Allergen und ein FEV1-Wert unter 80% des mittleren Normwertes. Der IgE-Spiegel muss sich im Bereich zwischen 30 und 700 I.E./ml bewegen. Für andere IgE-vermittelte allergische Erkrankungen (z.B. schwere Pollinose oder Neurodermitis) ist Omalizumab derzeit nicht zugelassen.

Wenn diese Indikation eingehalten wird, dann ist Omalizumab nur für sehr wenige Patienten/innen zu verschreiben und auch bei diesen ist eine Weiterverschreibung nach 16-wöchiger Therapie nur bei nachgewiesener Wirksamkeit gerechtfertigt.

Literatur:
(1) J Allergy Clin Immunol 115,459,2005
(2) Eur Respir J 18,254,2001
(3) J Allergy Clin Immunol 108,184,2001
(4) Clin Exp Allergy 34,632,2004
(5) Allergy 60,309,2005
(6) Am Rev Respir Crit Care Med 170,583,2004
(7) N Engl J Med 341,1966,1999
(8) N Engl J Med 354,2689,2006
(9) www.ginasthma.org

Tacrolimus (Protopic) und Pimecrolimus (Elidel): Mittel zweiter Wahl

Diese topischen Immunomodulatoren (Calcineurin-Hemmer) werden zur Therapie der atypischen Neurodermitis eingesetzt. Im Jahre 2002 erhielt Tacrolimus eine zentrale europäische Zulassung, während Pimecrolimus über das "mutual recognition"-Verfahren, wo nur ein Land die Hauptverantwortung hat, zugelassen wurde.

Die positive Wirkung der beiden Substanzen bei Neurodermitis ist gut belegt (siehe Metaanalyse von 25 Studien: 1). Tacrolimus war gleich wirksam wie potente Steroide und stärker wirksam verglichen mit schwächer wirksamen Steroiden. Pimecrolimus war schwächer wirksam als potente Steroide, ein Vergleich mit schwach wirksamen fehlt.

In der wissenschaftlichen Diskussion bei der Zulassungsbehörde in London (2) stand von Anfang an die Frage im Raum, ob negative Effekte der Immunsuppressiva, wie sie bei oraler Gabe gesehen werden (z.B. Auftreten von Tumoren) auch bei topischer Applikation eine Rolle spielen könnten. Pharmakokinetische Daten ergaben für Tacrolimus Blutspiegel bis zu 5 ng/ml, die auch bei oralen Erhaltungsdosen zur Immunsuppression bei Patienten/innen mit Organtransplantationen vorliegen. Bei der topischen Applikation wird allerdings dieser Blutspiegel nur von 1,3% der Patienten/innen, einer über 1 ng/ml immerhin von 19% der Patienten/innen erreicht. Inwieweit das nach topischer Applikation systemisch vorhandene Tacrolimus negative Effekte (wie Infektanfälligkeit und Tumoren) begünstigen kann, war zum Zeitpunkt der Zulassung unklar, eine geringfügige Erhöhung der Herpesinfektionen war allerdings in den Studienunterlagen zu beobachten. Auf jeden Fall hat diese Unsicherheit über mögliche Nebenwirkungen bei Langzeittherapie dazu beigetragen, dieses Mittel nur für die Patienten/innen zuzulassen, bei denen eine konventionelle Therapie nicht erfolgreich war oder nicht vertragen wurde. Zu dieser Indikationseinschränkung beigetragen hat, dass die positive Wirkung von Tacrolimus sich nicht deutlich von der der Cortisonpräparate unterschied. Auch die Beschränkung der Gabe auf Kinder über 2 Jahre war als Vorsichtsmaßnahme zu sehen.

Für Pimecrolimus wurde damals keine Einschränkung für die Indikation als Mittel zweiter Wahl (nach konventioneller Therapie) vorgenommen. Wir haben bereits öfter diskutiert, dass die zentrale Zulassung einen strengeren Standard als das dezentrale Verfahren garantiert.

Diese Mittel wurden in den letzten Jahren viel verwendet und die Indikationseinschränkung bezüglich zweiter Wahl und Kindern unter 2 Jahren dürfte nicht immer befolgt worden sein, wozu auch neben den möglichen Nebenwirkungen der Cortisonpräparate (z.B. Verdünnung der Haut) das negative Image des Cortison bei der Bevölkerung beigetragen haben dürfte.

In der post marketing Phase sind nun Berichte über das Auftreten von Karzinomen in Zusammenhang mit diesen Substanzen aufgetaucht (3). Für beide Substanzen zusammen wurden 29 Fälle berichtet, vor allem Hautkarzinome (vor allem im Bereich der Salbenapplikation) und Lymphome, davon 7 Fälle bei Kindern (drei unter 6 Jahren). Aufgetreten sind sie bis 790 Tage nach der Applikation. Eine Kausalität zwischen Medikament und Tumorauftreten ist nicht belegt und die Frequenz (29 Fälle) ist in Relation zur millionenfachen Verwendung der Salben zu sehen. Die Zulassungsbehörden nehmen aber diese, aus dem Wirkungsmechanismus der Substanz her erklärbare Nebenwirkung, ernst. Die FDA hat eine black box Warnung in die Fachinformation aufgenommen. Die europäische Behörde (4) hat nun für beide Substanzen die Indikation auf Fälle, wo Cortisone nicht wirken oder nicht toleriert sind, eingeschränkt und mehrere Warnhinweise in die Fachinformation (z.B. Kontinuierliche Langzeitverwendung ist zu vermeiden) aufgenommen.

Diese Diskussion zeigt, wie wichtig bei der Zulassung gleiche Standards für alle Substanzen sind, daher sollten alle neuen Substanzen über die zentrale Zulassung gehen.

Eine Indikation für neu eingeführte Präparate ist streng zu stellen, da erst nach jahrelangem Gebrauch die wichtigsten Risiken bekannt sein dürften. Dies ist insbesondere dann gerechtfertigt, wenn neue Mittel nicht eine qualitativ entscheidende Verbesserung der Wirksamkeit bringen. Es ist auch nicht altmodisch, die wirksamen und von ihren Nebenwirkungen gut definierten Cortisonpräparate zu verwenden, auch wenn mancher Laie Cortison fürchtet und dann sogar weniger Angst vor einem Präparat mit noch unbekanntem Risiko hat.

Literatur:
(1) BMJ 330,516,2005
(2) EMEA: siehe EPAR
(3) Can Med Ass J 172,1179,2005
(4) 23. März 2006

Transdermales Oxybutynin (Kentera)

In unserem Update zur Harnblase (Pharmainfo XX/4/2005) haben wir das damals gerade auf den Markt kommende Oxybutynin-Pflaster noch nicht besprochen. Dies sei nun nachgeholt. Da Anticholinergika, die zur Behandlung der überaktiven Blase (Drangsymptomatik) verwendet werden, eine relativ hohe Nebenwirkungsrate haben, wurde versucht, pharmakokinetisch mit unterschiedlichen Darreichungsformen (Retard-Präparate) oder pharmakodynamisch durch eine "spezifische" Rezeptoraffinität eine verbesserte Behandlung zu erreichen. Dies ist, wie unsere Diskussion ergeben hat (Pharmainfo XX/4/2005), nur sehr begrenzt gelungen. Oder wie das ein kürzlich erschienener Review ausdrückt: The studies (including the numerous studies sponsored by the companies) have "yielded no clear winner" (1). Bringt nun das transdermale System eine entscheidende Änderung? Bei der oralen Gabe von Oxybutynin kommt es zu einem starken first pass Effekt in der Leber, sodass im Blut kaum mehr Oxybutynin, sondern vor allem der Metabolit N-desethylOxybutynin zu finden ist. Bei der transdermalen Gabe hingegen sind im Blut annähernd gleiche Spiegel von Oxybutynin und diesem Metaboliten zu finden (1a). Allerdings hat, wie in vitro Studien zeigen, der Metabolit eine ähnliche antimuskarinische Rezeptorbindung wie Oxybutynin und besitzt auch keine signifikant unterschiedliche Spezifität gegenüber Oxybutynin für diesen Parameter zwischen Blase und Speicheldrüse (2,3,3a). Es gibt daher keinen Hinweis darauf, dass pharmakodynamische Unterschiede zwischen oralen und transdermalen Präparaten vorliegen, die für eine bessere Verträglichkeit eines Präparats z.B. für die Frage der Mundtrockenheit sprechen würden.

Was zeigen nun aber die klinischen Studien?

Drei Studien belegen die Wirksamkeit des Oxybutynin-Pflasters bei überaktiver Blase (4,5,6). Diese Wirkung ist vergleichbar der der oralen Präparate, allerdings so wie bei diesen doch limitiert. So wird z.B. in einer Studie (4) die tägliche Inkontinenzrate durch Placebo von 5,0 auf 2,9, durch das Pflaster von 4,7 auf 1,9 gesenkt, eine signifikante, aber im Vergleich zu Placebo nicht dramatische Wirkung (vgl. dazu Pharmainfo XX/4/2005). Bezüglich Nebenwirkungen zeigt das Pflaster eine für diese Verabreichung typische lokale Reaktion und zwar Jucken, Irritation und Hautrötung bei bis zu 26% der Patienten/innen (von milden bis schweren Formen: 4). Hat das Pflaster bezüglich anderer Nebenwirkungen, insbesondere Mundtrockenheit, Vorteile gegenüber dem oralen Präparat? In einer Studie (4) wurde das Pflaster mit einem Tolterodin-Retard Präparat verglichen und eine ähnliche bis gleiche Wirkung gefunden. Bezüglich Nebenwirkungen war mit Placebo in 1,7% der Fälle Mundtrockenheit zu beobachten, bei Tolterodin in 7,3%, bei Oxybutynin-Pflaster in 4,1%. In einer zweiten Studie (6) wurde das Pflaster mit Oxybutynin (keine Placebogruppe) verglichen. Hier wurde Mundtrockenheit bei 82% der Oxybutynin Patienten/innen, aber nur bei 39% der Pflaster Patienten/innen gesehen. Diese völlig unterschiedlichen Frequenzen für Mundtrockenheit zeigen auf, dass Aussagen über Nebenwirkungen nur im Vergleich von Substanzen innerhalb einer Studie gezogen werden können. Wenn versucht wird in Metaanalysen vieler Studien Aussagen über die relative Zahl von Nebenwirkungen bei Substanzen zu erhalten, wie dies auch für Anticholinergika gemacht wurde, kann dies nur zu unverlässlichen Interpretationen führen (7). Die für das Pflaster vorliegenden Daten bezüglich Nebenwirkungen sind zwar nicht ausreichend, geben aber einen Hinweis darauf, dass die häufigste Nebenwirkung Mundtrockenheit bei dieser Verabreichungsform seltener auftritt. Dies war auch für die Retard-Präparate versus den normalen Anticholinergika bereits behauptet worden (siehe Pharmainfo XX/4/2005). Wir hatten schon damals festgestellt, dass eine mögliche Erklärung im unterschiedlichen Verlauf der Blutspiegel bei Retard-Präparaten, mit weniger Spitzen im Vergleich zu der mehrmaligen oralen Gabe sein könnte. Ein rascher Anstieg im Plasmaspiegel könnte akut zu einer deutlichen Mundtrockenheit führen, die subjektiv dann besonders bemerkt wird. Das gleiche Argument kann für das Pflaster angenommen werden, wo ebenfalls ein "glatterer Verlauf" der Blutspiegel zu beobachten ist (1).

ZNS Nebenwirkungen:

Anticholinerge Substanzen können zentralnervöse Nebenwirkungen, wie Konfusion bis Halluzinationen auslösen. In der letzten Zeit wurde vermehrt die Frage diskutiert, ob eine solche anticholinerge Wirkung im Gehirn zu dauerhaften kognitiven Schädigungen führen oder gar zur Entwicklung einer Demenz beitragen könnte (8). Cholinerge Substanzen (Cholinesterasehemmer) verbessern ja etwas die Symptomatik bei Alzheimer Erkrankung (Pharmainfo XVII/3/2002). Ein vermehrtes Auftreten von Amyloid Plaques in post mortem Untersuchungen von Parkinsonpatienten/innen, die Anticholinergika erhielten, wurde beobachtet (9). In einer klinischen Studie (allerdings nur retrospektiv) konnte zwar eine Beeinträchtigung der kognitiven Leistungen in Zusammenhang mit längerer Anticholinergika Therapie festgestellt werden, aber kein erhöhtes Auftreten einer Demenz (10). Weitere Studien hiezu sind sicher notwendig. Bezüglich Nebenwirkungen am ZNS ist kein Unterschied zwischen oralem und transdermalem Oxybutynin zu erwarten, da für Oxybutynin bzw. seinen Hauptmetaboliten kein Unterschied in der ZNS Penetration zu erwarten ist und auch kein signifikanter Unterschied in der Rezeptorspezifität (zentral versus peripher) gefunden wurde.

Von den anderen Anticholinergika für diese Indikation ist Trospium (Inkontan, Spasmolyt) als quarternäres Amin hydrophil und hat daher eine deutlich geringere ZNS-Gängigkeit als die anderen Substanzen (8). Die Fachinformation enthält auch keinen Hinweis auf zentralnervöse Nebenwirkungen. Für Darifenacin (Emselex) wird eine geringere Affinität für zentralnervöse Rezeptoren beschrieben (8). Erste Studien sprechen tatsächlich für eine geringe Beeinflussung kognitiver Funktionen (11). Dies müsste durch Vergleichsstudien, insbesondere mit Trospium weiter belegt werden.

Welche Konsequenzen ergeben sich aus diesen Daten für die Anwendung: Wie schon gesagt (Pharmainfo XX/4/2005), alle besprochenen Anticholinergika haben bei überaktiver Blase eine belegte, im Durchschnitt allerdings gegenüber Placebo nicht allzu große Wirkung. Es ist bisher nicht gelungen, für die Rezeptoren, die zu Nebenwirkungen führen (z.B. in der Speicheldrüse), versus den Blasenrezeptoren spezifischere Verbindungen zu erzeugen, die eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate haben. Pharmakokinetische Unterschiede zwischen den normalen, Retard- und Pflasterpräparaten scheinen die Nebenwirkungen bei den letzteren beiden Gruppen etwas zu senken. Das Pflasterpräparat Kentera hat aber dafür eine sehr hohe Rate an lokalen Reizerscheinungen. Diese Daten erlauben, bei der Verschreibung mit dem preislich günstigsten Präparat (in diesem Fall Generika: Oxybutynin Präparate) zu beginnen. Eine "Titrierung" der Dosis zu erwünschter Wirkung bei möglichst geringen Nebenwirkungen ist zweckmäßig. Erweisen sich die Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit als Problem kann versucht werden, durch Präparatwechsel oder mit Retard- oder Pflasterpräparaten eine besser tolerierbare Therapie zu finden. Stehen zentralnervöse Nebenwirkungen im Vordergrund, insbesondere auch bei Patienten/innen, die bereits weitere Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften erhalten, ist die Verabreichung von Trospium (Inkontan, Spasmolyt) und möglicherweise auch Darifenacin (Emselex) in Betracht zu ziehen.

Literatur:
(1) Drugs 66,1361,2006
(1a) Mayo Clin Proc 78,696,2003
(2) J Urol 157,1093,1997
(3) J Urol 175,365,2006
(3a) J Pharm exp Ther 316,1137,2006
(4) Urology 62,237,2003
(5) J Urol 168,580,2002
(6) J Urol 166,140,2001
(7) Eur Urol 48,5,2005
(8) J Am Geriatr Soc 53,2195,2005
(9) Ann Neurol 54,235,2003
(10) BMJ 332,455,2006
(11) J Urol 173,493,2005 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 5. Dezember 2006