Malaria Prophylaxe und Therapie: wichtige Entwicklungen der letzten Jahre

Erich Schmutzhard, Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Neurologie

Pro Jahr erkranken weltweit 300–500 Mio. Menschen an Malaria. Etwa 2 Mio. Menschen sterben daran, davon sind die Hälfte Kinder, die überwiegende Mehrzahl <5 Jahre alt. 90% der Malariatodesfälle entfallen auf Afrika südlich der Sahara (1). Dies liegt einerseits daran, dass die medizinische Infrastruktur, insbesondere im ländlichen Afrika südlich der Sahara, nach wie vor unzureichend ist und damit die Diagnose und Therapie verspätet eingeleitet wird, andererseits liegt dies jedoch vor allem auch daran, dass Medikamente, die seit Jahrzehnten eingesetzt werden, in dieser Region zunehmend ihre Wirkung verlieren, mangels Alternativen oder aus ökonomischen Gründen aber in den betroffenen Subsahara-Regionen weiterhin verwendet werden. Eine weitere Ursache für diese Situation ist die Tatsache, dass es durchaus wirksame Medikamente gibt (z.B. Kombinationstherapien auf der Basis von Artemisinin (ACT)), diese aber (noch) nicht in ausreichenden Mengen produziert werden. Diese Situation besteht trotz Anstrengungen verschiedenster internationaler Organisationen, wie WHO, UNICEF, Ärzte ohne Grenzen, etc., trotz spezieller Absichtserklärungen, wie z.B. „Africa Malaria Day“ (25. April 2006 – „Africa Malaria Day – a day not only to recognize progress in fighting malaria but also a day to acknowledge the tremendous challenge we continue to face with this deadly disease“) und trotz der Tatsache, dass private Stiftungen in den letzten wenigen Jahren enorme finanzielle Unterstützung in die Malariaforschung geleitet haben.

Therapie der Malaria:

Die Therapie der Malaria richtet sich danach, welche Form der Malaria vorliegt (Malaria tropica: Plasmodium falciparum; Malaria tertiana: Plasmodium vivax und ovale; Malaria quartana: Plasmodium malariae).

Malaria tertiana und Malaria quartana
Ein/e Patient/in mit einer M. tertiana oder quartana wird mit Chloroquin (Resochin) behandelt. Nebenwirkungen sind meist gering und auf Übelkeit, Erbrechen und milde neuropsychiatrische Symptome und zerebelläre Dysfunktion beschränkt. Kontraindikationen sind Psoriasis und Porphyrie. Bei diesen Malariaformen sollte bei einem/r Patienten/in, der/die sich in näherer Zukunft nicht mehr in ein Malaria Gebiet begibt, eine zusätzliche Behandlung mit Primaquin (in Österreich nicht registriert) erfolgen, um möglicherweise vorhandene Hypnozoiten in der Leber abzutöten, und damit Rezidive zu verhindern. Die Einnahme erfolgt am besten gleichzeitig mit Chloroquin (Synergismus). Nebenwirkungen von Primaquin sind Übelkeit und Erbrechen, außerdem eine hämolytische Anämie (bei Glukose 6-Phosphat Dehydrogenase Mangel). Die Einnahme sollte immer mit dem Essen erfolgen, eine Primaquintherapie sollte Kindern <1 Jahr und Schwangeren nicht gegeben werden.

Unkomplizierte Malaria tropica
Bei Infektion in Gebieten ohne Chloroquin-Resistenz (zurzeit, 2006, ausschließlich Mittelamerika inklusive Haiti und Dominikanische Republik) genügt auch bei einer unkomplizierten M. tropica eine orale Therapie mit Chloroquin.
Bei Infektion in Gebieten mit Chloroquin-Resistenz (Südamerika, Subsahara Afrika, Asien) wird mit Mefloquin (Lariam) oder Atovaquon/Proguanil (Malarone) oder Artemether/Lumefantrin (Riamet) behandelt.
Mefloquin wird nur langsam über die Leber metabolisiert, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2-3 Wochen. Als Nebenwirkung ist Erbrechen häufig. Bradykarde Herzrhythmusstörungen und zentralnervöse Nebenwirkungen treten selten auf. Diese letzteren sind Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Psychosen und epileptische Anfälle. Epileptische Anfälle und psychiatrische Erkrankungen in der Anamnese sind Kontraindikationen für eine Mefloquintherapie. Mefloquinresistenzen kommen weltweit selten vor, relativ häufig jedoch in Südostasien. Aus diesem Grund ist bei einer Infektion mit Plasmodium falciparum in Thailand, Kambodscha, Laos, Vietnam oder Myanmar Mefloquin nicht die Therapie der ersten Wahl.
Alternativ zu Mefloquin kann eine unkomplizierte M. tropica mit Atovaquon/Proguanil behandelt werden (2). Atovaquon hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit, die mit der Dosis und der Nahrung variiert. Es wird über die Leber eliminiert. Proguanil wird rasch resorbiert, es gibt allerdings große individuelle Schwankungen in der Verstoffwechslung von Proguanil. Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Diarrhoe, Husten, Übelkeit und Erbrechen sowie manchmal geringe Transaminasenanstiege.
Eine Kontraindikation besteht bei Nierenversagen (Creatinin clearance <30ml/min). Einzelfälle von Malarone-Resistenzen wurden aus Westafrika berichtet.
Die neueste therapeutische Alternative bei unkomplizierter P. falciparum Malaria ist die Kombinationstherapie Artemether-Lumefantrin (Riamet: 3). Artemether wird schnell resorbiert, Lumefantrin entscheidend langsamer. Die Einnahme sollte zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erfolgen. Artemether und Dihydroartemisinin werden mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 Stunden schnell ausgeschieden, Lumefantrin hat eine sehr viel längere Halbwertszeit von 2-3 Tagen. Gerade diese Kombination von schneller und langsamer Eliminationsgeschwindigkeit scheint ein besonderer Vorteil in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und letztlich Wirksamkeit dieses Kombinationspräparates zu sein. Nebenwirkungen von Riamet sind Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Palpitationen und abdominale Schmerzen. Kontraindikationen für die Riamet-Therapie sind Herzkrankheiten bzw. bekannte Verlängerung der QTc-Zeit, plötzlicher Herztod in der Familienanamnese sowie gleichzeitig Einnahme von Substanzen, die zu einer Verlängerung der QTc-Zeit führen können, oder die den Abbau dieses Medikaments hemmen (z.B. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Cimetidin, Proteaseinhibitoren).

Therapie der komplizierten Malaria tropica
Eine Malaria ist als kompliziert und damit lebensbedrohlich definiert, wenn Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle, respiratorische Insuffizienz, pathologisches Atemmuster, Hypoglykämie (Blutzucker <40mg/dl), Schocksymptomatik, Spontanblutungen, Azidose, Laktaterhöhung, Hyperkaliämie, Ikterus und/oder eine hohe Parasitämie (>5% der Erythrocyten von Plasmodien befallen) bestehen.
Die Behandlung eines/r Patienten/in mit einer komplizierten M. tropica ist immer eine interdisziplinäre; tropenmedizinische und intensivmedizinische, gegebenenfalls auch organspezifische intensivmedizinische Expertise ist unumgänglich. Die Behandlung eines/r Patienten/in mit einer komplizierten M. tropica muss immer auf einer Intensivstation erfolgen (4).
Die Therapie der komplizierten M. tropica erfolgt mit Chinin über die Dauer von 7 Tagen. Zur Vermeidung von Rekrudeszenzen sollte zusätzlich über 7 Tage Doxycyclin (zahlreiche Präparate) gegeben werden (3mg/kg KG/Tag), grundsätzlich auch bei Einreise aus Afrika, obwohl in dieser holoendemischen P. falciparum Region Chininresistenzen doch selten sind. Doxycyclin ist kontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstörungen, als Alternative zum Doxycyclin kann auch Clindamycin (zahlreiche Präparate) überlegt werden (z.B. bei Kindern <8 Jahre). Nebenwirkungen des Chinins sind: hyperinsulinämische Hypoglykämie, Tinnitus, Hör- und Sehstörungen, Übelkeit, Lebertoxizität, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Sinusbradykardie, selten Hämolyse, Thrombozytopenie, Vaskulitis und granulomatöse Hepatitis sowie die Entwicklung eines Lungenödems, wenngleich für dieses der kausale Zusammenhang umstritten ist (4).
Die Therapie der komplizierten M. tropica mit Artesunate i.v. (5) wird diskutiert, dieses ist aber in Europa weder verfügbar noch zugelassen, auch über die Nebenwirkungen ist noch wenig bekannt (6).
Überflüssige Therapien sind die Gabe von Kortikosteroiden, Pentoxiphyllin (Trental), Dextran, Prostacyclin, Acetylcystein, Heparin, Desferrioxamin, rekombinantem aktivierten Protein C, sowie extrakorporale CO2 Eliminierung bei ARDS (2,7).

Chemoprophylaxe bei Reisen in Malaria-Endemiegebiete

Um das Risiko einer Malaria-Infektion so gering wie möglich zu halten, müssen Reisende in Endemiegebiete auf die Gefahr der Malariaübertragung deutlich hingewiesen werden. Vor allem müssen Reisende informiert sein, dass noch Monate nach Rückkehr bei Fieber oder anderen unklaren Krankheitssymptomen unbedingt und unverzüglich ärztlicher Rat gesucht werden muss.
Wesentliche Schutzmassnahmen vor Malaria bestehen in der Vermeidung von Insektenstichen, das heißt in der sogenannten Expositionsprophylaxe und in der Chemoprophylaxe.
Diese sollte bei Reisen in Endemiegebiete der jeweiligen epidemiologischen Situation möglichst kurzfristig angepasst werden. Die Österreichische Gesellschaft für Tropenmedizin und Parasitologie (www.vu-wien.ac.at/i116/OeGTPhome.html) sowie die Deutsche Tropenmedizinische Gesellschaft (www.dtg.org) publizieren jedes Jahr vor Urlaubssaison eine den jeweiligen epidemiologischen Besonderheiten angepasste Liste von Chemotherapieempfehlungen in den unterschiedlichen Malaria-Endemiegebieten.
Zur Chemoprophylaxe stehen derzeit folgende Medikamente zur Verfügung:
Chloroquin (Resochin), Mefloquin (Lariam), Atovaquon/Proguanil (Malarone), Doxycyclin (zahlreiche Präparate). Chinin, aber auch Sulfadoxin/Pyrimethamin (Fansidar: in Österreich nicht registriert) sind zur Prophylaxe nicht geeignet. Artemisinin-Derivate, die zur Therapie, einschliesslich der notfallsmässigen Selbstbehandlung von unkomplizierten Infektionen durch Plasmodium falciparum eingesetzt werden, sind zur Prophylaxe ebenso wenig geeignet wie zur Therapie der M. tertiana.
Welches der zur Prophylaxe geeigneten Medikamente in welchem Endemiegebiet (in welchem tropischen Land) verwendet wird, ist, siehe oben, den jeweiligen aktualisierten Empfehlungen zu entnehmen. Grundsätzlich gilt:
Chloroquinprophylaxe (Resochin) ausschliesslich in Zentralamerika für Trekking-Reisende. Mefloquinprophylaxe (Lariam) oder alternativ Atovaquon/Proguanilprophylaxe (Malarone): geeignet für Afrika südlich der Sahara, Papua Neuguinea, Salomonen-Inseln, Indonesien, östlich von Bali, sowie in Teilen Indiens.
Atovaquon/Proguanil Prophylaxe ist das Mittel erster Wahl in Gebieten mit hochgradigen Mefloquinresistenzen wie in bestimmten Gebieten Thailands (Grenzgebiete zu Myanmar), Myanmar, Kambodscha. Malarone gilt als Alternative bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegen Mefloquin (Lariam) sowie eventuell bei last-minute und Kurzzeitreisenden.
Grundsätzlich ist jede Chemoprophylaxe eine Risikonutzenabwägung.
Während die Nebenwirkungen von Resochin und Malarone (Übelkeit, Schwindel, Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen) typischerweise leichter Natur, insgesamt selten und vorübergehend sind, werden von Lariam häufiger Nebenwirkungen im psychovegetativen Bereich gesehen, selten auch epileptische Anfälle und psychotische Symptome. Bei Doxycyclin-Chemoprophylaxe ist auf die erhöhte Photosensibilisierung und die Kontraindikation bei Kindern unter 8 Jahren und Schwangeren hinzuweisen.
Die Nebenwirkungen von Mefloquin (Lariam) sind dosisabhängig und können bei Therapie oder höherer loading dose bei last-minute Reisen häufiger und stärker auftreten als bei der üblichen Prophylaxe. Personen mit bestimmten Vorerkrankungen (Epilepsie, psychiatrische Erkrankungen, bekannte Erregungsleitungsstörungen im EKG, schwere Lebererkrankungen) so wie unter bestimmten Medikamenten (orale Antidiabetika, orale Antikoagulanzien) sind für die oben erwähnten Nebenwirkungen (epileptische Anfälle, psychotische Symptome) eher prädestiniert. Darüberhinaus sind Freizeitaktivitäten, in denen epileptische Anfälle oder psychotische Reaktionsweisen sich fatal auswirken können (z.B. Bergsteigen, gefährliche Trekkingtouren, Tauchen) eine Kontraindikation für eine Mefloquin-Chemoprophylaxe.

Literatur:
(1) Trans R Soc Trop Med Hyg 94 (Suppl), 1, 2000
(2) Cochrane Database Sept Rev 19 (4): CD004529, 2005
(3) Lancet 363, 9, 2004
(4) Deutsche Tropenmedizinische Gesellschaft Leitlinie Diagnostik und Therapie der Malaria 2007 www.dtg.org
(5) Lancet 366, 717, 2005
(6) Fourth MIM Panafrican Malaria Conference, Yaounde, 12-18 November 2005
(7) Int J Parasitol 36, 583, 2006

Zum Nutzen und Schaden von Vitaminen

Wir haben mehrfach (zum letzten Mal in der Pharmainfo XIX/2/2004) über dieses Thema berichtet. Kürzlich publizierte Studien tragen dazu bei, einige abschließende Urteile zu erreichen.

Krebsprävention mit Vitamin A, C und E:
Mehrere Studien (siehe Pharmainfo XIX/2/2004) haben keinen positiven Effekt durch die Gabe von Vitamin A, C und E finden können. Eine weitere Studie (genannt HOPE: 1) hat für Vitamin E nun bei 9540 Patienten/innen über 7 Jahre keine Reduktion der Krebsinzidenz und Krebstodesfälle beobachten können. Auch eine HOPE-Studie konnte also nicht eine Hoffnung bestätigen, sondern diese wohl nur endgültig widerlegen.

Krebsprävention mit Vitamin D:
Zahlreiche epidemiologische Hinweise (z.B. Korrelation von Vitamin D-Blutspiegel und Krebsfrequenz) sprechen für eine positive Rolle von Vitamin D in der Krebsprävention (siehe 2). Prospektive kontrollierte Studien fehlen aber noch. Am Beispiel der Vitamine A, C und E haben wir gelernt, dass nicht epidemiologische Studien, sondern nur prospektive Studien eine klare Antwort, sowohl zum positiven Effekt als auch zum negativen geben können. Auch für Vitamin D zeigt nun eine erste prospektive Doppelblindstudie an postmenopausalen Frauen, dass eine Gabe von Calcium und Vitamin D3 (400 IE) keinen Einfluss auf die Frequenz des Coloncarcinoms hatte (3). Weitere Studien in diesem komplexen Gebiet sind notwendig, derzeit besteht aber für Vitamin D-Gabe zur Krebsprävention keine Berechtigung.

Präeklampsie:
Die Gabe von Vitamin C (1000 mg) und Vitamin E (400 IE) bei Frauen im 2. Trimenon mit hohem Präeklampsierisiko reduzierte das Auftreten dieser Erkrankung nicht (4, 4a).

Herz-Kreislauferkrankungen: Für Vitamin E (auch A und C) lagen bereits Daten vor, die eine präventive oder positive Wirkung unwahrscheinlich machen. Die HOPE-Studie zu Vitamin E fand auch für diese Erkrankungsgruppe nichts Positives, dafür allerdings einen negativen Effekt, nämlicheinen signifikanten Anstieg der Herzinsuffizienz. Dies kann ein Zufall sein, bedenklich stimmt aber, dass eine neue Metaanalyse (5, weitere Metaanalyse siehe 5a) für höhere Dosen von Vitamin E (über 400 IE) eine geringfügige (39 Fälle pro 10.000 Personen), aber signifikant erhöhte Mortalität findet. Analoges hat eine Metaanalyse für Vitamin A ergeben (siehe Pharmainfo XIX/2/2004 und 5a).

Folsäure bei kardiovaskulärer Erkrankung:
Wir haben bereits berichtet (Pharmainfo XIX/2/2004), dass ein Nutzen von Folsäure bei kardiovaskulärem Risiko durch Senkung des Homocysteinspiegels möglich erscheint, aber durch entsprechende prospektive Studien belegt werden muss. Nun zeigt eine erste große Studie (NORVIT: 6), dass Folsäuregabe bei Patienten/innen nach einem Herzinfarkt keine positiven Effekte bringt, die Kombination Folsäure, Vitamin B12 und B6 zeigte sogar einen Trend (RR 1,22; p = 0,05) zu einem erhöhten Risiko (Herzinfarkt, Schlaganfall und plötzlicher Herztod). Auch eine zweite Studie (an einer analogen Patienten/innengruppe) brachte keine positiven Effekte (7). Weitere Studien dieser Art, i.e. Sekundärprävention, sind im Laufen, aber diese zwei großen Studien sprechen bereits jetzt klar gegen einen positiven Effekt von Folsäure, zumindest für die Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen (8). Eine Metaanalyse dieser zwei Studien und mehrerer anderer (insgesamt 12 Studien: 16.958 Patienten/innen) bestärkt diese Schlussfolgerung (9).

Folsäure zur Prävention von Neuralrohrdefekten:
Wie wir bereits berichtet haben (Pharmainfo X/1/1995), verhindert die Gabe von Folsäure, begonnen bereits vor dem Zeitpunkt der Konzeption, das Auftreten von Neuralrohrdefekten in der Schwangerschaft und, nach einer neuen Studie, zusätzlich auch das Auftreten der Missbildung Lippenspalte (9a). In den europäischen Ländern ist dies inzwischen 50 - 76% der Frauen bekannt, aber nur 0,5 - 52% machen von dieser wichtigen Prophylaxe Gebrauch (10). In denjenigen Ländern, in denen Folsäurezugabe zu Nahrungsmitteln, insbesondere Mehl, obligatorisch ist, kam es zu einem deutlichen Abfall von Spina bifida-Missbildungen, in den anderen Ländern nicht oder nur sehr limitiert. Eine obligatorische Nahrungsmittelergänzung könnte daher der richtige Weg sein, sie ist allerdings nicht unumstritten (11). So könnte z.B. regelmäßige Folsäurezugabe bei gleichzeitigem Vitamin B12-Mangel die hämatologischen Folgen dieses Mangels maskieren, dafür aber die neurologischen Schäden möglicherweise sogar potenzieren. Wie letztlich auch in Europa die Entscheidung über generelle Folsäuresupplementierung verläuft, die Beratung von Frauen, die schwanger werden wollen, über Folsäure-Prophylaxe ist derzeit die wichtigste Maßnahme.

Demenz:
Vitamin A, C und E: Wir haben bereits berichtet, dass in einer großen Studie (12) die Gabe von Vitamin A, C und E das Auftreten von Demenz nicht verhinderte. Auch bei leichten Formen von kognitiver Erkrankung war eine hohe Dosis von Vitamin E (2000 IE) über 3 Jahre ohne Einfluss auf die Progression zur Alzheimer-Erkrankung (13). Also auch eine frühzeitige Gabe hat keinen positiven Effekt auf die Verhinderung von Alzheimer-Erkrankung.

Folsäure: Epidemiologische Studien (siehe 14) haben Hinweise darauf gegeben, dass eine Senkung der Homocysteinspiegel günstige Effekte auf den altersbedingten Abfall der kognitiven Funktion haben könnte. Prospektive Studien sind widersprüchlich, sowohl das Fehlen eines Effekts von Folsäure, als auch positive Effekte wurden berichtet (13,15,15a). Weitere Studien sind abzuwarten. Dies gilt auch für die Möglichkeit, dass Folsäure die Altersschwerhörigkeit verbessert. In einer Studie an alten Patienten/innen mit hohem Homocysteinspiegel reduzierte eine 3-jährige Folsäuregabe den Hörverlust geringfügig, allerdings nur im niederfrequenten Bereich (16).

Respiratorische Infektionen:
Dem Vitamin C wurde zugeschrieben, dass es in der Prophylaxe und Therapie von „Verkühlungen“ positive Effekte entfaltet. Eine Metaanalyse (17) konnte bei der Auswertung von bis zu 29 Studien keine Senkung der Frequenz von Verkühlungen, bzw. bei Gabe während einer Verkühlung keinen Effekt auf den Krankheitsverlauf sehen.

In einer kürzlich publizierten Studie (18) an über 900 Patienten/innen über 65 Jahren reduzierten Multivitamin- und Mineralienpräparate weder Infektionen, Arztbesuche noch Antibiotikaverschreibung. Auch eine Metaanalyse (9 Studien: 19) früherer Studien für Multivitaminpräparate fand nur uneinheitliche Daten, wobei die 3 größten Studien klar negativ waren.

Zusammenfassung:
Auch auf dem sehr „alten“ Gebiet der Vitamine zeigen große, prospektive Studien der letzten Jahre, dass die zusätzliche Gabe von Vitamin A, C und E nicht die früher erhofften Effekte zeigt, ja möglicherweise sogar schädlich wirken kann. Für Folsäure sind neben einem belegten Nutzen zur Prävention von Neuralrohrdefekten noch keine weiteren Indikationen sicher belegt.

Literatur:
(1) JAMA 293, 1338, 2005
(2 )Amer J Publ Health 96, 252, 2006
(3) NEJM 354, 684, 2006
(4) Lancet 367, 1145, 2006
(4a) NEJM 354, 1796, 2006
(5) Ann Int Med 142, 37, 2005
(5a) JAMA 297, 842, 2007
(6) NEJM 354, 1578, 2006
(7) NEJM 354, 1567, 2006
(8) NEJM 354, 1629, 2006
(9) JAMA 296, 2720, 2006
(9a) BMJ 334, 464,2007
(10) Lancet 367, 1352, 2006
(11) Am J Clin Nutr 85, 3, 2007
(12) Lancet 360, 23, 2002
(13) NEJM 352, 2379, 2005
(14) Lancet 369, 208, 2007
(15) NEJM 354, 2764, 2006
(15a) Lancet 369, 208, 2007
(16) Ann Int Med 146, 1, 2007
(17) Cochrane Library 2005, issue 4, CD 000980.pub2
(18) BMJ 331, 324, 2005
(19) BMJ 330, 871, 2005

Cimicifuga Extrakte - mangelnde Wirkung und Gefahr von Leberschäden?

Diese Präparate werden bei Wechselbeschwerden verwendet. Nachdem bei dieser Indikation die Hormonersatztherapie (XVIII/4/2003, XVII/3/2002) heute nur bei strenger Indikationsstellung und möglichst kurzzeitig gegeben werden soll, richtete sich das Interesse auf Pflanzenpräparate wie Cimicifuga (Traubensilberkerze, Black Cohosh) Präparate (Agnukliman, Jinda, Klimadynon, Remifemin). In der Pharmainfo XX/3/2005 haben wir festgestellt, dass die Wirkung dieser Extrakte nicht ausreichend belegt ist und dass Berichte über Leberschäden vorliegen (siehe auch 1 für eine Diskussion einzelner Studien). In der Zwischenzeit sind zwei gut durchgeführte Studien (2,3) publiziert worden. In der ersten Doppelblindstudie (2) erhielten 132 Patientinnen entweder Placebo oder ein Black Cohosh Extrakt (dem Handelspräparat Remifemin in seiner Zusammensetzung entsprechend) über 2 x 4 Wochen. Weder in der Frequenz der Wallungen noch in der Bewertung durch die Patientinnen konnte ein Unterschied zu Placebo gefunden werden. Auch in der zweiten Studie über 12 Monate wurde für vasomotorische Symptome kein Unterschied zwischen Black Cohosh und Placebo gesehen, während Östrogen/Progesteron signifikante Wirkungen zeigte (3). Diese Studie wurde vom National Institute of Health (NIH) finanziert, das in den letzten Jahren Geldmittel zur Verfügung stellt, um für Medikamente mit kontroversiellen Daten verlässliche Resultate zu erhalten. Diese firmenunabhängigen (!) Studien können als Beleg für eine mangelnde Wirkung der Cimicifuga Extrakte bei Wechselbeschwerden gesehen werden.

Bezüglich Lebertoxizität hat die Europäische Zulassungsbehörde in einem Public Statement (EMEA: 18. Juli 2006) festgestellt "there is a potential connection between Cimicifuga and hepatotoxicity". Gleichzeitig werden Patientinnen aufgefordert, auf Zeichen von Lebertoxizität zu achten und ihre Ärzte/innen über die Einnahme dieser Präparate zu informieren. Die EMEA verfolgt dieses Problem weiter. Eine fragliche Wirkung und ein mögliches Risiko schwerer Nebenwirkungen spricht gegen die Verwendung dieser Präparate bei Wechselbeschwerden.

Literatur:
(1) Am J Med 118, 985, 2005
(2) J Clin Onc 24, 836, 2006
(3) Ann Int Med 145, 869, 2006

Schlafmittel Update

Diese Substanzen haben wir 1998 (Pharmainfo XIII/2/1998: über Internet abrufbar) ausführlich diskutiert. Seit damals hat sich wenig geändert, möglicherweise sind die wichtigsten Eingriffsmöglichkeiten bei der Therapie der Insomnie bereits durch die vorhandenen Medikamente abgedeckt.

Das durch ein hohes Suchtrisiko belastete und daher als Schlafmittel obsolete Meprobamat (Meprobamat-Petrasch, Microbamat, Miltaun) ist unverständlicherweise auch mit der Indikation Schlafstörungen noch immer am Markt.

Zu Diphenhydramin (Calmaben, Dibondrin, Noctor) stellt der Medical Letter (2) fest: "Diese Substanz wird als Schlafmittel nicht empfohlen. Es entwickelt sich rasch eine Toleranz und auch am nächsten Tag kann es zu Sedation und zur Beeinträchtigung des Fahrverhaltens kommen."

Zu den Nicht-Benzodiazepinen Zolpidem (Ivadal, Mondeal, Zoldem, Zolpidem Präparate) und Zopiclon (Somnal) ist noch Zaleplon (ist aber in Österreich nicht lieferbar) dazugekommen. Diese Substanz (2) wirkt schwächer und kürzer als Zolpidem.

Kurz und länger wirksame Substanzen gibt es natürlich auch bei den Benzodiazepinen, wobei diese Unterscheidung für die Einschlaf- und Durchschlafindikation natürlich wichtig ist. Nach wie vor gilt: "..... es ist nicht klar ob Nicht-Benzodiazepin Substanzen effektiver oder sicherer sind als Benzodiazepine" (2). In solchen Fällen kann die Auswahl nach der erwähnten Halbwertszeit, dem individuellen Ansprechen der Patienten/innen bzw. generell nach dem Preis erfolgen.

Alle anderen Punkte, insbesondere auch, dass eine Dauertherapie zu vermeiden ist, haben wir bereits 1998 besprochen. Die Benzodiazepinabhängigkeit (gilt auch für die Nicht-Benzodiazepine wie Zolpidem: siehe 3) mit Entzugssymptomen bis zu schweren Krampfanfällen ist zwar seltener geworden (geringere Verschreibung dieser Mittel), aber noch immer wird für Deutschland mit 1,2 Mio. Benzodiazepinabhängigen gerechnet. Diese Suchtform tritt meist in Form einer "low dose dependence" (kein Anstieg des Tablettenverbrauchs) auf.

Es sei auch daran erinnert, dass eine Verhaltenstherapie (siehe Pharmainfo XIII/2/1998) sicherer und effektiver als Medikamente sein kann. Dies wurde erst kürzlich wieder in einer Vergleichsstudie von Zopiclon mit kognitiver Verhaltenstherapie (einmal wöchentliche Beratungsstunden über 6 Wochen) bestätigt (4). Die nicht pharmakologische Behandlung führte auch zu einer länger anhaltenden Verbesserung des Schlafes (5). Bei älteren Personen ist der Effekt auf den Schlaf durch Sedativa gegen das erhöhte Risiko für Stürze und die kognitive Beeinträchtigung durch diese Substanzen abzuwägen (6). Auch hier hat sich ein kontrolliertes Absetzen verbunden mit Verhaltenstherapie einer chronischen Benzodiazepin-Gabe überlegen erwiesen (7).

Literatur:
(1) BMJ 332, 385, 2006
(2) Med Lett Treatment Guidelines 4, 5, 2006
(3) DAZ 62, 2756, 2006
(4) JAMA 295, 2851, 2006
(5) Lancet 364, 1959, 2004
(6) BMJ 331, 1169, 2005
(7) CMAJ 169, 1015, 2003

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 14. Mai 2007

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