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Inhalt

• Therapie der akuten Infektionen des oberen Respirationstraktes: Rhinitis, Sinusitis, Otitis media
• Neu registriert:
• Oxybutynin (Ditropan)
• Misoprostol (Cyprostol)
• Nachtrag: ASS bei Herzinfarkt

Editorial

Im neunten Jahr der Pharmainformation ergeben sich zwei wichtige Änderungen. Erstens, das Herausgeberteam erweitert sich um zwei Mitarbeiter: Herrn Univ.Prof.Dr. W. Schütz (Universität Wien) und Herrn Univ.Prof.Dr. E. Beubler (Universität Graz). Durch die Aufnahme dieser beiden Pharmakologen wird erreicht, daß die Pharmainformation von allen drei österreichischen medizinischen Fakultäten getragen wird.
Zweitens hat die Österreichische Ärztekammer beschlossen, die Pharmainformation nun an alle Ärzte/Ärztinnen Österreichs auszuschicken (bisher erhielten sie nur 6 Bundesländer ohne Niederösterreich, Steiermark und Wien). Auch alle Apotheken Österreichs beziehen die Pharmainfo.
Wir, als Herausgeber, freuen uns über diese Entwicklung. Wir werden uns im Laufe dieses Jahres überlegen, inwieweit wir die Pharmainfo noch verbessern können. Dazu bitten wir insbesondere um Vorschläge von Seiten der Leser/innen. Auch Anfragen und Kommentare fachlicher Art sind erwünscht und werden auch publiziert.

Zu diesem Zeitpunkt sei die Aufgabe der Pharmainformation wieder einmal kurz dargestellt: Die Pharmainformation erscheint 4mal im Jahr. Wir verstehen uns als eine völlig unabhängige und kritische Publikation. Mit diesem Konzept sind wir auch als einzige österreichische Publikation über Medikamente Mitglied der "International Society of Drug Bulletins", der z.B. das englische Drug and Therapeutic Bulletin, die schweizerische Pharmakritik und in Deutschland Arzneimittelbrief und Arzneitelegramm angehören. Die Unabhängigkeit insbesondere auch gegenüber der pharmazeutischen Industrie ist dadurch garantiert, daß die Publikation und Aussendung über die Ärztekammer erfolgt. Kritisch heißt, daß wir nicht nur Medikamente beschreiben, die aufgrund einer positiven Risiko - Nutzenabwägung als therapeutisch zweckmäßig zu bezeichnen sind, sondern auch eine negative Bewertung klar darstellen. Diese Bewertung beruht jeweils auf publizierten Unterlagen (in international relevanten Zeitschriften). Eine jeweils notwendige Kritik ist nicht gegen einzelne pharmazeutische Firmen oder die pharmazeutische Industrie gerichtet, ohne deren Aktivität es ja die große Auswahl der für die moderne Medizin so wichtigen Medikamente nicht geben würde. Wenn jemand mit einer Bewertung von Medikamenten nicht einverstanden ist, sind wir gerne bereit, einen Kommentar abzudrucken. Allerdings muß dieser sich auf publizierte Daten beziehen und kann nicht einfach eine Gegenbehauptung sein.

Das Herausgeberteam wählt die Themen aus und bearbeitet diese selbst oder bittet Fachleute um Mitarbeit. Alle Manuskripte werden im Herausgeberteam mit den Autoren besprochen und im Einvernehmen mit diesen redigiert. Eine Publikation wird daher zumindest in ihren Grundzügen vom gesamten Team getragen. Wie bisher werden die zugezogenen Fachleute namentlich genannt werden.

Wichtig für die Unabhängigkeit der Pharmainformation erscheint auch, daß alle Herausgeber und Autoren ohne irgendwelche Honorare arbeiten.

Therapie der akuten Infektionen des oberen Respirationstraktes

Wir werden in dieser bzw. der folgenden Pharmainfo dieses komplexe Kapitel, aufgegliedert nach den einzelnen Subregionen, behandeln. Diese Erkrankungen sind häufig und führen über zahlreiche Krankenstandstage (in Wien 2 Millionen im Jahr) und über verbreitete Verwendung von Medikamenten zu hohen Kosten. Eine gezielte und wirksame Therapie kann manche dieser Erkrankungen zumindest verkürzen und dadurch Kosten einsparen. Die Verabreichung von nicht indizierten oder wenig wirksamen Medikamenten kann unnötig Kosten verursachen. Wie so oft geht es also darum, einerseits nicht zu viele Medikamente, andererseits auch nicht zu wenige Medikamente zu verwenden.

Rhinitis, Sinusitis und Otitis media

Margarethe Hamm-Pauler, HNO

Die akute Rhinitis ist ein hinlänglich bekanntes, aber doch manchmal erstaunlich komplexes Erkrankungsbild. Der Schnupfen selbst ist virologisch gesehen ein Syndrom, das von über 100 unterschiedlichen Viren hervorgerufen werden kann. Die klinische Beobachtung, daß die Entzündung vor allem nach Unterkühlung der Extremitäten auftritt, hat zu der Vermutung geführt, daß dieser Vorgang eine wichtige Teilkomponente bei der Entstehung des Schnupfens sein muß. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß bei Unterkühlung der Extremitäten auf reflektorischem Wege die Durchblutung der Nasenschleimhaut gedrosselt wird (2). Die durch die Flimmertätigkeit und die sekretorische Aktivität der Schleimhaut aufgebauten Schutzmechanismen werden durch die Minderdurchblutung beeinträchtigt, d.h. die Viren können das Epithel der Schleimhaut erreichen, in das Stroma eindringen und so die entzündliche Reaktion auslösen. Für den Ausbruch der Erkrankung müssen jedoch auch andere Faktoren vorhanden sein, die die Resistenz des Organismus herabsetzen und die Virulenz der Erreger steigern.
Die Entzündung der Nasenschleimhaut beginnt meist mit einem trockenen Vorstadium, an das sich nach einigen Stunden das seröse oder katarrhalische Stadium anschließt. Nach einigen Tagen nimmt die wässrige Sekretion ab, das Sekret wird visköser. Das Epithel der Nasenschleimhaut wird durch Einwirkung der Viren nekrotisch und der Epithelverband geschädigt. Die Epithelzellen zerfallen und gelangen in den Sekretstrom. Dadurch entstehen breite Defekte, in denen die Basallamelle der Nasenschleimhaut freigelegt wird. Durch den Verlust des Flimmerepithels wird eine bakterielle Superinfektion gefördert (Pneumokokken, Streptokokken, Staphylo-kokken, haemophile Bakterien usw.). Eine kausale Therapie des Virusschnupfens gibt es nicht. Auch spezielle Impfungen haben bislang keinen Erfolg gebracht. Der Patient sucht natürlich nach einer Linderung der lästigen Nasensekretion, des Niesreizes und der behinderten Nasenatmung. Im Vordergrund der symptomatischen Therapie stehen Nasentropfen. Zur lokalenApplikation werden vor allem Imidazoline angeboten (am zweckmäßigsten als Monopräparate ohne Zusatz von Antihistaminica, Antiseptica und Paraffinöl: Coldan Nasentropfen, Nasivin Präparate, Otrivin Präparate, Privin Lösung, Rhinon Nasentropfen, Rhinoperd Nasentropfen).
Diese Katecholamin-ähnlichen Arzneistoffe bessern durch ihre gefäßverengende Wirkung die Luftdurchgängigkeit der Nase, allerdings muß gleichzeitig der negative Effekt einer Minderdurchblutung der Schleimhaut in Kauf genommen werden. Daher sollten diese Substanzen nur bei starken subjektiven Beschwerden genommen werden. Insbesondere muß dringend darauf hingewiesen werden, daß diese lokal abschwellenden Mittel nur kurzfristig (3 Tage) angewendet werden dürfen, da sonst die Gefahr einer chronischen Schleimhautreizung (rebound effect) besteht, wodurch sich der Patient gezwungen sieht, immer häufiger diese Substanzen zu verwenden. Die Folge eines solches Abusus ist die Rhinopathia medicamentosa ("Privinismus") mit Verlust der normalen Nasenschleimhautfunktionen - ein Krankheitsbild, das häufig zur Behandlung in der Klinik führt.
Bei Kleinkindern und Säuglingen sollte als Alternative zu den lokal abschwellenden Mitteln, die zu schweren zentralnervösen Störungen führen können, physiologische Kochsalzlösung als Nasentropfen verwendet werden. Neben diesen lokal zu applizierenden Präparaten wird eine ganze Reihe von Kombinationspräparaten zur oralen symptomatischen Behandlung des Schnupfens angeboten. Diese Präparate (Contac, Disophrol, Ornatos Kapseln, Rhinopront) beinhalten eine Kombination von gefäßverengenden alpha-Sympathomimetika und von Antihistaminika (Arbid Dragees hingegen ein gefäßerweiterndes (!) Derivat von beta-Sympathomimetika). Die Wirksamkeit dieser Kombinationen ist jedoch durch klinische Studien nicht gesichert (1, 3). Zusätzlich ist bei diesen systemisch wirksamen, oralen Schnupfenmitteln auf die unerwünschten Nebenwirkungen hinzuweisen. Hierbei handelt es sich um eine adrenerge Beeinflussung von Stoffwechsel, Herz und Kreislauf sowie um zentrale nervöse Wirkungen, welche durch die Sympathomimetikakomponente verursacht sein können. Am schwerwiegendsten ist dabei die Blutdruckerhöhung. Am häufigsten treten zentralnervöse Effekte wie Gereiztheit und Schlaflosigkeit auf, während bei Zusatz von Antihistaminica Müdigkeit (cave Autofahren) in den Vordergrund tritt. Bei Kindern können Unruhe, Krämpfe und Halluzinationen auftreten. Ein besonderes Risiko für unerwünschte Wirkungen bei oralen Sympathomimetika haben Personen mit Hypertonie, Diabetes, Herzkrankheiten, Hyperthyreose, Prostatahyperplasie, Epilepsie und Engwinkelglaukom. Interaktionen können mit MAO-Hemmern auftreten. Vor allem bei Kindern sollte man mit Sympathomimetika streng zurückhaltend sein. 
Klassische Hausmittel wie Einreibungen, heißer Tee, Bettruhe und Wickel sind - obwohl ihre Wirksamkeit nicht erwiesen ist - aufgrund des Fehlens negativer Effekte ein sinnvoller Beitrag zur Schnupfentherapie, solange sie vom Patienten geschätzt werden und zum subjektiven Wohlbefinden beitragen.
Die Zweckmäßigkeit der Gabe von Ascorbinsäure zur Abwendung banaler Erkältungen ist nicht belegt.
Das prophylaktische Einsetzen von Chemotherapeutika im Sinne einer "antibiotischen Abschirmung" ist wegen der möglichen Selektion potentieller Erreger eher schädlich als nützlich. Eine bakterielle Rhinitis hingegen soll insbesondere zur Vermeidung einer Nebenhöhlenbeteiligung durch eine gezielte systemische Antibiotikatherapie behandelt werden. Dabei empfiehlt es sich, die Erregerempfindlichkeit zu prüfen. Lokal anzuwendende Antibiotika in Kombinationspräparaten (Sulfonamide: Rhinon Salbe) sind nicht zweckmäßig. Weiters gilt auch hier die Tatsache, daß Antibiotika keine Antipyretika sind. Da das Fieber eine typische und wichtige Reaktion des Körpers gegen die Viruserkrankung ist, sollte das Fieber auch nicht mit allen Mitteln beseitigt, sondern in erträglichen Grenzen gehalten werden. Dies gilt vor allem für Kinder. Hier bietet sich Paracetamol (Apacet, Enelfa, Kratofin, Mexalen, Momentum, Paracetamol, Peinfort, Tylenol) als Mono-präparat an. Bei Kindern rezidivieren die akuten Infekte des Respirations-traktes aufgrund der fehlenden Reife des Immunsystems relativ häufig. In der Regel handelt es sich immer wieder um Neuinfektionen mit verschiedenen Viren, wobei die Krankheitsserie erst abreißt, wenn das Kind gegenüber den gängigen Erregern immun geworden ist.
Die akute Sinusitis entwickelt sich meist auf der Basis einer akuten Rhinitis. Durch die entzündliche Schleimhautschwellung kommt es zur Blockierung der Nasennebenhöhlenostien. Enge Ostien, aber auch Behinderung der Nebenhöhlenostien durch anatomische Gegebenheiten (z.B. Septumdeviation) begünstigen die Entwicklung einer Sinusitis. Am häufigsten sind Kieferhöhlen und Siebbeinzellen betroffen (2).
Therapeutisch gilt es hier vor allem die Schleimhaut im Bereiche der Nebenhöhlen abzuschwellen, was durch Nasentropfen (siehe "Rhinitis") erzielt werden kann. Diese lokal abschwellenden Mittel können mittels getränkter Watteeinlagen in den mittleren Nasengang direkt appliziert werden. Die akute Sinusitis muß bei entsprechender klinischer Symptomatik zusätzlich antibiotisch behandelt werden. Wird trotz antibiotischer und abschwellender Therapie keine Besserung erzielt, muß die Kieferhöhle punktiert und gespült werden. Eine Sinusitis ist - im Gegensatz zur Rhinitis - fast immer durch Eitererreger hervorgerufen. In der Mehrzahl der Fälle sind dies Haemophilus influenzae und Streptokokkus pneumoniae. Seltenere Erreger sind Streptokokkus pyogenes, Pneumokokken, Branhamella catarrhalis, Staphylococcus aureus und epidermidis (5). Ursächlich bedeutsam sind auch Anaerobier, insbesondere in späteren Phasen der Erkrankung. Bei der chronischen Sinusitis findet sich meist ein polymikrobielles Keimspektrum, wobei Anaerobier (Pepto-Streptokokken, Propioni-Bakterien, Bakteroides melanogenicus etc.) in der Mehrzahl der Fälle nachweisbar sind (4). Entsprechend dem Vorkommen der oben genannten am häufigsten vorkommenden Erreger bieten sich als Antibiotika der ersten Wahl folgende Substanzen an: Amoxicillin, Amoxicillin mit Clavulansäure, Erythromycin, Oralcephalosporine, Clindamycin. Als Ausweichpräparate kommen auch Tetracycline (z.B. Doxycyclin) bzw. Cotrimoxazol in Frage.
 Bei einer dentogenen Sinusitis maxillaris mit protrahiertem Verlauf und foetidem Eiter sollten Anaerobier-wirksame Antibiotika verabreicht werden. Zur Lokalbehandlung (Spülung und Instillation nach Punktion) bei protahiert verlaufender Sinusitis maxillaris ist im Rahmen einer systemischen, antibiotischen Therapie die Spülung mit Kochsalzlösung ausreichend.
Die akute Otitis media ist eine Entzündung der Schleimhäute des pneumatischen Systems der Felsenbeine. Das heißt, es handelt sich um eine Entzündung der Schleimhaut der Paukenhöhle und auch der Mastoid- und Tubenschleimhaut. Sehr oft gehen virale Infektionen des oberen Respirationstraktes einer Otitis media voraus. Die primäre virale Infektion kann als Wegbereiter fungieren, indem die immunologischen und mukoziliären Abwehrmechanismen der Schleimhaut gehemmt werden. Dadurch können die normalerweise im Nasenrachenraum vorhandenen fakultativ pathogenen Bakterien krankheitsauslösend werden.
Der typische Krankheitsverlauf der vorantibiotischen Ära mit schmerzhafter Initialphase, Sekretionsphase und Heilungsphase wird durch die heute zur Verfügung stehenden hochwirksamen Antibiotika extrem abgekürzt und nur selten kommt es zur Trommelfellperforation.
Die häufigsten Erreger der Otitis media acuta im Säuglings- und Kindesalter sind Streptokokkus pneumoniae, Haemophilus influenzae undEnterobakterien. Im Erwachsenenalter findet man ebenfalls Haemophilus influenzae, Streptokokkus pneumoniae, sowie auch Staphylococcus aureus, Branhamella catarrhalis und Pseudomonas aeruginosa. Bei gezielten Untersuchungen konnten in verschiedenen Studien bei 5 - 25% der Patienten auch Anaerobier nachgewiesen werden (6). Viele der aeroben und anaeroben Erreger der akuten Otitis media können beta-Lactamase produzieren, wobei gerade bei rezidivierenden akuten Otitiden im Kindesalter diese beta-lactamaseproduzierenden Erreger im Vordergrund stehen (6,7).
Die Therapie besteht dementsprechend aus der Gabe von Antibiotika, Analgetika, Antipyretika und abschwellenden Nasentropfen. Die Verwendung von Ohrentropfen (Aleot, Ciloprin cum Anaesthetico, Dolothricin, Otalgan oder warme Öle als Hausmittel) wirkt zwar subjektiv lindernd (besser durch ein systemisches Analgeticum zu erreichen), hat jedoch den Nachteil, den Trommelfellbefund zu verändern und für den Ohrenarzt die Beurteilung zu erschweren. Außerdem können die Ohrentropfen in manchen Fällen an sich vermeidbare Trommelfellperforationen durch Auflockerung der Trommelfellstruktur fördern. Ein Antibiotikazusatz für lokale Tropfen (Dolothricin) ist unzweckmäßig, weil Antibiotika systemisch indiziert sind.
Die Antibiotika der ersten Wahl zur systemischen Gabe sind: Penicilline (Amoxicillin, Acidocillin, Amoxicillin und Clavulansäure, Ampicillin und Sulbactam), weiters auch Clindamycin (8). Zu den Antibiotika der zweiten Wahl gehören orale Cephalosporine, Cotrimoxazol, Trimetoprim, Erythromycin, Josamycin, Clarithromycin und Roxithromycin. Die Verwendung von abschwellenden Nasentropfen (siehe "Rhinitis acuta") erleichtert nicht nur die Symptomatik der gleichzeitig bestehenden akuten Rhinitis, sondern bessert auch die Funktion der Tube im Sinne einer erleichterten Drainage und verbesserten Ventilation des Mittelohres. Gerade im Kindesalter kann die Tube durch entzündliche Schleimhautschwellung bzw. durch eine Adenoidenhyperplasie obstruiert sein. Ein persistierender chronischer Tubenmittelohrkatarrh kann zu rekurrierenden akuten Mittelohrerkrankungen führen (9).
Durch den rechtzeitigen Einsatz von Antibiotika kann in den meisten Fällen auf eine Parazentese des Trommelfells verzichtet werden. Diese wird bei akuten Erkrankungen nur mehr bei starken Schmerzen bzw. bei sich anbahnenden Zeichen einer Frühkomplikation (Labyrinthitis, Fazialisparese) durchgeführt.

Literatur:
(1) Br.Med.J. 281,189, 1980
(2) Morgenroth K., Hildman H.: Rhinosinusitis, PVG München, 1984
(3) Pediatrics 56, 100, 1975
(4) Der Allgemeinarzt 18, 1491, 1991
(5) Albegger K.: Unspezifische Entzündungen in der Nase und Nasennebenhöhlen. Otorhinologie in Klinik und Praxis, in Druck
(6) Laryngoscope 89, 942, 1979
(7) Am. J. Dis. Child. 139, 280, 1985
(8) Antibiotika Monitor 7, 71, 1991
(9) Otolaryngol. Clin. North Am. 24, 905, 1991

Neu registriert:

Oxybutinin (Ditropan)

Diese Substanz soll laut Austriacodex zur symptomatischen Behandlung der Hyperaktivität und Hyperreflexie der Harnblase verwendet werden. Diese und andere Substanzen, die für diese Indikationen empfohlen werden, werden zum Teil sehr kritisch beurteilt (z.B. "Zweifelhaftes Therapieprinzip. Relevante Vorteile gegenüber Placebo lassen sich nicht ausmachen"(1): Pharmakologisch gesehen ist es nicht verwunderlich, daß eine Therapie dieser Blasenstörungen schwierig sein muß. In der Blase finden sich glatte Muskeln, die sich offensichtlich nicht von anderen, z.B. im Darm, in ihrer Beeinflußbarkeit unterscheiden. Aktiviert werden die Detrusormuskeln durch parasympathische Innervation, also über Azetylcholin und über M-Rezeptoren (muskarinartige), die sich ebenfalls an vielen glatten Muskeln einschließlich denen des Auges finden. Es ist also von vornherein unwahrscheinlich, daß eine Substanz, die über eine Erschlaffung der glatten Muskulatur oder durch Blockade von M-Rezeptoren wirkt, eine spezifische, gezielte Wirkung auf die Blase entfalten kann.
Oxybutynin ist eine der Substanzen, die anticholinerg (atropinähnlich) M-Rezeptoren blockiert und auch zusätzlich eine direkt erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur besitzt. Diese Effekte sind am isolierten Organ oder im Tierversuch belegt (2).
Was bringt nun aber diese Wirkung klinisch bei Blasenstörungen?
Hier zeigen sich zwei Phänomene:
1. Psychische Faktoren beeinflussen stark die Harnblase, sowie ja auch umgekehrt eine volle Blase deutlich auf die Psyche einwirken kann. Bei Störungen der Harnblase, wie Hyperaktivität und Hyperreflexie, ist daher eine starke Abhängigkeit von der Psyche gegeben, und dementsprechend eine hohe Placebowirkung zu erwarten.
2. Da Oxybutynin nicht spezifisch auf die Blase wirkt, ist fast zwangsweise mit Nebenwirkungen auf andere Organe zu rechnen. Zu diesen gehören vor allem anticholinerge und durch die Erschlaffung der glatten Muskulatur ausgelöste Effekte, also Akkomodationsstörungen (Sehstörungen), Mundtrockenheit und Obstipation. Diese theoretischen Erwägungen werden durch vorliegende klinische Studien bestätigt, wobei hier nur Doppelblindstudien mit größerer Patientenzahl relevant sein können. Eine Studie (n=63 pro Gruppe) an Patienten mit Harnblasen Detrusor-Hyperaktivität (idiopatisch oder neurogen) fand eine subjektive Verbesserung (einschließlich Harndrang, Miktionsfrequenz) um 58% bei Oxybutynin und eine von 43,4% bei Placebo, beim objektiven Parameter der Änderung der maximalen Blasenkapazität einen Unterschied von 80 ml versus 22,5 ml. Dies ging allerdings mit einer Erhöhung des Restharnvolumens um 27 ml (Placebo 1,9 ml) einher (3). Gleichzeitig waren bei 63% der Patienten Nebenwirkungen zu beobachten (3), insbesondere Mundtrockenheit. Ähnliche Resultate (4) wurden bei Frauen in der Postmenopause (n=31 in der Verumgruppe) mit Detrusor-Instabilität beobachtet, wobei eine hohe Abbruchrate wegen Nebenwirkungen (trockener Mund, trockene Haut, Obstipation und Sehstörungen), nämlich bei 10 von 31 Frauen, auffiel. Auch hier war Oxybutynin gegenüber der deutlich vorhandenen Placebowirkung noch aktiver, gleichzeitig stieg aber wieder das Restharnvolumen. In einer weiteren Studie (5) wurde unter Oxybutynin (n=20) kein signifikanter Unterschied gegenüber Placebo bei den objektiven Parametern, bei den subjektiven eine gewisse Verbesserung (61% versus 41%) gefunden. Kürzlich wurden Daten präsentiert, die dafür sprechen, daß eine niedere Dosis (2,5 mg 2mal täglich) statt der oben verwendeten (3mal 5 mg täglich) noch immer effektiv, aber mit geringeren Nebenwirkungen belastet ist. Die Effektivität der niederen Dosen wurde aber nicht sichergestellt (6). Da - wie oben angeführt - Oxybutynin nicht spezifisch auf die Blase wirkt, ist fraglich, ob eine effektive - aber nebenwirkungsarme - Dosis gefunden werden kann. Dies wäre wichtig, da eine Substanz mit so deutlichen Nebenwirkungen für eine Dauertherapie kaum geeignet erscheint.

Zusammenfassend können wir feststellen:
Oxybutynin wirkt direkt und über einen anticholinergen Mechanismus erschlaffend auf die glatte Muskulatur. Bei Instabilität und Hyperaktivität des Harnblasen-Detrusors ist eine Placebogabe bereits deutlich wirksam, Oxybutynin dürfte darüber hinaus noch zusätzliche Effekte entfalten.Gleichzeitig wird das Restharnvolumen erhöht, und insbesondere eine hohe Rate, bis über 50%, von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation und Sehstörungen verzeichnet, die auch zu häufigen Therapieabbrüchen führt. Ob eine niedere Dosis gefunden werden kann, die noch immer wirkt, aber eine akzeptablere Nebenwirkungsrate hat, ist fraglich. Allerdings könnte diese niedere Dosis auch bei nicht vorhandener Verumwirkung im Sinne eines Placeboeffektes bei vielen Patienten eine positive Wirkung auslösen.

Literatur:
(1) Arzneimittel Kursbuch (Transparenztelegramm 92/93), AVI Arzneimittel Verlagsgesellschaft
(2) Goodman & Gilman, Pharmacol. Basis of Therapeutics, 8. Aufl. 1990
(3) J. Urol. 145, 813, 1991
(4) Brit. J. Obst. & Gyn. 97, 521, 1990
(5) Word. J. Urol. 5, 57, 1987
(6) Brit. Med. J. 304, 1053, 1992

Misoprostol (Cyprostol)

Misoprostol ist ein synthetisches Analogon des Prostaglandin E, das zur Behandlung des akuten Ulcus duodeni und ventriculi zugelassen ist. Kürzlich ist über dieses Präparat ein kritischer Übersichtsartikel im New England Journal of Medicine (1) erschienen, und wir beziehen uns daher weitgehend auf diesen Artikel, ohne dieses Mal die Originalliteratur ausführlich zu diskutieren.
Misoprostol hemmt die durch verschiedene Ursachen ausgelöste Säuresekretion im Magen, und es hat auch eine Schutzwirkung auf die Mukosazellen, die wahrscheinlich auf verstärkter Schleim- oder Bicarbonatsekretion und auch auf vermehrter Durchblutung der Schleimhaut beruhen dürfte (1,2).
Bei Patienten mit Ulcus duodeni führt Misoprostol in 4 bis 8 Wochen zu dosisabhängigen Heilungsraten die bei 800µg pro Tag denjenigen von H2-Blockern (z.B. Cimetidin oder Ranitidin) vergleichbar sind. Bei Dauertherapie zur Rezidivprophylaxe war nach einem Jahr Ranitidin erfolgreicher als Misoprostol. Beim Magenulcus liegen die Heilungsraten von 800µg Misoprostol nach 4 Wochen mit 59 zu 85 % etwas, aber nicht signifikant niedriger als bei H₂-Blockern. Gegenüber Omeprazol (Losec) das bei Ulcus duodeni oder ventriculi ähnlich aktiv wie H₂-Blocker aber etwas schneller wirkt (Pharmainfo VI/4/1991), hat daher Misoprostol eher geringere Effektivität (1).
An Nebenwirkungen sind am häufigsten Diarrhöen zu beobachten, die so stark sein können, daß sie zum Therapieabbruch zwingen. Angaben über die Häufigkeit schwanken, bei der effektiven Dosis von 800µg liegen sie zwischen 13 und 39 %. Misoprostol kann Uteruskontraktionen auslösen, und ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
Aufgrund dieser Fakten kann festgestellt werden, daß Misoprostol bei der Behandlung des akuten Ulcus gegenüber H₂-Blockern oder Omeprazol keinen Vorteil besitzt, auf Grund der häufigeren Nebenwirkungen stellt es kein Mittel der ersten Wahl dar (1,3).
Misoprostol wird besonders empfohlen zur Behandlung und Prävention von Magen und Darmschäden sowie von Ulzera wie sie durch nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) verursacht werden. Diese Medikamente bewirken über eine Hemmung der Zyklooxygenase eine Blockade der Prostaglandinsynthese, und dies dürfte eine wesentliche Ursache ihre schleimhautschädigenden Wirkung im Magen-Darm-Trakt sein. Es erscheint daher plausibel, daß eine Zufuhr von Prostaglandin E diese Schäden verhindern können müßte. Tatsächlich zeigen mehrere Studien, daß Misoprostol die akuten Schäden, z.B. Schleimhauterosionen und Blutverlust, wie sie NSAR verursachen können, signifikant reduziert. Weiters war in Studien, bei denen für 3 Monate NSAR und Misoprostol verabreicht wurden, eine signifikante Reduktion von Ulzera des Magens und des Duodenums zu beobachten (z.B. Magenulcera von 12% in der Placebogruppe auf 1% in der Verumgruppe). Diese Resultate wurden an Patienten, die bereits über Magen-Darmbeschwerden nach NSAR klagten, erhalten. Diese Studien belegen allerdings noch nicht, daß damit auch schwere Komplikationen wie Perforationen und Blutungen während NSAR-Behandlung reduziert werden. Auch ergaben diese Studien widersprüchliche Resultate, ob die häufigen subjektiven Magen-Darmbeschwerden der Patienten (15-40 %) durch die Zugabe von Misoprostol reduziert werden.
H₂-Antagonisten haben anscheinend, wenn sie gemeinsam mit NSAR verabreicht werden, eine weniger verläßliche Wirkung bei der Ulcusprophylaxe (4).
Wie kann man derzeit auf Grund dieser Daten den Einsatz von Misoprostol bei NSAR-Gabe beurteilen (1,5)? Wenn Patienten unter NSAR-Gabe Ulcera bekommen, sollten diese Substanzen, wenn möglich, abgesetzt werden. Für die Ulcustherapie sind dann H₂-Antagonisten oder Omeprazol Mittel der ersten Wahl. Wenn die NSAR weiterhin gegeben werden müssen, kann Misoprostol als Zusatztherapie das Auftreten von Ulzera im Magen-Darm-Bereich reduzieren. Ob dadurch auch schwerwiegende Komplikationen wie Perforationen und Blutungen verhindert werden, ist noch nicht zu beantworten. Eine Routineprophylaxe mit Misoprostol für alle Patienten, die NSAR erhalten, ist daher derzeit nicht gerechtfertigt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko (ältere Patienten, Ulcusanamnese) dürfte ein Misoprostolzusatz zur NSAR-Therapie bereits jetzt vertretbar sein.

Literatur:
(1) New Engl. J. Med. 327, 1575, 1992
(2) Med. Res. Dev. 10, 149, 1990
(3) Drugs 44, 709, 1992
(4) New Engl. J. Med. 323, 1749, 1990
(5) Drug & Ther. Bull. 28, 25, 1990

Nachtrag:

Acetylsalizylsäure (ASS)

Acetylsalicylsäure (Acimetten, Aspirin, Aspro, Colfarit, ASS Tabletten) bei Herzinfarkt: Wir haben früher bereits die mortalitätssenkende Wirkung dieser Substanz bei akutem Herzinfarkt (Pharmainfo IV/4/1989) und bei der Reinfarktprophylaxe (Pharmainfo I/2/1986) diskutiert. Für die Frage des Nutzens zur primären Prophylaxe des Herzinfarktes (Pharmainfo III/4/1988) waren die Resultate einer amerikanischen und britischen Studie widersprüchlich. Einem möglichen Nutzen (Senkung der Infarktrate) in der amerikanischen Studie stand die Möglichkeit von vermehrten Gehirnblutungen gegenüber. Wir hatten damals festgestellt:
"Aufgrund der Nebenwirkungen wäre es auf alle Fälle falsch, wenn nun alle 40-80jährigen generell, womöglich noch in Selbstmedikation, ASS einnähmen (4, 5, 6). Bei selektierten Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, ist die Abwägung schwierig und wird in Kommentaren (4, 5, 6) meist so dargestellt, daß bis zum Vorliegen der ausführlichen Daten der amerikanischen Studie und weiteren neuen Studien Zurückhaltung empfehlenswert ist. Bei Patienten ohne Risikofaktoren für Herzinfarkt ist eine mögliche Senkung der an sich geringen Herzinfarktrate in Bezug zu einem womöglich erhöhten Schlaganfallrisiko zu setzen. Eine Prophylaxe bei diesen Patienten erscheint derzeit wohl verfrüht. Bei Risikopatienten (z.B. mit Angina pectoris) und bei Vorliegen von Risikofaktoren, ist eine Prophylaxe (z.B. eine halbe Tablette alle zwei Tage) überlegenswert (6)." Für diese letztere Patientengruppe mit stabiler Angina pectoris zeigt nun eine neue Studie (Lancet 340,1421,1992) den Nutzen einer ASS-Gabe: In dieser Doppelblindstudie wurden 2.035 Patienten mit Angina pectoris unter Betablocker-Therapie zusätzlich mit 75 mg täglich ASS oder Placebo behandelt. Nach 50 Monaten hatten in der Placebogruppe 124 Patienten einen Herzinfarkt oder waren plötzlich verstorben, in der ASS-Gruppe nur 81, was eine Reduktion von 34% bedeutet.
Blutungszwischenfälle (einschließlich Schlaganfall) waren mit 9 versus 5 Patienten in der ASS-Gruppe höher, aber dies war nicht signifikant. Diese Studie unterstützt nun durch Daten, was 1988 nur sehr vorläufig vorgeschlagen werden konnte, nämlich daß bei Patienten mit stabiler Angina pectoris,ASS einen günstigen Effekt entfaltet, ohne daß Nebenwirkungen diese positiven Resultate aufheben. Zweitens zeigt sich, daß dies bereits mit den niederen Dosen von 75 mg erreicht werden kann, die von den Magenkomplikationen her besser als höhere Dosen zu bewerten sind.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Mittwoch, 17. August 1994