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Inhalt

• Angiotensin-Converting Enzyme-Hemmer
• Medikamente in der Schwangerschaft
• Antihistaminika in der Schwangerschaft

Hochdrucktherapie

Eine effektive Therapie des Bluthochdrucks ist von eminenter Bedeutung, wenn man bedenkt, daß Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache darstellen. Einen wichtigen, ursächlichen Faktor für diese Todesfälle stellt aber der Bluthochdruck dar. Wir haben in der Pharmainformation I/3 bereits die Frage, welcher Hochdruck medikamentös behandelt werden soll, diskutiert und haben auch eine der wichtigsten Gruppen der Hochdruckmedikamente, die Beta-Blocker, in Pharmainfo I/1 besprochen. Wir evaluieren in dieser Ausgabe die ACE-Hemmer und werden demnächst, einem Wunsch der Salzburger Kollegenschaft entsprechend, versuchen, eine Gesamtübersicht über die medikamentöse Stufenbehandlung des Hochdrucks zu geben.

Angiotensin-Converting Enzym-(ACE)-Hemmer

Zu dieser Gruppe zählen Captopril (Debax, Lopirin) und Enalapril (Renitec). Weitere Substanzen (Lisinopril, Pentopril, Ramipril und Alacepril) sind aber international bereits in Vorbereitung (1), so daß auch hier die Entwicklung wie bei den Beta-Blockern sein wird, von denen in Österreich bereits über ein Dutzend Substanzen (siehe Info I/3) registriert sind. Wir werden zuerst das allen Substanzen weitgehend Gemeinsame besprechen und dann versuchen, eine vergleichende Wertung von Captopril zu Enalapril vorzunehmen.

Wirkungsmechanismus (1)

Diese Substanzen hemmen das Converting Enzym, das vor allem an den Endotheloberflächen der Lunge sitzt und Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin I wird im Blut durch das von den Nieren ausgeschüttete Renin, nichts anderes als eine spezifische Protease, aus Angiotensinogen, einem Bluteiweiß, gebildet. Angiotensin II hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung und stimuliert die Abgabe von Aldosteron, das letztlich zur Natriumretention und zum Blutdruckanstieg führt. Eine Hemmung des Converting Enzyms und daher der Angiotensin I-Bildung kann daher zur Blutdrucksenkung führen. Es dürften aber auch noch andere Mechanismen beteiligt sein. Diskutiert wird nicht nur eine Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System im Blut, sondern auch auf dasselbe im Gewebe lokalisierte System, insbesondere im Bereich der Gefäße. Auch eine Erhöhung des Bradykininspiegels steht zur Diskussion, da dieses blutgefäßerweiternde Peptid durch das Converting Enzym abgebaut wird.

Wirkung auf den Blutdruck

Alle ACE-Hemmer dürften über den gleichen Mechanismus blutdrucksenkend wirken. In der primären Monotherapie kommt es bei 35-70 % aller Patienten (je nach Ausgangslage und anderen Variablen) zu einer Blutdrucksenkung um 15-25 %, wobei ihre Wirkung der von Diuretika, Beta-Blockern oer Calciumantagonisten ebenbürtig ist (1). Diese blutdrucksenkende Wirkung gilt sowohl für ältere als auch für jüngere Patienten (1). Eine Kombination der ACE-Hemmer mit Diuretika und Calciumantagonisten bewirkt bei weiteren 20-25 % der Patienten, die auf eine Monotherapie resistent waren, eine ausreichende Blutdrucksenkung. Die Kombination mit gefäßerweiternden Substanzen, z.B. Hydralazin und Beta-Blockern soll vergleichsweise nicht so effektiv sein (1).

Nebenwirkungen

Am Beginn der Verwendung von Captopril wurden relativ hohe Dosen empfohlen, die zu häufigen, auch schweren Nebenwirkungen führten. Bei den heutigen Dosen sind diese Substanzen relativ gut verträglich. Alle Substanzen können bei Beginn der Therapie zu einer stärkeren Hypotension führen, insbesondere wenn die Patienten salzarme Diät erhielten oder unter Diuretika-Therapie standen. Bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Stenose der Nierenarterie, kann es zu allerdings reversibler Niereninsuffizienz kommen, da die afferente Arteriole der Glomeruli erweitert wird, ohne daß durch die Stenose der Nierenarterie die Nierendurchblutung entsprechend gesteigert werden kann. In den letzten Jahren wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die bisher bei Medikamenten kaum beobachtet wurde, und zwar Husten, der als trockener Reizhusten imponiert und vielleicht durch den mangelnden Abbau von Bradykinin, das afferente Nervenfasern stimulieren kann, zu erklären ist. Eine seltene Nebenwirkung ist das Auftreten eines Angioödems, das über Atemstillstand in einzelnen Fällen zum Tode geführt hat (2). Erste Zeichen sind das Auftreten eines lokalisierten Ödems und Behinderung der Atmung. Hautausschläge (juckend, makulopapulös) treten relativ häufig auf (siehe Tabelle), sind aber nur vereinzelt von schwerer Art. Geschmacksstörungen können zu einer Reduktion der Geschmacksunterschiede oder auch zu einem metallischen Geschmack führen. Neutropenie bis Angranulozytose traten bei den ursprünglich höheren Dosen von Captopril häufiger auf, sind aber jetzt selten, am ehesten bei Patienten mit Niereninsuffizienz und immunologischen Störungen, zu beobachten.
ACE-Hemmer dürfen nicht in der Schwangerschaft (embryotoxische Wirkung bei Tieren) (1) gegeben werden. Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretika (Aldosteronantagonisten:Aldactone, Aldopur, Deverol, Osiren; Triamtere: Jatropur; Amilorid: Midamor) ist zu vermeiden, da sie die Hyperkalämie verstärken können (1).

Captopril versus Enalapril

Im Wirkungsmechanismus sind diese Substanzen gleich zu bewerten. Pharmakokinetisch gibt es Unterschiede. Captopril hat eine kürzere Wirkung (ca. 5 - 10 Stunden). Enalapril ist als Prodrug zu bewerten, da diese Substanz erst in der Leber in die aktive Form übergeführt wird. Die Wirkungsdauer ist länger und liegt bei 18 - 48 Stunden (noch etwas länger bei Lisinopril). Ein Vergleich der Frequenz der Nebenwirkungen (in %) ist in folgender Tabelle zu sehen (1):

Captopril führt häufiger zu Ausschlägen und Geschmacksstörungen, dafür macht Enalapril häufiger Husten und doppelt so häufig die zwar seltene aber schwerwiegende Nebenwirkung des Angioödems. Eine Studie an 1200 Patienten konnte keinen Hinweis auf Neutropenie bei Enalapril finden (3). Diese Tabelle zeigt eigentlich klar, daß aufgrund des Nebenwirkungsprofils keine der beiden Substanzen einen entscheidenen Vorteil besitzt. Lisinopril, das bei uns wahrscheinlich auch bald eingeführt werden dürfte, ist vermutlich dem Enalapril gleichzusetzen, allerdings noch viel weniger sorgfältig untersucht (8).
Captopril und Enalapril sollen bei Patienten eine verbesserte Stimmungslage (mood elevation) bewirken (siehe 1). Wenn man aber die Originalliteraturberichte anschaut, handelt es sich nur um kurze Fallbeiträge (9,10). Ähnlich skeptisch ist die noch komplexere Frage der Lebensqualität zu bewerten. Eine Studie (4) wird meist als Beweis dafür zitiert, daß ACE-Hemmer vom Patienten besser als andere Therapieformen akzeptiert werden (daher angeblich auch bessere Compliance) und zu weniger belasteten subjektiveren Symptomen führen. Allerdings scheint diese Studie schon von der Planung her etwas "ACE-Hemmer-freundlich" gewesen zu sein. Es wurde zwar ein Vergleich mit einem wichtigen Antihypertonikum, einem Beta-Blocker vorgenommen, als weitere Substanz wurde aber L-Methyldopa einbezogen, das bekanntermaßen aufgrund der Sedierung für Patienten Probleme schafft. Durch diesen Dreiervergleich werden die tatsächlichen Unterschiede etwas verwirrt. Trotzdem wird diese Arbeit meist in der Weise zitiert, daß sie bezüglich Lebensqualität einen generellen Vorteil der ACE-Hemmer gegenüber anderen Antihypertensiva im Gesamten erwiesen habe. Tatsächlich zeigte sich, daß aufgrund der Unverträglichkeit 8% der Patienten aus der Captoprilgruppe, aber 20% aus der Methyldopagruppe, und dies war statistisch signifikant, aus der Therapie ausgeschieden sind. Beim Beta-Blocker waren es hingegen nur 13% und dies war gegenüber der Captopril-Gruppe nicht mehr signifikant unterschiedlich. Gegenüber der wichtigen Gruppe der Beta-Blocker wurde also nicht gezeigt, daß ACE-Hemmer von den Patientensignifikant besser akzeptiert werden. Bei einzelnen Parametern waren statistisch signifikante Unterschiede zu sehen, so war das generelle Wohlbefinden bei Captopril besser. Andere Parameter, wie Schlafstörung, Lebenszufriedenheit und kognitive Funktionen, waren aber nicht unterschiedlich. Der Parameter sexuelle Dysfunktion stieg bei Captopril von 2,3+/-0,3 auf 2,5+/-0,3 in die negative Richtung, bei Propranolol, dem Beta-Blocker, von 1,9+/-0,3 (also überraschenderweise bessere Ausgangslage) auf 2,7+/-0,3. Die darauf basierende Behauptung, daß ACE-Hemmer weniger (als Beta-Blocker) mit Sexualfunktion interferieren, ist aufgrund dieser ungleichen Ausgangslage mit großer Skepsis zu betrachten. Tatsächlich ist das Auftreten von vereinzelten Fällen von Impotenz für Beta-Blocker beschrieben. Anderseits wurde Impotenz gerade jetzt durch das Bundesgesundheitsamt in der BRD (Bundesgesundheitsblatt April 1989) auch als Nebenwirkung von Enalapril in den Beipackzettel aufgenommen.
Es ist sicherlich zu begrüßen, daß der Begriff "Lebensqualität" in Studien für medikamentöse Dauertherapie einbezogen wird, da diese die Compliance des Patienten und damit natürlich den Erfolg der Therapie wesentlich mitbestimmt. Es ist aber nicht gerechtfertigt zu behaupten, daß ACE-Hemmer gegenüber den gängigen Antihypertensiva wie Diuretika, Calciumantagonisten und Beta-Blockern hier einen verläßlich belegten und entscheidenden Vorteil besitzen, auch wenn dies natürlich vielfach behauptet wird. Weitere Studien sind hiefür notwendig. Die Frage der Lebensqualität kann derzeit nicht dazu verwendet werden, um generell zwischen einzelnen Antihypertensiva zu entscheiden, sondern sie muß für jede(n) Arzt/Ärztin bei Bewertung der für den Patienten optimalen Therapie je nach dem Profil des einzelnen Patienten eine Rolle spielen.

Verwendung (1,1a,5,6)

ACE-Hemmer sind bei Hypertonie gut wirksame Substanzen. Während man früher diese Präparate generell nur als Reserve bei schweren Hochdruckformen betrachten konnte, ist heute aufgrund der längeren Erfahrung über Risiko-Nutzen-Verhältnis dies differenzierter zu sehen. Sie eignen sich ohne Zweifel bei resistenten Hochdruckformen als Zusatztherapie zu Diuretika und Calciumantagonisten, aber auch zusammen mit Beta-Blockern. Sind sie aber auch als primäre Monotherapie bei Hochdruck indiziert? Für Diuretika und Beta-Blocker liegen Langzeitstudien vor, die nicht nur ihre blutdrucksenkende Wirkung, sondern auch ihre, besonders bei einem diastolischen Druck über 100 mm Hg, mortalitätsreduzierende Wirkung bestätigen. Für ACE-Hemmer wird nur angenommen, daß sie aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung auch auf Morbidität und Mortalität reduzierend wirken (1). Zusätzlich (siehe Pharmainfo 1,1) liegen für Beta-Blocker überzeugende Daten dafür vor, daß sie Reinfarkte verhindern und auch Primärinfarkte (7) reduzieren. Eine Auswahl der einzelnen Substanzen ist daher nach dem Patientenprofil zu stellen. So ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Therapie mit Beta-Blockern vorzuziehen. Wenn andererseits z.B. Kontraindikationen für gewisse Substanzen vorliegen (z.B. Asthma bronchiale für Beta-Blocker, Gicht für Diuretika, Herzinsuffizienz für Beta-Blocker und Calciumantagonisten), können auch ACE-Hemmer zur Primärtherapie (dies gilt insbesondere bei der Kombination von Hochdruck mit beginnender Herzinsuffizienz: s.u.) zweckmäßig sein. Wenn Patienten bei Behandlung mit anderen Hochdruckmedikamenten subjektive oder objektive Beschwerden entwickeln, kann ein Wechsel u.a. auch auf ACE-Hemmer, sinnvoll erscheinen. Das oft gebrauchte Argument von der Lebensqualität ist grundsätzlich wichtig, hat aber nur bei Berücksichtigung des Patientenprofils und tatsächlicher Therapieerfahrung an diesem Patienten wirkliche Bedeutung. Ein genereller Einsatz von ACE-Hemmern, sozusagen als Mittel erster Wahl, zur Primärtherapie beim Hochdruck kann nicht empfohlen werden (siehe auch Pharmainfo III/3: Bewertung durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärztekammer). Die belegt positive Wirkung der Beta-Blocker und auch Diuretika auf die Morbidität, insbesondere auch die Wirkung bei Reinfarkten dürfen nicht vergessen werden. Auch Preisvergleiche haben, wenn keine zwingenden medizinischen Gründe vorliegen, ihre Berechtigung. Es gibt gute, aber noch keine endgültigen Hinweise, daß ACE-Hemmer bei Diabetes Patienten mit Hochdruck die Verschlechterung der Nierenfunktion verhindern können, was für eine Bevorzugung der ACE-Hemmer bei dieser Indikation sprechen würde (1). Eine weitere heute interessante und wichtige Indikation von ACE-Hemmern ist die Behandlung von Herzinsuffizienz. Wir werden die Frage Diuretika versus Herzglykoside versus ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz demnächst behandeln.

Literatur:
(1) New Engl. J. Med. 319, 1517, 1988
(1a) Drugs 36, 540, 1988
(2) Arzneitelegramm 4, 34, 1987
(3) Brit. Med. J. 297, 826, 1988
(4) New Engl. J. Med. 314, 1657, 1986
(5) Arch. int. Med. 148, 1023, 1988
(6) Arzneiverordnung 1988, S.13
(7) JAMA 261, 2087, 1989
(8) Drug Ther. Bull. 1989, S.31
(9) Amer. J. Physiol. 141, 100, 1984
(10) Amer. J. Physiol. 141, 1012, 1984

Medikamente in der Schwangerschaft

Wir möchten zum ersten Mal versuchen, zu diesem schwierigen Thema einen Beitrag zu leisten. Seit der Contergan-Katastrophe (dem Tschernobyl der Pharmakologie) sind wir mit Recht für diese Frage sensibilisiert. Es wird angenommen, daß Medikamente für 1-5% der angeborenen Mißbildungen verantwortlich sind - deren Häufigkeit wiederum bei 2-3% liegt (1,2). Das klingt niedrig, wenn man es aber so formuliert, daß auf 600 Geburten ein Kind mit einer durch Medikamente verursachten Mißbildung kommt oder sagen wir optimistisch (siehe unten) kommen könnte, dann erscheint die Situation schon anders. 
Die einzig vernünftige Prävention ist das Vermeiden von Pharmaka, insbesondere im 1. Trimenon. Eine englische Studie zeigt, daß die Zahl der Frauen, die im ersten Trimenon keineMedikamente eingenommen haben, in den letzten Jahren von 75,2% auf 93,6% gestiegen ist. In dieser Zeit nahmen nur 1,3% ein Antiemetikum (3). In einer Studie aus der BRD (1) von 1986 wird noch berichtet, daß 50% der Frauen im ersten Trimenon Medikamente einnehmen. Es ist zu hoffen, daß diese Werte veraltet sind und daß wir uns insbesondere in Österreich englischen Werten nähern. Auf jeden Fall hat eine kleine Umfrage von G. Klein, dem Verfasser des untenstehenden Artikels, bei Praktikern in Tirol ergeben, daß Frauen im ersten Trimenon nur selten Medikamente verschrieben bekommen. Der folgende Artikel zeigt exemplarisch für eine Medikamentengruppe auf, wie schwierig es ist, seriöse Aussagen über die Sicherheit von Arzneimitteln in der Schwangerschaft zu erhalten. Bewußt wurde in diesem Artikel eine Übersicht über die zum Teil sich widersprechenden Daten gegeben. So verwirrend wie für die Antihistaminika ist die Situtation auch bei anderen Medikamenten. Der einzig vernünftige Ratschlag ist, ein Medikament nur wenn unbedingt notwendig zu verschreiben.

Literatur:
(1) D.med.Wschr. 111, 184, 1986
(2) Adverse Drug R. Bull. 101, 372, 1983
(3) Br. Med. J. 292, 81, 1986

Antihistaminika in der Schwangerschaft

G. Klein, Dermatologie

Indikationen

Das Einsatzgebiet für Antihistaminika (H1-Antagonisten und "membranstabilisierende" Substanzen; AH) während der Schwangerschaft und Stillperiode umfaßt - wie bei Nicht-Schwangeren - neben Symptomen der Anaphylaxie (Urticaria, allergische Rhinitis, allergische Conjunktivitis), bestimmte Formen des Pruritus, akute Dermatitis, und die Reisekrankheit. Zur Therapie der Schwangerschaft (SS)-spezifischen Dermatosen (Pruritic urticaria papules and plaques of pregnancy (PUPP), Herpes gestationis, Prurigo gestationis) sind sie nur selten, in der Behandlung des SS-Erbrechens sind sie nicht indiziert. AH schützen dabei in erster Linie die Mutter vor den Wirkungen des körpereigenen Histamins, der Fötus ist von anaphylaktischen Reaktionen kaum direkt betroffen, da er durch große Mengen von Diaminooxidase (Histaminase) aus der Placenta vor mütterlichem Histamin geschützt wird. Allerdings kann der Fetus im Rahmen anaphylaktischer Reaktionen indirekt, z.B. durch Minderversorgung mit Sauerstoff, betroffen sein.

Risiken während der Schwangerschaft

Die folgende Zusammenstellung stützt sich auf einschlägige Textbücher sowie auf Literatur und Informationen, die von den einzelnen Firmen - mit sehr unterschiedlicher Bereitwilligkeit und in unterschiedlichem Ausmaß - zur Verfügung gestellt wurden. Fehlende Angaben drücken daher nicht zwangsläufig absolute Produktsicherheit aus. Es werden die wichtigsten Vertreter der verschiedenen chemischen Substanzklassen und deren in Österreich verwendete Handelsnamen angeführt sowie auf Besonderheiten der Wirkungen und Nebenwirkungen hingewiesen.

"Klassische" Antihistaminika

Bei den folgenden Substanzen stehen in Klammer die vom Hersteller angegebenen Kontraindikationen (Ki); persönliche Informationen oder Angaben im "Austria Codex": geltend für SS=ganze Schwangerschaft; Tri-Trimenon; Stp=Stillperiode; SA-Säuglingsalter; KK=Kleinkinder).
Vertreter der ältesten AH-Klasse; der Phenothiazine (Muttersubstanz der Neuroleptika, häufige Nebenwirkungen daher Blutdrucksenkung, Sedierung, Lethargie, Schwindel und Veränderungen der Uterusaktivität!) werden heute kaum noch verwendet. Im Handel sind noch Azatadin (Bonamid Ki: SS, Stp, SA) und Cyproheptadin (Periactin Ki: SS, KK, <2a), ein Phenothiazinabkömmling, der früher gegen Abortus imminens eingesetzt wurde, ohne daß ein erhöhtes Mißbildungsrisiko beobachtet worden wäre.
Ketotifen (Zaditen Ki: SS, Stp, SA) ist eine verwandte Substanz, die die Mediatorfreisetzung (Histamin und Leukotriene) hemmt, und sowohl H1-Rezeptor- als auch Ca++-antagonistisch wirkt.
Piperazinderivate werden in erster Linie zur Vorbeugung der Reisekrankheit eingesetzt. Hydroxyzin (Atarax Ki: SS, Stp) hat sich wegen seiner zusätzlich vorhandenen tranquilierenden Eigenschaften auch bei chronischer Utricaria bewährt. 
Andere Vertreter dieser Gruppe sind Cyclizin Echnatol, Fortravel alle Ki: 1. Tri) und Meclozin (in Diligan plus Hydroxyzin und Nikotinsäure; Ki: SS, wegen des Gehalts an Nikotinsäure auch bei Urticaria und Pruritus!; Contravert B6 "in SS strengste Indikationsstellung").
Aethanolamine sind ebenfalls antiemetisch, allerdings aber auch besonders stark sedierend und antimuscarinisch wirksam.
Diphenhydramin (Dibondrin) und Chlorphenoxamin (Systral Ki: 1. Tri., Stp; Calcilin-A: keine Angaben zur Kl in SS!) sind häufig verwendete "Antiallergika", ebenso Clemastin(Tavegyl Ki: Stp), ein Abkömmling der Aethanolamine mit stärkerer antihistaminischer und schwächerer sedierender Wirkung.
Carbinoxamin (Rhinopront u.a. Ki: SS) und Chlorphenaminmaleat (Ornatos, Arhinoid, Contac 700: alle in der SS nur bei strengster Ind.!) werden in Kombination mit Sympathomimetika als "orale Schnupfenmittel" auch zur Behandlung infektiöser Rhinitiden eingesetzt. Diese Mittel sind allerdings für diese Indikation skeptisch zu beurteilen und haben daher keinen Platz in der Behandlung von Schwangeren.
Die am häufigsten verordneten oralen AH gehören zur Gruppe der Alkylamine. Sie sedieren schwächer als die bisher genannten Substanzen und sind dennoch sehr potent. Die wichtigsten Vertreter sind Pheniramin (Avil, Aviletten), Dexchlorpheniramin (Polaramin), Dimetinden (Fenistil) und Triprolidin (Pro-Actidil).
Dexbrompheniraminmaleat (Disophrol) wird ebenfalls als orales Schnupfenmittel mit einem Sympathomimetikum angewandt. Keiner genannten Substanzklasse zuzuordnen ist Thenalidin, das in Kombination mit Kalzium (Sandosten-Kalzium) verwendet wird (keine Angaben zur Ki in SS). Berichte über ein erhöhtes Mißbildungsrisiko nach Einnahme von H1-Rezeptorblockern während der SS sind selten. Zu befürchten sind:
a) ein signifkant erhöhtes generelles Mißbildungsrisiko für Dexbrompheniramin (Disophrol) bei Einnahme während des 1. Trimenons (1) und 
b) ein signifikant erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten durch Einnahme von Diphenhydramin (Dibondrin) (20/599 gegenüber 6/590 gesunden Kindern (2).
Die Schwierigkeit, zu einer verläßlichen Schlußfolgerung zu kommen, wird durch die folgenden Studien gezeigt, die im Gegensatz zur obigen Studie (2) für Diphenhydramin keine erhöhte Mißbildungsrate gefunden haben.
Eine Studie, die 50.282 Mutter-Kind-Paare und deren Medikamenten-exposition überblickt, zeigt weder für Diphenhydramin noch für Chlorpheniramin (Polaramin und verwandte Substanzen) ein erhöhtes Mißbildungsrisiko. Zwar gebaren Mütter, die diese beiden Substanzen während der SS eingenommen hatten, Kinder mit verschiedensten Mißbildungen (des Gastrointestinaltraktes, der Augen und Ohren, des Genitales, des Herzens, aber auch Hüftluxationen, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Hydrocephalus sowie Syndaktylie u.a.), doch konnte für die einzelnen Mißbildungen eine statistische Signifikanz nicht errechnet werden. Möglicherweise ist dies allerdings - zumindest bei einzelnen Fehlbildungen - auf zu kleine Fallzahlen zurückzuführen. Ebenso nicht statistisch signifikant erhöht war in dieser Studie die Mißbildungsrate nach Einnahme von AH zur Behandlung der Reisekrankheit: Meclozin (in Contravert B6, Diligan) (3% von 1014 SS), Buclicin (5% von 62 SS) oder Hydroxycin (Atarax) (10!% von 50 SS; kleine Fallzahl!). Diese Daten werden durch eine doppelblind durchgeführte Studie an 100 Patientinnen mit Schwangerschaftserbrechen, die während des 1. Trimenons Hydroxyzin (20 mg/die) erhielten, unterstützt: auch hier fand sich keine erhöhte Rate an Mißbildungen.
In einer Untersuchung an 1.369 Schwangeren (3) waren Neugeborene mit Mißbildungen im 1. Trimenon der SS sogar signifikant seltener exponiert gewesen als die Kontrollgruppe. Es wurden daber allerdings alle (damals verwendeten) AH in Summe betrachtet und die einzelnen Substanzen nicht für sich und auch nicht im Hinblick auf bestimmte Mißbildungen untersucht.
Phenothiazinderivate (als Neuroleptika verwendet) waren in einer französischen prospektiven Studie (4) mit einem signifikant erhöhten Mißbildungsrisiko verknüpft; eine Reihe anderer Studien fand hingegen keine erhöhten Mißbildungsraten. Über das Mißbildungsrisiko von Themalidin (in Sandosten-Kalzium) konnten keine Angaben gefunden werden.

"Nicht sedierende" Antihistaminika

In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe AH entwickelt, die in therapeutischen Dosen die Blut/Hirnschranke nicht überschreiten und daher nur selten sedierend wirken (siehe Pharmainfo 1,3). Aus dieser Gruppe sind derzeit in Österreich Terfenadin (Triludan Ki: SS, Stp) und Astemizol (Hismanal Ki: SS) erhältlich.
Über die Verwendung von Astemizol während der Schwangerschaft erhielt die Herstellerfirma in 63 Fällen Nachricht (Einnahmedauer 3-270! Tage) - 38 Frauen brachten gesunde Kinder zur Welt, 23 Frauen gaben keine weitere Mitteilung, woraus ein Ausbleiben von Komplikationen geschlossen wird, und in zwei Fällen kam es in der 13. bzw. 14. SS-Woche zu einem Spontanabort ohne erkenntlichen Zusammenhang mit der Einnahme von Astemizol. Über schädigende Einflüsse von Terfenadin auf Feten, Neugeborene oder Säuglinge wurden keine Daten vorgelegt.
Wegen der geringen Liquorgängigkeit beider Präparate dürfte ihr Einsatz während der Schwangerschaft und Stillperiode mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko behaftet sein; dennoch wird aus juristischen Gründen von beiden Herstellerfirmen von einem Einsatz während der SS und Stillperiode abgeraten

Dinatriumcromoglycicum

Diese Substanz wirkt nicht als H1-Rezeptorenblocker, sondern verhindert durch Stabilisierung der Mastzellmembran die Ausschüttung von Mediatoren aus der Mastzelle. Sie ist seit Jahren als Asthmatherapeuticum bewährt (Intal) und steht neuerdings auch zur lokalen Verwendung an Auge und Ohr zur Verfügung (Lomusol Ki: 1. Tri).
Schädigende Einflüsse auf Feten, Neugeborene oder Säuglinge sind bisher weder beschrieben, noch aufgrund von Tierversuchen oder aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften (Resorption nach nasaler Anwendung: 1,4 - 7,3%; Plasmahalbwertszeit 4 min!) wahrscheinlich.

Anwendungen während der Schwangerschaft

Insgesamt gibt es also wenig gesichertes Wissen über erhöhte Mißbildungsraten unter AH-Einnahme und das Vorhandene ist zum Teil widersprüchlich; völlig unbedenklich scheinen AH als Gruppe allerdings nicht zu sein. Es ist daher auch nicht verwunderlich, daß von den verschiedenen Herstellern unterschiedliche Warnhinweise gegeben werden, auch wenn Präparate der selben Substanzklasse angehören. Dies ist in erster Linie darauf zurückzuführen, daß viele Substanzen schon seit vielen Jahren im Handel sind, ohne daß die Hersteller- oder Vertriebsfirmen angehalten waren, zur Sicherheit der Präparate während der Schwangerschaft und Stillperiode Stellung zu nehmen. Produkte, die nach Inkrafttreten des neuen Arzneimittelgesetzes auf den österreichischen Markt gekommen sind, sind wesentlich vorsichtiger deklariert, obwohl bei den meisten Produkten ein gesteigertes Risiko nicht erkennbar ist. Widersprüchlich sind leider auch die Angaben in verschiedenen pharmakologischen Textbüchern, sogar solchen, die sich speziell mit der "Pharmakologie der Schwangerschaft" beschäftigen. Dort werden AH gar nicht behandelt oder von "weitgehend unbedenklich" bis "bedenklich" eingestuft.

Risiken während der Stillperiode und im Säuglingsalter

In einem einzelnen Fallbericht wird die Einnahme von Clemastin (Tavegyl) während der Stillperiode als Ursache von Symptomen (Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Nackensteifigkeit und schrille Schreie 12 Stunden nach Beginn der Einnahme durch die Mutter) eines 10 Wochen alten Säuglings verantwortlich gemacht; allerdings nahm die Patientin als Dauertherapie wegen einer Epilepsie Phenytoin und Carbazepin, so daß möglicherweise auch nur die Kombination für die Symptomauslösung verantwortlich war.
Die "American Academy of Pediatrics" warnt aufgrund dieses Fallberichtes allerdings vor der Anwendung von Clemastin während der Stillperiode, bezeichnet hingegen Diphenhydramin (+Verwandte) als mit dem Stillen vereinbar.
In einem Fallbericht wurden das Auftreten von Diarrhoen, verbunden mit starkem Zittern bei einem Säugling nach Absetzen von Diphenhydramin bei der Mutter als Entzugssymptome interpretiert. Auf jeden Fall ist bei Säuglingen wegen der Unreife der Leber die Empfindlichkeit gegenüber AH stark gesteigert und Frequenz und Schwere der Nebenwirkungen beträchtlich größer als bei Erwachsenen! Die gesteigerte Empfindlichkeit nimmt mit zunehmender Leberreife bei älteren Kindern ab.
Häufigste Symptome bei Säuglingen und Kleinkindern sind vorwiegend atropinähnlich (antimuscarinisch): erweiterte Pupillen, trockener Mund, Rötungen der Haut, psychomotorische Störungen, Halluzinationen und tonisch/klonische Krämpfe. Obwohl diesbezügliche Daten fehlen, sind ähnliche Nebenwirkungen auf den Fetus anzunehmen, da H1-Rezeptorblocker die Placenta passieren.

Zusammenfassung

Antihistaminika sollen - so wie die meisten anderen Medikamente auch - während Schwangerschaft und Stillperiode nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden.
Bei allergischer Rhinitis/Konjunctivitis sind Expositionsprophylaxe und lokale Behandlung anzustreben. Gegen die notwendige kurzfristige systemische Anwendung von H1-Antagonisten bei Urticaria oder anderen anaphylaktischen Reaktionen bestehen keine Bedenken, allerdings sollte vor allem in der Frühschwangerschaft wegen des wahrscheinlich doch erhöhten Risikos von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auf Diphenhydramin (Dibondrin), sowie in Anbetracht besserer Alternativen auf Phenothiazinderivate generell verzichtet werden. Dexbrompheniramin (im Disophrol) muß als kontraindiziert gelten. 
Bei stillenden Müttern ist die systemische Verabreichung besonders kritisch zu überlegen, im Falle der Anwendung genau auf Nebenwirkungen beim Säugling zu achten sowie im Verdachtsfall das Präparat sofort abzusetzen.
Vorübergehendes Abpumpen der Milch oder Abstillen sind zu überlegen.

Literatur:
(1) Birth defects and Drugs in Pregnancy 1977, 323
(2) Lancet 1974, 1, 407
(3) Brit. Med. J. 1971, 523
(4) Teratology 1976, 15, 57

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Donnerstag, 14. November 1996