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Inhalt

• Editorial
• Arzneimittelmarkt 2005
• Statine bei Diabetes
• Pflanzenextrakte
• Update Asthma bronchiale und COPD

20 Jahre Pharmainformation (Jubiläumsausgabe)

Vorwort des Präsidenten der Ärztekammer für Tirol:

Geschätzte Kolleginnen und Kollegen,
Die vierteljährlich erscheinende Zeitschrift „Pharmainformation“ feiert 20 Jahre ihres Bestehens. Die uns allen über die vielen Jahre hin lieb und wertvoll gewordene Publikation auf gelbem Papier ist heute wie zur Zeit ihrer Gründung die einzige unabhängige Informationsschrift in Österreich zu Fragen der Wirkungen und Nebenwirkungen sowie der Notwendigkeit oder Verzichtbarkeit verschiedener Medikamente.

1986 auf Anregung meines Amtsvorgängers als Präsident der Ärztekammer für Tirol, Herrn OMR Dr. J.M. Kapferer, von Prof. DDr. Hans Winkler für die Tiroler Kollegenschaft geschaffen, vermittelt sie heute unter Mitarbeit von Professoren/innen der Medizinischen Universitäten von Wien, Graz und Innsbruck im Redaktionsteam dem Leser wissenschaftliche Erkenntnisse mit der Sicherheit der Unabhängigkeit.

Dabei gelang und gelingt es hervorragend, ohne die pharmazeutische Industrie zu diskreditieren und ihre Leistungen zu schmälern, begründete Bedenken darzustellen, zu belegen und in konstruktiver Kritik die Ärzteschaft in ihrem Anwendungs- und Verordnungsverhalten zu beraten und zu unterstützen. Denn es ist gerade für den/die nicht wissenschaftlich tätige/n Arzt/Ärztin oft nicht leicht, aus all den vielfältigen Informationen im schwer überschaubaren Angebot am Pharmazeutikamarkt Gefahren durch Nebenwirkungen und Interaktionen, aber auch unnötige Belastungen der Patienten/innen durch unwirksame Medikamente zu erkennen.

Eine kurze Durchsicht aller Ausgaben und der darin besprochenen Themenbereiche, im Internet unter http://www.uibk.ac.at/c/c5/c515/pharmainfo.html, zeigt Ihnen rasch, wie oft wir österreichischen Ärzte/Ärztinnen durch die Pharmainfo frühzeitig auf schwerwiegende Nebenwirkungen hingewiesen wurden.

Da die „Pharmainformation“ auf jede Unterstützung durch die Industrie verzichtet, ist es das Verlagshaus der Ärzte, das im Auftrag der Österreichischen Ärztekammer die Pharmainformation herausgibt und finanziert.

Ich möchte das 20-Jahrjubiläum zum Anlass nehmen, dem Verlag der ÖÄK, aber ganz besonders allen Wissenschaftern, die seit Jahren an der Erfolgsgeschichte der „Pharmainformation“ gemeinsam mit Herrn Prof. DDr. Hans Winkler ehrenamtlich als Mitglieder des Redaktionskollegiums, aber auch als Autoren mitgewirkt und sich damit große Verdienste erworben haben, herzlich zu danken.

Dr. Artur Wechselberger

Editorial

Im Jahre 1986 hat die Tiroler Ärztekammer die Pharmainformation begründet. Dies war damals ein innovativer Schritt. Es gab zwar kritische Diskussionen des Arzneimittelmarktes, diese wurden aber meist in Büchern, Zeitungen oder im ORF (Club II) geführt. Für eine völlig unabhängige, aber auch wissenschaftliche Diskussion von Medikamenten war daher Bedarf und dies zeigte sich auch darin, dass im Laufe der Jahre die Pharmainformation auf ganz Österreich ausgedehnt wurde. Heute wird die Pharmainformation von der Tiroler und der Österreichischen Ärztekammer getragen.

Unser Dank geht an die Ärztekammer, dass sie diese Fachinformation für Ärzte/Ärztinnen ermöglicht hat und damit in Österreich eine Publikation, die Mitglied der Int. Society of Independent Drug Bulletins werden konnte, etabliert hat.

Die Tätigkeit der Herausgeber hat sich im Grundsatz nicht geändert. Ehrenamtlich arbeiten Mitglieder aller drei österreichischen Universitäten als Herausgeber. Wenn ein externer Autor einen Artikel schreibt, ist er angegeben. Artikel der Herausgeber sind nicht namentlich gekennzeichnet. Alle Artikel werden von den Herausgebern intensiv diskutiert und redigiert. Verbesserungen werden im Einvernehmen mit den Autoren vorgenommen. Unser Ziel ist nicht, jeden Aspekt und jedes neue Medikament zu diskutieren. Wir möchten vielmehr paradigmatisch feststellen, wie Arzneimittel kritisch zu bewerten sind. Daher wird der Wirksamkeitsmechanismus für Medikamente auch bis hin zu den einzelnen Studien diskutiert, um zu zeigen, wie man zu einem kritischen Urteil kommen kann. Diese ausführliche, unabhängige und kritische Analyse soll auch ganz klar den Unterschied zu vielen bunt gedruckten Broschüren der Pharmaindustrie aufzeigen, die heute die Ordinationen überschwemmen um uns zu einem entsprechenden Verschreibungsverhalten zu animieren. Dies ist eben auch der Unterschied zwischen einer medizinisch und Patienten-orientierten Betrachtungsweise und Informationen, die von Marketingkriterien dominiert werden.

Unsere Publikation ist für das gute Medikament und nicht gegen Medikamente. Wir verzichten auch darauf, bei jeder Gelegenheit auf diese oder jene, insbesondere seltene, Nebenwirkung hinzuweisen, sondern wollen bei einer grundsätzlich positiven Risiko/Nutzenbewertung die Zweckmäßigkeit des Medikaments betonen.

Wir möchten uns auch bei unseren Lesern/innen bedanken. Wir erhielten immer wieder Zuschriften mit Anfragen, Anregungen und auch sehr viel Lob. Fast möchten wir sagen, leider, haben kritische Bemerkungen, die zur Verbesserung beitragen könnten, gefehlt. Diese sind auch nach 20 Jahren erwünscht.

Die pharmazeutische Industrie war sicherlich nicht immer über eine kritische Bewertung ihrer Präparate glücklich. Sie akzeptiert aber offensichtlich eine wissenschaftliche Diskussion, die nicht dazu da ist, einzelne Firmen negativ darzustellen (wir nennen daher auch keine Firmennamen in unseren Texten). In den 20 Jahren hat es nur eine Ausnahme von dieser Akzeptanz gegeben, als eine Firma sich unserer Meinung nach zu "unsachlichen Drohgebärden" hinreißen ließ.

Im Folgenden soll in einem Artikel einige positive, aber auch negative Aspekte des heutigen Arzneimittelmarktes dargestellt werden. Eines sei schon jetzt betont: Ein ganz entscheidender Faktor in diesem Bereich, der letztlich auch die weitere Entwicklung bestimmen kann, ist der/die verschreibende Arzt/Ärztin. Je unabhängiger, kritischer und medizinisch/pharmakologisch qualifizierter diese Verschreibung erfolgt, desto besser wird sich der Arzneimittelmarkt entwickeln.

Arzneimittelmarkt 2005: Sind wir auf dem richtigen Weg?

Frühe Entwicklung: 1700 - 1955

In einem Museum der alten Winkler-Apotheke in Innsbruck kann man besichtigen, welche Materialien im Jahre 1700 (1) zur Zubereitung von Medikamenten verwendet wurden: Da gibt es Straußeneier, Muscheln, ja sogar einen Walfischpenis und Stücke ägyptischer Mumien zu sehen (letzere allerdings mangels an Nachschub öfters ersetzt durch Fälschungen). Offensichtlich konnten daraus nicht im pharmakologischen Sinne wirksame Medikamente hergestellt werden, trotzdem war auch damals schon der Stand der Ärzte und Apotheker hoch geachtet. Dies war sicherlich nicht durch die Verwendung von einigen wenigen wirksamen Medikamenten (wie z.B. der Opiumtinktur) oder durch die Kunst von Badern, die ohne Narkosemittel in Sekundenschnelle amputieren mussten, zu erklären. Vielmehr dürfte ein Effekt, der erst 1955 (2) wissenschaftlich beschrieben wurde, nämlich die Wirkung des Placebos, auch um 1750 einen entscheidenden Faktor in der Medizin dargestellt haben. Wenn man bedenkt, dass z.B. bei Magenulcus mit Placebo belegte Heilungsraten bis zu 70% erzielt werden (was allerdings auch die Spontanheilung einschließt), ist es nicht verwunderlich, dass Apotheker/innen und Ärzte/Ärztinnen auch um 1750 erfolgreich sein konnten.

Die pharmakologische Definition der Placebowirkung war von entscheidender Bedeutung nicht nur für die Pharmakologie, sondern für die ganze Medizin, hat sie doch nicht nur bei Medikamenten z.B. die Einführung von Doppelblindstudien gebracht, sondern auch in allen anderen medizinischen Bereichen (z.B. Operationsmethoden) zu kontrollierten und vergleichenden Studien, letztlich zum Gesamtkomplex der evidence based medicine geführt. Für die Pharmakologie war die Entdeckung und Definition der Placeboeffekte in der zweiten Hälfte des vorigen Jahrhunderts ein entscheidender Faktor für die Einleitung eines neuen Zeitalters.

Das goldene Zeitalter der Pharmakologie

Die Grundlagenforschung, vor allem im universitären Bereich, hatte in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts einen immensen Aufschwung genommen. Die physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge im Organismus wurden im Detail (z.B. durch Charakterisierung zahlreicher Rezeptoren) aufgeklärt und schließlich dann durch die Molekularbiologie im molekularen Bereich definiert.

Die pharmazeutische Industrie hat in diesem Zeitraum ihre Chance erkannt, neue chemische Verbindungen, die in nun bekannte Mechanismen eingreifen, zu entdecken und als Medikamente zu etablieren. Gleichzeitig konnte, wie bereits oben angeführt, die Wirkung dieser neuen Medikamente nicht nur durch klinische Beobachtung, die nur bei besonders dramatischen wirkenden Medikamenten (z.B. Morphin oder Penicillin) ausreichend ist, sondern durch kontrollierte Studien etabliert werden. Dies führte zum goldenen Zeitalter der Medikamentenentwicklung, zu einer sogar wichtiger als Gold zu bewertenden Lebensverbesserung für Patienten/innen, zur figuralen "goldenen" Freude der Universitätspharmakologie und zu einer mehr wörtlich zu nehmenden goldenen Phase für die Pharmaindustrie. Dies sei am Beispiel der Volkskrankheit Hochdruck illustriert. Erst 1950 konnte zum ersten Mal mit einem Ganglienblocker, eine zwar kaum verträgliche aber blutdrucksenkende medikamentöse Therapie durchgeführt werden. In den nächsten Jahrzehnten haben die heutigen Säulen der Hochdrucktherapie Diuretika, ß-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptor Antagonisten und Calcium-Kanalblocker zu einer wirksamen und lebensverlängernden Therapie geführt. In ähnlicher Weise gilt dies für Asthma bronchiale, für die Prävention der Arteriosklerose, die Magenulcus-Behandlung, für Infektionskrankheiten (bakteriell und viral) und Psychosen, um nur einige zu nennen.

Für manche dieser Erkrankungen dürfte sogar eine optimale medikamentöse Therapie bereits erreicht sein (siehe unten). Aber auch ein goldenes Zeitalter hat Schattenseiten. In die frühe Euphorie über neue wirksame Medikamente kam das Erschrecken über das "Tschernobyl" der Pharmakologie, die Contergankatastrophe (1960: 10.000 fötale Missbildungen), es folgten die SMON-Katastrophe in Japan (1970: 5.000 Fälle), die durch das Abmagerungsmittel Menocil ausgelöste pulmonale Hypertonien (1970: 500 Todesfälle) und durch das Rheumamittel Coxigon (1980: 100 Fälle) ausgelöste tödliche Leberschäden. Offensichtlich war für die medizinisch richtige Bewertung von Arzneimitteln nicht Euphorie, sondern eine gut ausgewogene Risiko/Nutzenabwägung wichtig und es begann in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts eine entsprechende Diskussion, die sich auch sehr kritisch mit Positionen der Pharmaindustrie, aber auch der Zulassungsbehörden befasste.

Bedenkliche Punkte der damaligen Zeit waren: Durchführung von klinischen Studien ohne ausreichende ethische Evaluierung. Das Verbleiben am Markt von sogenannten "Altlasten", von Medikamenten, deren Wirkung nie belegt wurde, die aber Nebenwirkungen (und zwar unvertretbare bei unbelegter Wirkung) hatten. Zulassung von neuen Pharmaka ohne ausreichende Daten bezüglich Risiko und Nutzen und letztlich die Frage, inwieweit die finanziellen Interessen der Pharmaindustrie bei diesen Fragen einen negativen Einfluss hatten. Die kritische Diskussion dieser Fragen erfolgte damals in den populären Printmedien, im Rundfunk und Fernsehen (Club II), aber kaum in Fachzeitschriften und wurde daher von jenen, die diese Kritik nicht schätzen, oft als ideologisch oder politisch bedingt relativiert. Es ist ein Verdienst der Tiroler und dann der Österreichischen Ärztekammer, dass sie ab 1986 die "Pharmainformation" als Plattform für eine unabhängige und kritische Diskussion des Arzneimittelmarktes im Rahmen einer wissenschaftlich fundierten Publikation begründete.

Die oben zitierten Probleme des Arzneimittelmarktes konnten gegen Ende des letzten Jahrhunderts verbessert werden: Die Einführungobligatorischer Ethikkommissionen war für die ethisch korrekte Planung und Durchführung klinischer Studien entscheidend. Die Altlasten an Medikamenten sind zumindest reduziert worden: durch Publikationen und Gutachten kritischer Pharmakologen, aber auch, muss man realistischerweise feststellen, weil sie durch die Zulassung besserer Medikamenten wirtschaftlich nicht mehr interessant waren und daher nicht mehr propagiert wurden. Das Niveau der Arzneimittelzulassung hat sich durch die Einführung der europäischen Zulassung (ab 1995; s.u.) in dramatischer Weise positiv verändert.

Auch die Arzneimittelsicherheit wurde durch Einführung und die Internationalisierung von Meldesystemen für Nebenwirkungen verbessert. Bereits bei den oben zitierten Arzneimittelkatastrophen zeigte sich, dass die Zahl der betroffenen Fälle, ausgehend von einer nur als erschreckend zu bezeichnenden Ziffer für Contergan, abnahm. In den letzten Jahren genügten oft nur wenige Fälle um eine Marktrücknahme eines Medikaments zu erreichen, so wurde im Jahre 2000 ein Chinolonantibiotikum kurz nach der Markteinführung wegen weniger als 10 Fällen von schweren Leberschäden zurückgezogen. Allerdings muss betont werden, dass typische Arzneimittelnebenwirkungen wie solche Leberschäden, schwerste Hauterkrankungen und Blutbildschäden relativ leicht einem Arzneimittel zugeordnet werden können. Wenn aber ein Arzneimittel, z.B. das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen oder für das Mammakarzinom erhöht, sind nur prospektive Studien, kaum Meldesysteme zielführend. Dies hat sich relativ deutlich bei der Hormonersatztherapie (siehe Pharmainfo XVII/3/2002) und bei den Cox II-Hemmern (siehe Pharmainfo XIX/4/2004) gezeigt, wo man wieder von Tausenden von Nebenwirkungsfällen ausgehen muss. Die Arzneimittelsicherheit wird also immer ein Problem bleiben, und es sind viele weitere Maßnahmen zur Verbesserung notwendig.

Diese sehr punktuellen Feststellungen charakterisieren den Weg des Arzneimittelmarktes ins neue Jahrtausend. Sind wird nun auf dem richtigen Weg? Wie ist heute die Rolle der Pharmaindustrie zu sehen - nur positiv als Bereitsteller guter Medikamente oder gibt es noch oder wieder vermehrt negative Aspekte?

Probleme des Arzneimittelmarktes 2005

Das goldene Zeitalter hat der Pharmaindustrie durch viele "blockbuster" drugs beträchtliche Gewinne beschert. Durch den Patentablauf werden sie in diesen Jahren durch Generika ersetzt und damit werden aus den "blockbusters" "weaklings", um im gleichen Jargon zu bleiben und dies betrifft Arzneimittelgruppen mit den höchsten Kosten in der ärztlichen Praxis, wie Lipidsenker, Magenpräparte, Antidepressiva, ACE-Hemmer und Calcium-Kanal Blocker. In der Pharmainfo XX/1/2005 haben wir davon gesprochen, dass die Verschreibung von Generika die Pharmaindustrie zu innovativer Forschung zwingt, um neue "blockbusters" zu finden.

Dieses Bestreben dürfte aber gerade für die oben genannten Indikationen, die zu einer großen Zahl von Verschreibungen führen, nicht so leicht sein.

Dies sei am Beispiel der Magentherapeutika illustriert: Die H₂-Blocker und vor allem die Protonenpumpenblocker wie Omeprazol haben eine effiziente Therapie der Hyperazidität und ihrer Folgen gebracht. Substanzen mit anderen Wirkmechanismen wurden zusätzlich untersucht: Neutralisierung der Magensäure, Hemmung der Acetylcholinrezeptoren etc., aber kein besseres Medikament gefunden. Die Feststellung ist daher gerechtfertigt, dass die wesentlichen Angriffspunkte für Medikamente im Magen pathophysiologisch bekannt sind. Vielleicht können noch Agonisten und Antagonisten der die Magensekretion modulierenden Neuropeptide als Medikamente entdeckt werden, aber es ist unwahrscheinlich, dass dies zu einer Substanz führt, die besser als Omeprazol ist. Ähnlich kann man im Bereich des Hochdrucks argumentieren, wo de facto alle bekannten Regulationsmaßnahmen pharmakologisch ausgetestet sind. Natürlich gibt es noch viele Bereiche, z.B. Tumortherapien, wo noch nicht einmal alle wesentlichen Mechanismen der Regulation bekannt, geschweige denn pharmakologisch erfolgreich ausgenützt sind.

Die Pharmaindustrie steht daher, will sie die guten Gewinne der erfolgreichen Jahre erhalten, unter einen gewissen Druck, und Druck kann auch zu negativen Entwicklungen führen und wir werden im Folgenden einige dieser Kritikpunkte aufzählen.

Negative Entwicklungen und mögliche Gegenmaßnahmen

a) Höchstpreise
Wenn es nicht mehr gelingt, für die Hauptabsatzgebiete wie z.B. die Hochdruckbehandlung "blockbusters" zu produzieren, muss man in anderen Gebieten reüssieren. In den letzten Jahren scheint dies besonders für Cytostatika der Fall zu sein. Nachdem aber diese nicht einen gleich hohen zahlenmäßigen Absatz wie die oben genannten blockbusters versprechen, ist derzeit eine Tendenz zu Höchstpreisen (Kritikpunkt 1) abzusehen. Im Krankenhausbetrieb ist schon die Frage zu stellen, inwieweit solche Höchstpreise im Rahmen der Gesundheitsversorgung der Bevölkerung vertretbar sind.

b) Zulassung von Präparaten mit geringem Nutzen bzw. schlechtem Risiko/Nutzenverhältnis.
Hier ist festzustellen, dass dies auf nationalem Niveau noch passieren kann und auch im dezentralen europäischen Verfahren, d.h. Zulassung zuerst in einem Land und dann Übernahme durch die anderen Länder ("mutual recognition") noch vorkommt. Seit 1995 gibt es aber auch einzentrales europäisches Verfahren mit Sitz in London, das für alle EU-Länder gleichzeitig entscheidet). Dieses zentrale Verfahren ist, wie durch die eigene Erfahrung eines Herausgebers als Mitglied des wissenschaftlichen Entscheidungsgremiums in London bestätigt werden kann, ein großer Fortschritt im Rahmen der Zulassung. Es ist in diesem System garantiert, dass z.B. nicht nur ein Gutachter weitgehend die Entscheidung trifft, sondern dass kompetente Fachleute aller 25 EU-Mitgliedsländer in mehrfachen Gutachterschritten und tagelanger Diskussion für jede einzelne Substanz von der Risiko/Nutzenbewertung bis zur genauen Formulierung des Textes in der Fachinformation, sich gemeinsam ein Urteil erarbeiten. Erfreulicherweise ist dieses zentrale Verfahren in Zukunft nicht nur wie bisher für biotechnologische Produkte, sondern für die Indikationsgebiete Neurodegeneration, Cytostatica, Virostatica und Diabetes obligatorisch. Für andere Substanzen verbleibt es noch  fakultativ. Eine Firma, die dieses zentrale Verfahren bei fakultativer Indikation vermeidet setzt sich dem Vorwurf aus, sich einer rigorosen Qualifikation zu entziehen. So haben wir einerseits eine eindeutig positive Entwicklung des europäischen Verfahrens, andererseits aber das Phänomen, dass manche Firmen diesen Weg vermeiden  und damit das Risiko besteht, dass Medikamente mit schlechtem Nutzen/Risiko Verhältnis auf den Markt kommen (Kritikpunkt 2).

c) Einführung von "Scheininnovationen"
Wenn die Generikaeinführung für einen Blockbuster ansteht wird von Seiten der zuständigen Firma versucht, ein Nachfolgepräparat zu positionieren. Wenn dieses innovativ und besser ist, ist das zu begrüßen. Es könnte sich aber auch um eine Scheininnovation handeln (Kritikpunkt 3). Wir haben dies in Pharmainfo XVIII/2/2003 für optische Isomere bzw. Abbauprodukte von Pharmaka an den Beispielen von Esomeprazol (Nexium), Escitalopram (Cipralex), Desloratidin (Aerius), Levocetirizin (Xycal) und Ropivacain (Naropin). diskutiert.

Bis jetzt haben wir beispielhaft 3 Entwicklungen am Arzneimittelmarkt diskutiert Punkte diskutiert, die zwar kritisch gesehen werden müssen, aber nicht schwer oder nicht mehr vertretbare Vorgänge darstellen, letztere sind aber nicht zu übersehen.

In diesem Zusammenhang ist ein Phänomen besonders anzumerken. Während früher (siehe oben) negative Aspekte des Arzneimittelmarktes, für die zumindest teilweise die pharmazeutische Industrie verantwortlich schien, mehr allgemein journalistisch aufgearbeitet wurden, werden in den letzten Jahren diese Entwicklungen in den führenden internationalen medizinischen Fachzeitschriften diskutiert und Folgemaßnahmen überlegt. Im Folgenden werden wir ein paar Punkte besprechen und jeweils Titel von Artikeln zu diesen Punkten aus Fachzeitschriften anführen (wenn eine Firma genannt wird, haben wir dies durch "this company" ersetzt). Eine wesentliche Grundlage der Arzneimittelbewertung stellen kontrollierte Studien und die Publikation ihrer Resultate dar. Die Fachzeitschriften kritisieren, dass diese Studien oft von außeruniversitären Institutionen (Unabhängigkeit möglicherweise fraglich) durchgefüht, bzw. zu stark von den Firmen beeinflusst werden ("Evidence b(i)ased medicine - selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry": Brit med J: 3; "Sponsorship, authorship and accountability": New Engl J Med: 4; u.a.), wobei natürlich Probleme nicht nur bei der Industrie, sondern auch bei Wissenschaftlern gesehen werden können ("Scientists behaving badly": Nature: 5; "Financial conflicts of interest in physician's relationship with the pharmaceutical industry": 6). In einem konkreten Fall (Wirksamkeit von Antidepressiva bei Jugendlichen) wurde insbesondere die Unterdrückung von Daten durch Nichtpublikation negativer Studien diskutiert ("Is this company guilty of fraud?": Lancet: 7; "Legal action against this company over SSRI data": Can Med Ass J: 8; "Drug company experts advised staff to withhold data about SSRI use in children": Can med Ass J: 9). Ja sogar die Diskussion über mögliche Bestechung von Ärzten/Ärztinnen wird nun in diesen Fachzeitschriften publiziert. ("Italian doctors face charges over a company's incentive scheme": Lancet: 10; "A company found guilty of paying to boost use of a specific medicine": 11: BMJ).

Aus dem eben dargestellten ergibt sich die Vermutung (die obigen Titel stellen ja keine definitiven Schuldzuweisungen dar), dass die pharmazeutische Industrie zur Erhaltung ihrer hohen Gewinne aus dem goldenen Zeitalter nicht nur innovativ tätig ist, sondern dass bei einzelnen Firmen auch negative Mechanismen verstärkt zum Einsatz kommen. Erfreulicherweise ist die internationale Wissenschaft und die Fachliteratur bereit, solche negativen Phänomene anzuprangern und dagegen Schritte zu unternehmen. Zwei wirksame Maßnahmen sind bereits realisiert: (a) Jeder Autor/Autorin hat bei Publikationen in den führenden Fachzeitschriften im Detail seine/ihre Abhängigkeit von Firmen (Kongressreisen, Sponsorgelder, Forschungsförderung) anzugeben ("Reporting conflicts of interest, financial aspects of research, and role of sponsors in funded studies: JAMA: 12). (b) Das Phänomen, dass Studien mit negativen Daten nicht publiziert werden, führt zum sogenannten "publication bias". Um dies zu verhindern, werden die führenden Fachzeitschriften nur mehr Studien publizieren, die bereits vor ihrem Beginn in einem öffentlichen Register angemeldet werden ("Is this clinical trial fully registered – a statement from the international commitee of medical journal editors": NEJM: 13; "Next step is a trial registration": BMJ: 14; "Drug companies agree to make clinical trial results public": BMJ: 15). Studien können dann nicht mehr bei unerwünschtem Ausgang einfach unterdrückt werden.

Auch die österreichische Ärztekammer hat bezüglich des Verhältnisses Ärzteschaft/Pharmaindustrie einen neuen Verhaltenskodex publiziert (16).

Zusammenfassung

Fassen wir positive und negative Aspekte der heutigen Situation am Arzneimittelmarkt zusammen:

Die zentrale europäische Zulassung garantiert eine wissenschaftliche verlässliche und von der Industrie unabhängige Registrierung neuer Medikamente. Sie erfasst leider noch nicht alle Indikationsgruppen. Eine europäische Vorgangsweise bewirkt auch eine verbesserte Erfassung von Nebenwirkungen und sollte daher zu einer größeren Arzneimittelsicherheit beitragen.

Die pharmazeutische Industrie hat für viele Indikationen in innovativer Weise gute bis optimale Medikamente bereitstellen können. Probleme ergeben sich, wenn für innovative Präparate Höchstpreise verlangt werden oder Scheininnovationen Präparate, deren Patent abgelaufen ist, ersetzen sollen. Der Druck, die großen Gewinne der letzten Jahre zu erhalten oder zu erhöhen, kann möglicherweise heute zu vermehrten negativen Entwicklungen wie z.B. zur einseitigen Darstellung oder auch Unterdrückung von Studienergebnissen führen. Dies wird natürlich auch durch Wissenschaftler ermöglicht, die in Abhängigkeit von der Industrie agieren.

Die internationale Fachwelt (einschließlich der führenden medizinischen Zeitschriften) diskutiert heute auch diese negativen Entwicklungen in kritischer Weise und schlägt entsprechende Gegenmaßnahmen vor (z.B. Offenlegung von finanzieller Abhängigkeit der Studienleiter, Registrierung aller Studien). Sie hat daher eine wichtige Funktion für eine Entwicklung in eine positive Richtung.

Vor allem spielt aber der/die verschreibende Arzt/Ärztin eine Schlüsselrolle für die weitere Entwicklung. Wenn wir unabhängig und im Rahmen einer evidence-based-medicine letztlich im Interesse der Patienten/innen verschreiben, dann fördern wir die guten Medikamente, die wir bereits haben und die Entwicklung neuer, innovativer Produkte.

Der Arzneimittelmarkt ist auf dem richtigen Weg, wenn wir uns in unabhängiger, kritischer und patientenorientierter Verschreibung täglich für diesen entscheiden.

Wir hoffen, dass die Pharmainformation einen Beitrag zu diesem Ziele leisten kann.

Literatur:
(1) L.Winkler: Pharmakozoologie: Hdb. d. Pharmakognosie, Tauchnitz, Leipzig, 1931
(2) JAMA 159,1602,1955
(3) BMJ 326,1171,2003
(4) NEJM 345,825,2001
(5) Nature 435,737,2005
(6) NEJM 351,1891,2004
(7) Lancet 363,1919,2004
(8) Can Med Ass J 171,23,2004
(9) Can Med Ass J 170,783,2004
(10) Lancet 363,1873,2004
(11) BMJ 328,1515,2004
(12) JAMA 294,110,2005
(13) NEJM 352,2436,2005
(14) BMJ 330,1222,2005
(15) BMJ 330,109,2005
(16) ÖAZ 25. Jänner 2005, S.24.

Primärprävention mit Statinen bei Patienten/innen mit Diabetes mellitus

Die Praxis der lipidsenkenden Therapie mit Statinen konzentrierte sich in den letzten Jahren im Wesentlichen auf die Sekundärprophylaxe bei Patienten/innen mit klinisch manifester Atherosklerose (siehe auch Pharmainfo XIII/1/1998). Bereits seit einiger Zeit wird jedoch darüber diskutiert, ob Patienten/innen mit Diabetes mellitus (DM) auch ohne klinisch manifeste Atherosklerose und ohne Erhöhung der Blutfette von einer Statintherapie profitieren könnten. In diesem Zusammenhang wird die Diagnose „Diabetes mellitus“ häufig als „Koronaräquivalent“ bezeichnet, da das kardiovaskuläre Risiko von Diabetikern/innen auch ohne manifeste Atherosklerose in etwa jenem von Patienten/innen mit manifester KHK entspricht.

Das Konzept der „Primärprävention“ mit Statinen war bereits seit Anfang der 90er Jahre Gegenstand mehrerer großer Studien mit unterschiedlichen Zahlen eingeschlossener Patienten/innen mit DM, insbesondere WOSCOP (40mg Pravastatin, 6.595 Patienten/innen, 1% DM: 1), AFCAPS/TexCAPS (20-40mg Lovastatin, 6.605 Patienten/innen, 2% DM: 2) und PROSPER (40mg Pravastatin, 5.804 Patienten/innen, 11% DM: 3). Diese Studien zeigten im Allgemeinen einen marginalen bzw. nicht relevanten Nutzen der Primärprävention, ergaben jedoch keine konklusiven Ergebnisse bezüglich der Frage Primärprävention bei der Subgruppe von Patienten/innen mit DM.

Seit kurzem liegen zu dieser Frage nunmehr einige Studien mit großen Zahlen an eingeschlossenen Patienten/innen mit DM vor, insbesondere ALLHAT-LLT (20-40mg Pravastatin, 10.355 Patienten/innen, 35% DM: 4), ASCOT-LLA (10mg Atorvastatin, 10.305 Patienten/innen, 25% DM: 5), HPS-Diabetes (40mg Simvastatin, 5.963 Patienten/innen, 100% DM, davon 2.912 ohne manifeste Atherosklerose: 6) und CARDS (10mg Atorvastatin, 2.838 Patienten/innen, 100% DM: 7).

In zwei dieser Studien konnte für 40mg Simvastatin (6) und 10mg Atorvastatin (7) bei Diabetikern/innen ein signifikanter Vorteil in der Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte gegenüber Placebo gezeigt werden. Eingeschlossen waren Patienten/innen mit Typ-2 DM mit einem Ausgangs-LDL <160mg/d und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, wie z.B. Hypertonie oder Rauchen (7) bzw. Typ-1 oder Typ–2 DM mit bzw. ohne manifeste atherosklerotische Begleiterkrankung (6). Die Gesamtsterblichkeit zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied, es ergab sich jedoch ein Trend zugunsten der Statintherapie (5,8% versus 4,3%: 7). Der quantitative Nutzen einer Primärprävention mit Statinen bei Patienten/innen mit DM war in diesen Studien deutlich höher als der Nutzen bei anderen kardiovaskulären Risikopatienten/innen. Die number needed to treat (NNT) liegt bei etwa 30 (8), d.h. bei einem/r von 30 behandelten Patienten/innen kann durch Statintherapie ein relevanter Endpunkt verzögert bzw. im Untersuchungszeitraum verhindert werden. Im Vergleich dazu beträgt die NNT bei anderen kardiovaskulären Risikopatienten/innen etwa 300. Der quantitative Nutzen der Primärprävention mit Statinen ist daher bei Diabetikern/innen etwa 10mal höher als bei anderen Patienten/innen mit kardiovaskulären Risikofaktoren.

Aufgrund der negativen Ergebnisse der ALLHAT-LLT- und ASCOT-LLA-Studien (4,5) sowie einiger offener Fragen zum Risikoprofil der Patienten/innen in HPS und CARD (6,7) ist eine generelle Empfehlung einer Statintherapie bei Diabetes mellitus derzeit nur schwer zu rechtfertigen. In Zusammenschau der Datenlage ist jedoch bei Typ-2 Diabetikern/innen mit hohem koronaren Risikoprofil (z.B. 10 Jahres-Ereignisrisiko anhand von Procam- oder Framingham-Tabellen >10%, Hypertonie, Rauchen, Alter, Geschlecht, Familienanamnese) auch ohne klinisch manifeste Atherosklerose und auch bei normalen Blutlipiden eine Therapie mit einem Statin zu empfehlen. Auf Basis der vorliegenden Daten kam es vor kurzem auch zu einer Indikations-Änderung für Statine im österreichischen Erstattungskodex („Sekundärprävention bei klinisch manifester Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus mit hohem koronaren Risiko“). Eine jüngst erschienene Studie (9) zeigte jedoch, dass Diabetiker/innen mit Nephropathie unter Hämodialyse interessanterweise nicht von einer Therapie mit Atorvastatin 20 mg profitieren – möglicherweise kommt bei diesen Patienten/innen die Intervention also zu spät.

Zusammenfassung:
Die effektivste Maßnahme bei Diabetikern/innen scheint aufgrund der derzeitigen Datenlage neben Optimierung des Blutzuckers die Optimierung des Blutdrucks darzustellen. Bei Diabetikern/innen mit hohem individuellen koronaren Risikoprofil ist darüberhinaus auch ohne klinisch manifeste Atherosklerose auch bei normalen Blutlipiden eine Therapie mit einem Statin zu empfehlen. Es müssen etwa 30 Patienten/innen behandelt werden, um bei einem/r Patienten/in ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis im Laufe von 4-5 Jahren zu verhindern. Aufgrund der Datenlage eignen sich hierfür insbesondere 40mg Simvastatin (Gerosim, Nyzoc, Simvastad, Simvastatin Präparate, Simvatim, Zocord) oder 10mg Atorvastatin (Sortis).

Literatur:
(1) Lancet 348,1339,1996
(2) JAMA 279,1615,1998
(3) Lancet 360,1623,2002
(4) JAMA 288,2998,2002
(5) Lancet 361,1149,2003
(6) Lancet 361,2005,2003
(7) Lancet 364,685,2004
(8) Ann Intern Med 140,650,2004
(9) New Engl J Med 353,238,2005

Pflanzenextrakte in Diskussion:

Gefährliche Verunreinigungen in Pflanzenextrakten

In der Pharmainfo XV/3/2000 haben wir darüber berichtet, dass in Belgien chinesische Teemischungen, denen eine karzinogene Pflanze (Aristolochia Fangchi) beigemischt war, Dutzende von Nierenbeckenkarzinomen zur Folge hatten. In Teegemischen, die angeblich bei Prostatakrebs wirken (PC-SPES: Pharmainfo XVII/2/2002), wurde u.a. der Tranquilizer Alprazolam gefunden.

Jetzt wird berichtet, dass in den USA jedes fünfte Ayurveda Pflanzenpräparat schädliche Mengen an Schwermetallen wie Blei, Quecksilber und Arsen enthält (JAMA 292,2868,2004). Diese Berichte erschrecken, wenn man bedenkt, wieviel unsere Patienten/innen an exotisch oder esoterisch besetzten Pflanzenextrakten zu sich nehmen. Die obigen Beispiele zeigen, wie riskant dies sein kann. Es sei aber auch daran erinnert, dass für viele dieser pflanzlichen Produkte, einschließlich von registrierten Medikamenten, Unterlagen über karzinogene und teratogene Wirkungen fehlen. Es ist zu hoffen, dass die europäischen Behörden jetzt dieses Problem endlich angehen. Ein "well established use" gibt keine Garantie, dass Pflanzenextrakte nicht teratogen oder karzinogen wirken. Dies kann nur durch entsprechende Untersuchungen geklärt werden. Es sei daran erinnert, wie spät man erkannte, dass Vitamin A schon in niedriger Dosis (ab 10.000 IE Einheiten) teratogen sein kann - eine Dosis, die man nicht nur durch Vitaminpräparate, sondern auch durch den Verzehr von Lebermahlzeiten überschreiten kann (Pharmainfo XI/3/1996).

Krallendorn Kapseln (aus der Pflanze Uncaria tomentosa)

Dieser Pflanze aus dem Regenwald in Peru werden zahlreiche Eigenschaften (u.a. entzündungshemmende und antioxidative) zugeschrieben und es sind in den letzten 20 Jahren 51 Publikationen im Pub Med System ausgewiesen (Suchwort: Uncaria tomentosa). Zur Bewertung der Indikationen, für die diese Kapseln zugelassen sind (Zusatzbehandlung zu einer antirheumatischen Basistherapie und im Bedarfsfall einer Schmerztherapie für Patienten/innen mit rheumatischer Arthritis), erscheint nur eine Publikation über eine klinische Studie relevant (1). In dieser Doppelblindstudie mit einer geringen Zahl von Patienten/innen (n=21 für Krallendorn, n=19 für Placebo), die an chronischer Polyarthritis litten, wurde Krallendornextrakt mit Placebo über 24 Wochen verglichen, anschließend erfolgte eine weitere Behandlung nur mit Krallendorn für beide Gruppen. In der zweiten Phase von 24 Wochen, offensichtlich nicht mehr geblindet, erhielten alle Patienten/innen Krallendorn, was eine Bewertung dieser Phase nicht zweckmäßig macht. Nach den ersten 24 Wochen unterschied sich nur ein Parameter (schmerzhafte Gelenke) gerade noch (P <0,044) signifikant zwischen Verum und Placebo. Die anderen Parameter, i.e. geschwollene Gelenke, Morgensteifigkeit, Ritchie Index und die subjektive Bewertung durch die Patienten/innen von Schmerzen und Krankheitsaktivität waren nicht signifikant unterschiedlich, für drei dieser Werte lag die Placebogruppe sogar numerisch besser. Wenn nur bei einem von 6 Parametern ein schwach signifikanter Unterschied auftritt und bei der Mehrzahl der anderen Parameter das Placebo numerisch besser liegt, ist es sehr wahrscheinlich, dass der positive Einzelwert einen Zufallsbefund darstellt und diese Studie daher keineswegs ausreicht, um eine positive Wirkung zu belegen. Die Autoren dieser Studie schreiben, und dies ist anzuerkennen, auch sehr vorsichtig "this small preliminary study demonstrates modest benefit". Eine etwas kritischere Wertung, wie wir sie vorziehen, kommt allerdings zum Schluss, dass kein Benefit bewiesen ist.

Auch für Pflanzenextrakte sind überzeugende Studien zu fordern, wie dies bei mehreren Pflanzen und insbesondere gereinigten Substanzen aus der Natur geschehen ist.

Es ist immer wieder zu bedauern, dass möglicherweise wirksame Substanzen aus der Natur für die Medizin derzeit verlorengehen, weil man versäumt, sie zu reinigen, und sie präklinisch und klinisch  zu definieren. Für Uncaria tomentosa scheint dieser Weg nun beschritten zu werden, weil erste in vitro Daten für Einzelinhaltsstoffe kürzlich erhoben wurden (Quinic acid: 2; Proanthocyanidin: 3). Möglicherweise werden in ein paar Jahren Wirkstoffe aus dieser Pflanze als wirksame Arzneimittel etabliert, für Krallendorn Kapseln (mögliche Wirkstoffe in zu niederen Konzentrationen enthalten?) gilt dies nicht.

Literatur:
(1) J Rheumatol 29,4,2002
(2) Int Immunopharmacol 5,219,2005
(3) Phytochemistry 66,89,2005

Artischockenblätter Extrakte (Aarlip, Bakanasan, Biogelat, Cynarix, Hepa-S, Hepactiv, Hepar-Pos, Heparstad, Nivelip, Zirkulin)

Artischockenextrakten werden zahlreiche positive Effekte, wie z.B. choleretische und antioxidative Wirkungen, zugeschrieben und diese Präparate sind für mehrere Indikationen (dyspeptische Beschwerden, Lebererkrankungen, wie chronische Hepatopathien und Gallenwegserkrankungen) zugelassen. Von einer Senkung des Cholesterinspiegels wird in Firmenbroschüren gesprochen, diese Indikation wurde aber offensichtlich nicht genehmigt.

Wir wollen in aller Kürze diskutieren, ob diese Indikationen durch den heutigen Standard entsprechende Studien belegt sind.

Für Leber- und Gallenwegserkrankungen konnten in der Literatur keine verwertbaren Studien gefunden werden.

Für Dyspepsie wurde 2003 (1) mit über 250 Patienten/innen die erste (wie die Autoren selbst schreiben) Doppelblindstudie publiziert. Die von den Patienten/innen bewertete Symptomatik besserte sich laut statistischer Analyse, wenn alle Zeitpunkte von 1 - 6 Wochen zusammengenommen wurden. Offensichtlich waren zu den einzelnen Zeitpunkten (2, 4 und 6 Wochen) keine signifikanten Unterschiede zu finden. Von 6 bewerteten Parametern besserten sich nur 2 (Völlegefühl und Sättigungsgefühl) statistisch signifikant. Offensichtlich liegt im besten Fall nur ein sehr schwacher Effekt vor. Die Autoren stellen fest, dass die antidyspeptische Wirkung auf die Bitterstoffe, wie Cynaropicrin, zurückzuführen sein könnte. Dies erklärt vielleicht auch, dass der Aperitif Cynar sich einer gewissen Beliebtheit erfreut. Allerdings könnte bei diesem Aperitif auch der Alkoholgehalt alleine durch Steigerung der Magensaftsekretion verdauungsfördernd wirken.

Zur Lipidsenkung liegt aus dem Jahre 2000 (2) eine Doppelblindstudie (mit Firmenbeteiligung) vor (mit 71 Patienten/innen in der Verumgruppe). Nach 6 Wochen war das totale Cholesterin in der Verumgruppe ca. 10% niedriger als in der Placebogruppe, Triglyzeride und HDL blieben unverändert. Zwei Übersichtsartikel aus dem Jahre 2003, die diese Studie und die gesamte Literatur analysieren, kommen zu dem Schluss, dass längerdauernde und "more rigorous" klinische Studien notwendig sind, um einen lipidsenkenden Effekt sicherzustellen (3,4). Eine neuere, allerdings nicht doppelblinde, Studie fand nach 6 Wochen Zufuhr von Artischockenjuice keine Veränderung der Lipidwerte zur Kontrollgruppe (5).

Offensichtlich ist keine der Indikationen für Artischockenextrakte ausreichend durch klinische Studien belegt. Charakterisierung der in diesen Pflanzen enthaltenen Wirkstoffe und ihre rigorose klinische Testung sind der einzige Weg, der möglicherweise zu klinisch relevanten Medikamenten führen kann.

Literatur:
(1) Aliment Pharmacol Ther 18,1099,2003
(2) Arzneimittelf 50,260,2000
(3) Cochrane Database Syst Rev 2002,issue 3: CD 003335
(4) J Fam Pract 52,468,2003
(5) Life Sci 76,775,2004

Phytoöstrogene

Nach den Problemen mit der Hormonersatztherapie (siehe Pharmainfo XVIII/4/2003; XVII/3/2002) ergab sich ein vermehrtes Interesse an der Behandlung von Beschwerden in den Wechseljahren durch Pflanzenpräparate mit Phytoöstrogengehalt. In der Pharmainfo XVIII/4/2003 haben wir über eine sorgfältig durchgeführte Studie mit Rotkleepräparaten berichtet, die keinen positiven Effekt auf ein Hauptsymptom dieser Beschwerden, die Wallungen, erbrachte. Im Folgenden wird versucht, basierend auf Übersichtsartikeln und Metaanalysen, ein generelles Urteil über diese Präparate zu erhalten.

Für Rotklee kommt eine kürzlich publizierte Metaanalyse (5 klinische Studien mit über 400 Patienten/innen) zu dem Schluss, dass dieser Extrakt keinen Einfluss auf Wallungen hat (1).

Für Soja-Präparate analysierte diese Metaanalyse (1) 9 Studien (mehr als 800 Patienten/innen). Die Resultate waren widersprüchlich, ein positiver Effekt auf Wechselbeschwerden konnte nicht etabliert werden. Auch auf die Knochendichte, die Plasmalipide und die geistigen Funktionen wurde in einer großen Doppelblindstudie an postmenopausalen Frauen kein Effekt gefunden (2).

Für Cimicifuga (Traubensilberkerze, Black cohosh) -Präparate (Agnukliman, Cimicifuga Kwizda, Jinda, Klimadynon, Remifemin) konnten in eine Metaanalyse von 19 klinischen Studien nur 4 als korrekt durchgeführte Doppelblindstudien einbezogen werden (3). Der Review fand "keine überzeugenden Beweise für die Wirksamkeit von Cimicifuga bei Wechselbeschwerden" (siehe auch 4,5). Weitere Studien ohne Placebogruppe, die über positive Effekte von "black cohosh" berichten, können dieses Urteil nicht ändern (6). Eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudie fand keinen positiven Effekt (7).

Zwei kürzlich erfolgte Publikationen (8,9) über mögliche, aber nicht bewiesene (siehe auch 10), schwere Leberschäden nach Cimicifuga verweisen wieder einmal darauf, dass gerade bei pflanzlichen Präparaten solche Probleme oft sehr spät (vgl. Kava-Präparate: Pharmainfo XVII/3/2002) erkannt werden.

Die derzeitige Datenlage spricht gegen eine signifikante Wirksamkeit der Phytoöstrogen-Präparate bei Wechselbeschwerden. Es bleibt abzuwarten, ob zwei große Studien, die das NIH in den USA für Rotklee und Cimicifuga derzeit durchführt, diese Aussage noch ändern können (5).

Es verbleibt die Hormonersatztherapie als wirksame Behandlung, allerdings nur bei strengster Indikationsstellung und für eine so kurz wie mögliche Zeitdauer (siehe Pharmainfo XVII/3/2002; XVIII/4/2003).

Literatur:
(1) Amer Cell Obstet Gynecol 104,824,2004
(2) JAMA 292,65,2004
(3) Eur J Clin Pharm 58,235,2002
(4) Pharma-Kritik 26,25,2004
(5) Med Lett 46,98,2000
(6) Cancer Invest 22,515,2004
(7) J Clin Onc 19,2739,2001
(8) Menopause 11,575,2004
(9) Med J Australia 179,390,2003
(10) Med J Australia 180,598,2004

Update Asthma bronchiale und COPD

Asthma bronchiale:

Wann sollen Kombinationspräparate von ICS (inhalative Corticosteroide) und LABA (long-acting beta agonists) eingesetzt werden?

Für das Asthma bronchiale galt bisher (1), dass eine kombinierte Behandlung mit ICS und LABA beimittelgradigen und schweren, nicht aber bei milden Asthma indiziert ist.

In den letzten Jahren wird nun vielfach unter Verweis auf neuere klinische Studien (3,4) propagiert, Kombinationsprodukte von ICS und LABA (Seretide, Symbicort) großzügiger als bisher empfohlen einzusetzen. Ist dies aufgrund der Daten gerechtfertigt?

In die "GOAL" (=Gaining Optimal Asthma ControL)-Studie (3) wurden offensichtlich auch Patienten/innen mit mildem Asthma bronchiale aufgenommen. Die Patienten/innen wurden dann einer Therapiegruppe mit Fluticason (=ICS)-Salmeterol (=LABA)-Kombination oder einer Kontrollgruppe mit Fluticason allein zugeteilt. Zwar waren bei allen Auswertungen mehr Patienten/innen mit Kombinationstherapie als mit ICS-Monotherapie beschwerdefrei, jedoch war ein bedeutsamer Prozentsatz auch mit ICS-Monotherapie beschwerdefrei. In der Datenanalyse wurde nicht untersucht, ob diese Patienten/innen etwa mehrheitlich an mildem Asthma litten.

In einer weiteren Studie (4) wurde die Möglichkeit der Anwendung einer Budesonid (=ICS)-Formoterol (=LABA)-Kombination sowohl für die Basistherapie als auch für die zusätzliche bedarfsweise Anwendung (anstelle eines kurz wirksamen ß-2-Rezeptor-Agonisten) untersucht. Formoterol ist sowohl lang (ca. 12 Stunden) als auch rasch (binnen weniger Minuten) wirksam. Die Verwendung eines ICS-haltigen Kombinationspräparats für die bedarfsweise Anwendung gilt bisher – wegen des langsamen Wirkungseintrittes des ICS – als nicht indiziert. Auch in dieser Studie wurde die Rekrutierung nicht auf Patienten/innen mit mittelgradigem oder schwerem Asthma beschränkt. Bezüglich primärer und sekundärer Endpunkte war die Gabe der ICS-LABA-Kombination als Basis- und Bedarfsmedikation besser als die Vergleichsgruppen (ICS-LABA-Kombination oder ICS als Basistherapie; jeweils ein kurz wirksamer ß-2-Agonist als Bedarfstherapie). Da bei den ICS-LABA Kombinationen eine sehr niedrige ICS-Dosis gewählt wurde, ist zu befürchten, dass die beobachteten "Verbesserungen" in erster Linie auf die vermehrte Anwendung der LABA-Komponente zurückzuführen sind und die zugrunde liegende Entzündung unzureichend behandelt wurde.

Diese Studien belegen neuerlich, dass lang wirksame ß-2-Mimetika die positive Wirkung inhalativer Corticosteroide verstärken können. Sie belegen aber nicht, dass bei mildem Asthma Cortison-LABA-Kombinationen einen Vorteil gegenüber Cortison-Basistherapie plus ß-2-Mimetika bei Bedarf besitzen. Der "stepwise approach" kurz wirksame Sympathomimetika, dann inhalative Corticosteroide plus ß-2-Mimetika und erst, wenn nicht ausreichend, inhalative Corticosteroide und lang wirksame ß-2-Mimetika erscheint nach wie vor (siehe auch internationale Guidelines: 1) gültig.

In Kürze:
Im Folgenden sei kurz diskutiert, inwieweit kürzlich publizierte Guidelines des unabhängigen Medical Letters (4a) zu Asthma bronchiale frühere Diskussionen in der Pharmainfo bestätigen oder ergänzen.

1. Inhalative Corticosteroide versus Leukotrienantagonisten: Inhalative Corticosteroide sind effektiver als Leukotrienantagonisten (Montelukast: Singulair) für die Reduzierung der Asthmasymptomatik (4a, siehe Pharmainfo XIX/1/2004). Daher verbleiben inhalative Corticosteroide Mittel erster Wahl.

2. Lang wirksame ß-2-Mimetika versus Leukotrienantagonisten (siehe Pharmainfo XV/3/2000): Bei unzureichender Wirkung von inhalativen Corticosteroiden ist die Dosiserhöhung für Cortison wegen einer flachen Dosiswirkungskurve nur beschränkt erfolgreich. Eine Zugabe von lang wirksamen ß-2-Mimetika war in den meisten Studien effektiver als eine von Leukotrienantagonisten (Treatment Guidelines), sie sind daher Mittel erster Wahl (4a).

3. Theophyllin als Zugabe zu inhalativem Cortison ist weniger effektiv als lang wirksame ß-2-Mimetika. Die therapeutische Breite von Theophyllin ist gering (4a). Die Gabe von Theophyllin (Euphyllin, Respicur, Theospirex, Unifyl) ist daher bei Asthma bronchiale wenig zweckmäßig, Kombinationspräparate (Ambredin, Asthma 23Dund Asthma Efeum, Asthma Hilfe Dr. Weber) sind obsolet (Pharmainfo XVI/3/2001).

4. Cromoglycinsäure (Cromoglin, Intal) und Nedocromil (Tilade) versus inhalativem Cortison: Diese Mastzelldegranulationshemmer sind zwar nebenwirkungsarm, aber weniger wirksam als inhalative Corticosteroide (4a). Eine Metaanalyse (4b) kam sogar zum Schluss, dass der Effekt einer Dauertherapie mit diesen Substanzen nicht belegt erscheint. Eine inhalative Cortisontherapie ist daher primär in Erwägung zu ziehen (Pharmainfo XVI/3/2001).

COPD

Ab wann sollen Kombinationen von inhalativen Corticosteroiden (ICS) und lang wirksamen ß2-Mimetika (LABA) eingesetzt werden?

Für die COPD ist eine Gabe von ICS ab dem Schweregrad III nach der GOLD-Klassifizierung (2) bei wiederholten Exazerbationenindiziert. LABA werden zur Behandlung der Atemnot ab dem Schweregrad II empfohlen (Pharmainfo XVIII/4/2003)

Die Kombination Budesonid-Formoterol wurde in zwei Studien (5,6) an Patienten/innen mit COPD im Stadium III und IV (FEV1 <50% Soll) angewandt und mit den Einzelsubstanzen sowie mit Placebo verglichen. Es bestätigen sich die aus früheren Untersuchungen bekannten Beobachtungen, nämlich dass die Gabe eines LABA die Atemnot vermindern und Lungenfunktion sowie Lebensqualität verbessern (7), und dass die Anwendung von ICS bei Patienten/innen mit COPD ab Stadium III die Häufigkeit von Exacerbationen vermindern kann (8). Neu ist die Beobachtung (6), dass die durch Gabe von oralen Corticosteroiden erzielte Lungenfunktionsverbesserung nach Umstellung auf die ICS-LABA-Kombination, nicht aber nach Umstellung auf eine der Einzelkomponenten, erhalten bleibt. Diese Studien bestätigen, dass in den Stadien III und IV eine Kombination von ICS und LABA zweckmäßig sein kann, sagen aber nichts über das Stadium II aus.

In die TRISTAN (Trial of Inhaled STeroids And long-acting ß2-agonists)-Studie (9) wurden auch Patienten/innen mit COPD im Stadium II(FEV1 <50% Soll) aufgenommen. Eine Fluticason-Salmeterol-Kombination wurde mit den Einzelsubstanzen und mit Placebo verglichen. Die Anwendung des Kombinationspräparates führte zu besseren Ergebnissen hinsichtlich Symptomlinderung, Lebensqualitätsverbesserung und Lungenfunktionsanstieg als die Gabe von Einzelsubstanzen oder Placebo. Bei der Reduktion der Exacerbationsrate war der beste Effekt, wie bereits für ICS gezeigt (8), bei Patienten/innen in den Stadien III und IV zu beobachten. Es wird allerdings nicht analysiert, ob bei den Patienten/innen im Stadium II die Kombination besser als z.B. die Behandlung mit Salmeterol alleine war.

Für alle zitierten COPD-Studien gilt, dass Patienten/innen mit Langzeitsauerstofftherapie von der Teilnahme ausgeschlossen wurden, sodass für diese in der Praxis sehr wichtige und zahlenmäßig bedeutsame Gruppe keine vergleichbaren Daten zum Einsatz von ICS-LABA-Kombinationen zur Verfügung stehen. Auffallend ist auch die große Zahl der Studienabbrecher (25-38% in den drei Studien), was die Aussagekraft mindert.

Zusammenfassung
Die vorliegenden Studien ändern nichts an der bisherigen Empfehlung, im Stadium II nur mit LABA zu therapieren und erst ab Stadium III auch ICS einzubeziehen.

In Kürze:
Zur Verwendung des Mukolytikums N-Acetylcystein bei COPD (Pharmainfo XV/1/2000) haben wir festgestellt, dass eine günstige Wirkung nur schlecht belegt erscheint, aber bei Patienten/innen mit zähem Sputum es als symptomatische Therapie versucht werden kann. Eine große über 3 Jahre laufende Studie (10) hat nun für COPD-Patienten/innen gezeigt, dass N-Acetylcystein (ACC Hexal, Aeromuc, Fluimucil, Husten ACC Hexal, Mucobene) weder die Verschlechterung der Lungenfunktion verlangsamt, noch akute Exacerbationen verhindert, also den Krankheitsverlauf nicht bessert. Daher ist für dieses Mittel höchstens eine kurzzeitige Verwendung vertretbar, bei fehlender expektorationsfördernder Wirkung ist eine weitere Gabe nicht zweckmäßig, da kein Langzeitnutzen zu erwarten ist.

Literatur:
(1) www.ginasthma.com
(2) www.goldcopd.org/
(3) Am J Respir Crit Care Med 170,836,2004
(4) Am J Respir Crit Care Med 171,129,2005
(4a) Treatment Guidelines Med Lett 3,33,2005
(4b) Cochrane Data Base Syst Rev 3(CD002173)2003
(5) Eur Respir J 21,74,2003
(6) Eur Respir J 22,912,2003
(7) Eur Respir J 19,936,2002
(8) BMJ 320,1297,2000
(9) Lancet 361,449,2003
(10) Lancet 365,1552,2005 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 7. November 2005