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Inhalt

• Editorial
• COX-2-Inhibitoren
• Which Beta-Blocker ?
• Teegemische für Asthma bronchiale

Editorial

Cerivastatin (Lipobay) musste wegen mehr als 50 Todesfällen, ausgelöst durch Rhabdomyolyse, vom Markt genommen werden. Laut Pressemitteilung vom 16. August 2001 des deutschen Bundesministeriums für Gesundheit (http://www.bmgesundheit.de/presse/2001/2001/86.htm) lag eine "unakzeptable" Informationspolitik durch die Firma vor, da relevante Informationen 2 Monate verspätet beim Bundesministerium eintrafen. An wen immer nach entsprechender Untersuchung die endgültige Schuldzuweisung erfolgt, eine solche Arzneimittelkatastrophe darf heute nicht mehr passieren. Die Erfahrung zeigt, dass bei Substanzen in den ersten Jahren nach der Markteinführung heute aufgrund der vorliegenden Meldesysteme schon beim Auftreten weniger Todesfälle von den Behörden reagiert werden kann. Als z.B. das Chinolon-Antibiotikum Trovafloxacin (Trovan) vom Markt genommen wurde (siehe Pharmainfo XIV/3/1999), waren nur wenige tödliche Fälle von Leberversagen bekannt geworden. Die über 50 Todesfälle bei Lipobay in einem relativ kurzen Zeitraum sind Ausdruck eines unentschuldbaren Versagens. Da es aber zu Fehlleistungen im System immer wieder kommen kann, sei wieder einmal daran erinnert, wie der/die verschreibende Arzt/Ärztin - und er/sie stellt ja die letzte Instanz für den/die Patienten/in dar - einen erhöhten Sicherheitsstandard erreichen kann.

In der Pharmainfo XII/3/1997 haben wir betont:
"Bei neuzugelassenen Substanzen ist das Nebenwirkungspotential in den ersten Jahren unklar. Neue Substanzen sollten daher in den ersten Jahren nur mit strenger Indikationsstellung verabreicht werden: also nur wenn sie gegenüber alten Substanzen einen neuartigen Therapienutzen bringen oder deutlich besser wirken. Mit dieser vorsichtigen Haltung kann man relativ einfach Schaden von Patient(inn)en fernhalten." In den meisten Fällen traten Probleme bei neuzugelassenen Medikamenten innerhalb der ersten drei Jahre auf. Bei Lipobay war dies allerdings erst im 4. Jahr nach Zulassung der Fall.
Für eine "me too drug", wie sie Cerivastatin (Lipobay) darstellte (Zulassung 1997, seit 1989 ist Lovastatin, Mevacor, am Markt), war sicher kein neuartiger Therapienutzen gegeben. Gerade bei "me too drugs" versuchen allerdings die Firmen immer wieder, angebliche oder sehr kleine Vorteile, z.B. von seiten der Pharmakokinetik, als wesentlichen Fortschritt zu deklarieren. Bei den Statinen hatten wir (Pharmainfo XIII/1/1998) festgestellt, dass "insbesondere für Simvastatin (Zocord) und Pravastatin (Pravachol, Sanaprav, Selipran) die entsprechenden Daten über den Langzeitnutzen vorliegen". In ähnlicher Weise hat kürzlich der Medical Letter (43,43,2001) zusammengefasst: "A long term decrease in mortality or major coronary events has been documented with pravastatin, simvastatin and lovastatin." Gerade Langzeitstudien garantieren relativ verlässliche Daten über Nebenwirkungen, und Präparate, bei denen viele Studien vorliegen, sind daher vorzuziehen (siehe unten: Which Betablocker).
Für Arzneimittel wird es immer Risiken geben, für solche mit belegter Wirkung sind einige Jahre nach der Zulassung Risiken relativ gut abschätzbar und, bei entsprechender Indikation, vertretbar. Insbesondere für neue Arzneimittel ist die letzte Instanz, die den/die Patienten/in vor Schaden schützt, der/die verschreibende Arzt/Ärztin. Die Erfahrung mit Lipobay zeigt, dass auch verbesserte Zulassungsverfahren und post marketing-Überwachung keine absolute Sicherheitsgarantie geben oder sogar versagen können und die Instanz Arzt/Ärztin nach wie vor extrem wichtig ist.
Die Lipobay Erfahrung ist für alle Statine eine Aufforderung zur Vorsicht. Die Nebenwirkung Rhabdomyolyse ist bei allen Statinen gegeben. Das Risiko ist höher bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten (wie Gemfibrozil), Cyclosporin, und Niacin und bei mehreren Präparaten, die den Abbau verzögern.
Aber auch höhere Dosen können ein Problem darstellen. So erscheinen bei Cerivastatin besonders in den USA neben kontraindizierten Kombinationen (z.B. mit Gemfibrozil) auch höhere Dosen das Risiko für Rhabdomyolyse erhöht zu haben (DAZ 141,3850,2001). In den USA war die zugelassene Tagesmaximaldosis 0,8 mg, in Österreich 0,3 mg. In der Fachinformation von Lovastatin (Mevacor) wird berichtet, dass bei 20 - 40 mg 1 Fall von Myopathie auf ca. 5.000 Patienten/innen kam, bei 80 mg aber 1 Fall auf 400. Derzeit gibt es eine Tendenz, höhere Dosen der Statine zu propagieren, vielleicht auch deshalb, um im Rahmen der "Statinkonkurrenz" besonders eindrucksvolle Senkungen der Cholesterinspiegel anbieten zu können. War diese Tendenz (0,8 mg in den USA) die Hauptursache für das Lipobay Debakel? Auf jeden Fall sind aufgrund der Lipobay Erfahrung hohe Dosen von allen Statinen mit Vorsicht und nur bei klarer Indikation zu verwenden.

COX-2-Inhibitoren

Nicht-steroidale antiinflammatorische Substanzen ("non-steroidal antiinflammatory drugs NSAIDs"), die bei allen Formen der Arthritis und Arthrose, aber auch bei Menstruations- und Kopfschmerzen zur Anwendung kommen, sind mit gastrointestinalen Störeffekten behaftet, die zu Ulcerationen im Magen und Duodenum und auch zu Perforationen und Blutungen führen können. Besonders bei Langzeitanwendung werden sie deshalb auch bei Patienten/innen ohne Ulcusanamnese mit einem Magenschutzpräparat verabreicht, wie einem Protonenpumpenhemmer oder dem Prostaglandin E-Analog Misoprostol (Cyprostol: s. Pharmainformation XIV/2/1999). Mit den in Österreich seit zwei Jahren im Handel befindlichen sogenannten COX-2-Inhibitoren Rofecoxib (Vioxx) und Celecoxib (Celebrex) sollen sich so propagieren die Hersteller diese gastrointestinalen Reaktionen nicht einmal mehr von einem Placebopräparat unterscheiden; ein gleichzeitiger Magenschutz sei daher nicht mehr notwendig. 
Der überwiegende Teil der im Handel befindlichen NSAID wurde zu einem Zeitpunkt in die Therapie eingeführt, als eine Unterscheidung des für die Prostaglandin-Produktion hauptverantwortlichen Enzyms, der Cyclooxygenase (COX), in deren zwischenzeitlich bekannte Isoformen COX-1 und COX-2 noch nicht existierte. Beide Isoformen werden aus unterschiedlichen Genen exprimiert, COX-1 als überwiegend (aber nicht ausschließlich) konstitutiv aktives Enzym im Magen-Darm-Epithel und in Blutplättchen, COX-2 als überwiegend durch Cytokine, Wachstumsfaktoren und Tumorpromotoren induziertes Enzym, woraus dessen Relevanz für Entzündung und Tumore hervorgeht (1). In der Synovia entzündeter Gelenke und in atherosklerotischen Plaques wurde allerdings eine Expression beider Isoformen nachgewiesen, woraus zu ersehen ist, dass auch COX-1 einer Regulation unterliegt, und überhaupt die Differenzierung des Funktionsprofils und des Vorkommens beider Isoformen komplexer ist als ursprünglich angenommen. 
Reanalysen schon lange bekannter NSAID haben ergeben (2,3), dass die meisten keine nennenswerte Selektivität für eine der beiden COX-Isoformen zeigen (die Selektivität wird als Quotient der IC50-Werte ermittelt, wobei man unter der IC50 jene Konzentration versteht, die für eine 50%ige Hemmung einer Isoform erforderlich ist). Unterschiedliche Bestimmungsmethoden ergaben aber große Selektivitätsschwankungen, sodass Ergebnisse solcher Analysen problematisch sind. Einige Substanzen, wie Acetylsalicylsäure (ASS, zahlreiche Präparate), tendierten sogar eher in Richtung COX-1-Selektivität. ASS inaktiviert die COX-1 durch Acetylierung irreversibel und wird deshalb als Antiphlogistikum-Antirheumatikum nicht mehr verwendet. Eine Ausnahme in Richtung COX_2-Selektivität ist Nimesulid (Aulin, Mesulid), das vor der Unterscheidung in COX-1- und COX-2-Inhibitoren allerdings nur in wenigen Ländern zugelassen war. Dessen Selektivität in der klinischenAnwendung ist aber keinesfalls in großen klinischen Prüfungen mit hoher statistischer Aussagekraft gezeigt, wie sie für Rofecoxib und Celecoxib vorliegen (s.u.).

Meloxicam

Die erste Substanz, die mit dem Hinweis einer COX-2-Selektivität auf den Markt kam, war Meloxicam (Movalis). Es gehört strukturell zu den Oxicamen, wie das schon länger im Handel befindliche Piroxicam (Felden, Pirocam, Pirorheum, Piroxicam "Arcana", Piroxistad, Piroxityrol) und Tenoxicam (Tilcotil), und stellt damit noch keine neue chemische Gruppe von NSAID dar. Eine Vergleichsstudie zur Behandlung der Osteoarthrose mit Piroxicam (SELECT, 4) sowie eine Vergleichsstudie (MELISSA, 5) mit dem Arylessigsäure-NSAID Diclofenac (Voltaren, Dedolor, Deflamat, Diclofenac "Genericon", Diclofenac "S.Med", Diclac, Diclobene, Diclomelan, Diclostad, Dolpasse, Fenaren, Magluphen, Tratul) ergaben eine vergleichbare Wirksamkeit, aber eine verminderte Zahl gastrointestinaler Nebenwirkungen als mit den beiden Referenz-NSAID. Eigene Studien zur gastrointestinalen Sicherheit, wie sie für die im folgenden genannten Coxibe durchgeführt wurden, liegen für Meloxicam aber keine vor. Aus diesem Grunde, aber auch weil ein Vergleich mit einem der unverträglichsten NSAID, wie dem Piroxicam (SELECT), wenig Aussagekraft hat, ist dem Meloxicam in der Pharmainfo XIII/4/1998 kein nennenswerter Vorteil gegenüber anderen, gut verträglichen NSAID zugesprochen worden. Zwischenzeitlich hat aber eine Metaanalyse aller mit Meloxicam durchgeführter Studien ergeben, dass das Risiko schwerer Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt in Form von Perforationen, Ulcera und Blutungen (PUB) auf die Hälfte reduziert wird (6). Das "National Institute of Clinical Excellence (NICE)", eine Einrichtung des britischen "National Health Service", hat Meloxicam bereits als weitgehend gleichwertig zu den im folgenden zu besprechenden Coxiben eingestuft (s. www.nice.org.uk).

Coxibe (Rofecoxib, Celecoxib)

In klinischen Prüfungen für Rofecoxib und Celecoxib an Patienten/innen mit Osteoarthrose an Hüfte oder Knie (7-12) haben sich beide Substanzen bezüglich Rückgang von Schmerz und Entzündung anhand subjektiver und objektiver Parameter Placebo gegenüber als überlegen erwiesen, für Celecoxib auch an Patienten/innen mit rheumatoider Arthritis (13,14). Ein dritter Arm in jeder der genannten Studien erhielt ein bereits etabliertes NSAID (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen), dem gegenüber sich Rofecoxib bzw. Celecoxib als vergleichbar wirksam erwiesen haben. Die Tagesdosen betrugen für Rofecoxib 12.5-25 mg, für Celecoxib, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, 200-400 mg (Osteoarthrose) bzw. bis 800 mg (rheumatoide Arthritis). Die Unterschiede zwischen den mit einem Coxib und einem der NSAID-Referenzpräparate behandelten Gruppen einerseits und den Placebogruppen andererseits waren zwar statistisch signifikant, aber quantitativ gering (niedrige "signal-to-noise ratio"). Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis sprechen demnach auf NSAID generell nur schwach an, und es sei darauf hingewiesen, dass in vielen Ländern Paracetamol (Mexalen, Ben-u-ron, Momentum, Paracetamol "Genericon", Paracetamol "Rösch", Parakapton), welches nicht zu den NSAID zu zählen ist, das Mittel erster Wahl bei diesen beiden Anwendungsgebieten darstellt. Dass ein direkter Vergleich mit Paracetamol nie vorgenommen wurde, ist sicher als Mangel im klinischen Dossier der beiden Coxibe zu werten. Da ein direkter Vergleich zwischen Rofecoxib und Celecoxib nicht vorliegt, lässt sich auch nicht abschätzen, ob beide Coxibe bei den genannten Anwendungsgebieten wirkungsgleich sind.

Zur entscheidenden Frage zum Risiko gastrointestinaler Komplikationen liegen für beide Coxibe Ergebnisse aus groß angelegten klinischen Prüfungen vor:
1. Die VIGOR-Studie für Rofecoxib (14). An 8076 Patienten/innen mit rheumatoider Arthritis (Durchschnittsalter 58 Jahre, davon 80% Frauen) wurde Rofecoxib, 50 mg einmal täglich, mit Naproxen (Naprobene, Naproxen "Genericon", Nycopren, Proxen), 500 mg zweimal täglich, verglichen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer (Medianwert) betrug neun Monate. Knapp 60% der Patienten/innen erhielten auch ein Langzeit-Glucocorticoid, 8% wiesen schwere gastrointestinale Manifestationen (Perforation, Blutung, symptomatisches Ulcus) in der Anamnese auf. Wie bereits erwähnt, waren Rofecoxib und Naproxen von vergleichbarer therapeutischer Wirksamkeit, die anhand etablierter Skalen gemessen wurde (Global Assessment of Disease Activity Score, Medical Health Assessment Score). Die Zahl der Patienten/innen, welche die Behandlung wegen fehlender therapeutischer Wirksamkeit abbrach, war in beiden Gruppen etwa gleich, nämlich 6.3% in der Rofecoxib- und 6.5% in der Naproxen-Gruppe. Die Inzidenz schwerer gastrointestinaler Komplikationen lag in der Rofecoxib-Gruppe allerdings nur bei 2.1 pro 100 Patientenjahren, in der Naproxen-Gruppe bei 4.5 pro 100 Patientenjahren, ein signifikanter Unterschied (p<0.001) von 54%. Dieses Ergebnis einer geringeren Zahl schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen in Form von PUBs (Perforation, Ulcus und Blutung) deckt sich mit früheren klinischen Prüfungen, die mit Rofecoxib in einem therapeutischen Dosisbereich von 12.5_25 mg durchgeführt wurden. Sie sind in einer Metaanalyse zusammengefasst (15).
2. Die CLASS-Studie für Celecoxib (16). CLASS besteht aus zwei separaten Studien, von Celecoxib wurde die höchste der in den vorhergehenden klinischen Prüfungen eingesetzten Dosis (nämlich 400 mg zweimal täglich) verwendet. In einer Studie war die Vergleichssubstanz Diclofenac, 75 mg zweimal täglich, in der anderen Ibuprofen (Avallone, Brufen, Dismenol, Dolgit, Dolofort, Ibufem, Ibumetin, Ibuprofen "Genericon", Kratalgin, Nurofen), 800 mg dreimal täglich. An Osteoarthrose litten 72% der Patienten/innen, die verbleibenden 28% an rheumatoider Arthritis, 68.5% waren Frauen. Wenn erforderlich, war die Einnahme von ASS als kardiovaskuläre Präventionsmaßnahme bis zu einer Tagesdosis von 325 mg erlaubt. Zielparameter (primärer Endpunkt) war das Auftreten schwerer gastrointestinaler Komplikationen (PUB, Magenausgangs-Obstruktion), nicht hingegen die therapeutische Wirksamkeit. Dabei unterschied sich Celecoxib von keinem der beiden Referenz-NSAID signifikant: 0.8% in der Celecoxib- gegenüber 1.5% in jeder der beiden Referenzgruppen (p=0.09). Bei Zusammenfassung aller gastrointestinaler Nebenwirkungen (also auch der leichten) schnitt Celecoxib doch signifikant besser ab (p=0.02): 2.08% in der Celecoxib- gegenüber 3.54% in den Referenzgruppen. Ebenso brachen in der Celecoxib-Gruppe signifikant weniger Patienten/innen die Therapie ab als in den kombinierten Referenzgruppen (p=0.005). Die Abbruchraten wegen fehlender therapeutischer Wirksamkeit lagen allerdings mit 12.6% bzw. 14.8% wesentlich höher als in der VIGOR-Studie und waren insbesondere da die Wirksamkeit kein Studienendpunkt war letztlich nicht erklärlich. Die Studie selbst dauerte 13 Monate, es sind aber nur die Ergebnisse der ersten sechs Monate der Studie publiziert. Laut einem Bericht im British Medical Journal (17) sollen die Gesamtdaten der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) schon länger vorliegen und keinen Vorteil von Celecoxib gegenüber den Vergleichs-NSAID erkennen lassen (17).
Auch wenn diese Ergebnisse für eine größere Sicherheit von Coxiben gegenüber den bisherigen NSAID bezüglich gastrointestinaler Störeffekte sprechen, sind trotzdem Vorbehalte angebracht: (i) Patienten/innen mit Ulcera waren von VIGOR und CLASS ausgeschlossen, das Risiko für PUBs bleibt somit weiterhin bestehen, im Schnitt müssen noch immer 41 Patienten/innen ein Jahr lang behandelt werden, um ein derartiges Ereignis zu verhindern (1); (ii) COX-2 spielt eine wichtige Rolle bei der Wundheilung, und demgemäß wird eine epitheliale COX-2 im Gastrointestinaltrakt bei traumatischen oder entzündlichen Stimuli und auch im Rahmen einer Helicobacter pylori-Infektion induziert (18). So ist bei schon bestehenden Ulcera die Gabe von COX-2-Inhibitoren kontraindiziert! 
Über mögliche ungünstige Einflüsse von COX-2-Inhibitoren auf kardiovaskuläres System, die Nierenfunktion und auf die Haut können aufgrund der bisherigen Studien noch keine konkreten Schlüsse gezogen werden:
Kardiovaskuläres System: Eine nachträgliche Auswertung von VIGOR und CLASS hat für Rofecoxib eine signifikant höhere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfälle, Todesfälle) ergeben als für das Vergleichs-NSAID. Für beide Coxibe waren Myokardinfarkte bei Vergleich mit einer großen historischen Placebogruppe aus einer Studie zur Primärprävention mit ASS signifikant häufiger (19). Da kardiovaskuläre Ereignisse in bisherigen Prüfungen aber kein prospektiv definierter Endpunkt waren, ist angesichts dieser nachträglich erhobenen Daten eine klinische Prüfung mit diesem vorher festzulegenden Endpunkt nun dringend erforderlich! Erklären lässt sich ein mögliches kardiovaskuläres Risiko der Coxibe durch Hemmung der COX-2-vermittelten Produktion von Prostacyclin, ein im Endothel gebildetes vasodilatatorisches und antithrombotisches Prostaglandin. Es wirkt dem in Thrombozyten unter COX-1-Einfluss gebildeten Thromboxan A2, welches zu Plättchenaggregation und Vasokonstriktion führt, entgegen. Dieses mögliche prothrombotische Risiko von COX-2-Inhibitoren ließe sich durch gleichzeitige Gabe von niedrig dosierter ASS verhindern (ASS hemmt die COX-1-abhängige Bildung von Thromboxan A2). ASS auch in niedriger Dosierung ist in Kombination mit COX-2-Inhibitoren aber kontraindiziert, da sie das Risiko gastrointestinaler Störeffekte erhöht. Aus diesem Grund und da das kardiovaskuläre Risiko der Coxibe unsicher ist, sollten diese, solange keine eindeutigen Daten vorliegen, an Patienten/innen mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht verabreicht werden. 
Nierenfunktion: Studien an Knockout-Mäusen, wo die COX-2 komplett fehlte, gingen mit postnataler schwerer Dysplasie der Nieren und fehlender Reifung des Organs einher, und ähnliche Effekte ruft die antenatale Exposition mit COX-2-Inhibitoren hervor (20,21). Umgekehrt herrscht aber keine Klarheit, ob die vermehrte Produktion vasodilatierender Prostaglandine als Antwort auf Volumenverlust durch COX-1 oder COX-2 reguliert wird, da beide Isoformen im renalen Gefäßsystem nachgewiesen wurden (22). Die Hemmung der homöostatischen Prostaglandin-Antwort stellt die häufigste unerwünschte Wirkung von NSAID auf die Nierenfunktion dar. Die bisherige Datenlage weist darauf hin, dass Salzretention, Ödeme und Hypertonie unter Coxiben mit ähnlicher Inzidenz wie unter anderen NSAID auftreten (1).
Kutane Reaktionen: Sie waren in den bisherigen Vergleichsstudien zwischen Coxiben und anderen NSAID vergleichbar. Prüfungen zur Pharmakovigilanz für Celecoxib in Kanada und Australien weisen auf ein häufiges Auftreten von Hautreaktionen, insbesondere Ausschläge, Pruritus, Urticaria, hin (20), und in CLASS (12) waren sie unter Celecoxib signifikant häufiger als unter dem jeweiligen Vergleichs-NSAID. In diesem Zusammenhang ist auf die Sulfonamidstruktur von Rofecoxib und Celecoxib hinzuweisen (Sulfonamide rufen ähnliche Hautreaktionen hervor).

Zusammenfassende Analyse

Der Fortschritt, den Celecoxib und Rofecoxib im Vergleich zu den bisher am Markt befindlichen NSAID darstellen, ist wie bei den meisten Neuerungen auf dem Arzneimittelsektor nur gering und in dem im Vergleich zu den nicht-selektiven NSAID verminderten gastrointestinalen Risiko der COX-2-Inhibitoren zu sehen, das auch in zwei zu diesem Zweck angelegten Studien dokumentiert ist (VIGOR, CLASS). Entscheidend wird sein, ob der propagierte Vorteil der Coxibe, dass sie ohne gleichzeitigen Magenschutz verabreicht werden können, sich als haltbar erweisen wird, und kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse besteht. Auch Coxibe mit einem Magenschutzpräparat zu verabreichen (z.B. mit einem Protonenpumpenhemmer), würde wenig Sinn machen, denn dann ist die Gabe eines bereits etablierten, weil wesentlich besser untersuchten NSAID, unbedingt vorzuziehen.

Aus Sicherheitsgründen sollten die Coxibe zum gegenwärtigen Zeitpunkt Patienten/innen über 65 Jahren (Risikogruppe für gastrointestinale Nebenwirkungen) und Patienten/innen mit Ulcus in der Anamnese vorbehalten bleiben. Das Vorliegen kardiovaskulärer Erkrankungen spricht derzeit gegen eine Verwendung der Coxibe. Weiters stellen ein bestehendes Ulcus, da durch die COX-2-Hemmung dessen Abheilung verzögert wird (s.o.), sowie die gleichzeitige Gabe von ASS als Antithrombotikum Kontraindikationen dar. Coxibe sind dabei nur auf jene Indikationen zu beschränken, wo sie tatsächlich geprüft wurden, nämlich Osteoarthrose, bei Celecoxib auch rheumatoide Arthritis. Eine Gabe beispielsweise bei verletzungsbedingten und postoperativen Schmerzen oder fieberhaften Erkältungen ist strikt abzulehnen. Zusätzliche Studien sind primär zur Abschätzung eines möglichen kardiovaskulären Risikos und damit zur Frage, wie die gleichzeitige Gabe von niedrig dosierten ASS zu beurteilen ist und eines renalen Risikos erforderlich. Aufgrund dieser noch bestehenden Unsicherheiten ist zu betonen, dass die gemeinsame Gabe eines bewährten NSAID und eines Magenschutzpräparates bei Risikopatienten/innen weiterhin eine sichere und sinnvolle Therapie darstellt.

Literatur:
(1) N Engl J Med 345,433,2001
(2) Proc Natl Acad Sci 96,7563,1999
(3) Am J Med 104,413,1998
(4) Br J Rheumatol 37,937,1998
(5) Br J Rheumatol 37,946,1998
(6) Am J Med 107,48S,1999
(7) Arthritis Rheum 43,370,2000
(8) Arthritis Rheum 41,1591,1998
(9) Mayo Clin Proc 74,1095,1999
(10) Drugs 59,957,2000
(11) Arthritis Rheum 43,978,2000
(12) Arch Intern Med 160,1781,2000
(13) JAMA 282,1921,1999
(14) N Engl J Med 343, 1520,2000
(15) JAMA 282, 1929,1999
(16) JAMA 284, 1247,2000
(17) Br Med J 323,2001
(18) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 59,313,1998
(19) JAMA 286,954,2001
(20) Nature 378,406,1995
(21) Kidney Int 57,414,2000
(22) FEBS Lett 457,475,1999

Which Beta-Blocker?

Unter diesem Titel ist kürzlich der Medical Letter (1) der Frage nachgegangen, für welche der vielen registrierten Beta-Blocker bei den verschiedenen Indikationen gut belegte Daten vorhanden sind. Der Medical Letter ist eine unabhängige, kritische und gute Publikation aus den USA, und wir können daher die wesentlichen Punkte direkt übernehmen. In Österreich sind mehrere cardioselektive ß-Blocker (Atenolol: Atehexal, Atenobene, Atenolan, Antenolol, Atenotyrol, Betasyn, Tenormin, Betaxolol: Kerlone, Bisoprolol: Bisoprolol, Concor, Concor Cor; Celiprolol: Selectol, Metoprolol: Beloc, Lanoc, Lopresor, Metohexal, Metolol, MetoMed, Metoprolol, Metotyrol, Seloken retard) registriert. Diese sollen weniger leicht Bronchospasmen auslösen, bei höherer Dosis geht diese Selektivität aber verloren. Nicht selektive Beta-Blocker sind: Carazolol (Conducton), Carteolol (Endak), Carvedilol (Dilatrend), Oxprenolol (Trasicor), Pindolol (Visken), Propranolol (Inderal), Sotalol (Sotacor, Sotahexal, Sotalol, Sotamed, Sotastad) und Timolol (Blocadren). Weiters gibt es noch ß-Blocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (Carteolol: Endak, Celiprolol: Selectol, Oxprenolol: Trasicor, Pindolol: Visken), die die Ruhe-Herzfrequenz weniger reduzieren sollen. Allerdings werden sie aufgrund von klinischen Studien bei gewissen Indikationen (siehe unten) nicht empfohlen.
Hochdruck: Alle ß-Blocker sind für diese Indikation geeignet (für Patienten/innen mit zusätzlicher Angina pectoris siehe unten).
Angina pectoris: ß-Blocker haben bei dieser Erkrankung eine vergleichbare Wirkung, aber solche mit intrinsischer Aktivität werden aufgrund von Daten in der Nachbehandlung von Herzinfarkten nicht empfohlen.
Reinfarktprophylaxe: Große Studien haben für Atenolol und Metoprolol eine Reduzierung der frühen Mortalität und für Propranolol und Timolol eine Reduzierung der späten Mortalität demonstriert. Laut einer Metaanalyse (2) sind ß-Blocker mit intrinsischer Aktivität weniger wirksam und sind daher nicht für diese Indikation geeignet.
Arrhythmien: Alle ß-Blocker haben eine ähnliche Aktivität für ventrikuläre Arrhythmien und für die Senkung der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern. Aber nur für Sotalol ist eine Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bei Patienten/innen mit chronischem Vorhofflimmern demonstriert. Dieser Effekt ist allerdings nicht auf die ß-Blockade, sondern auf die zusätzliche antiarrhythmische Wirkung (Class III-Effekt) zurückzuführen. 
Herzinsuffizienz: Ähnlich positive Daten liegen für Bisoprolol, Carvedilol und Metoprolol vor (siehe Pharmainfo XV/3/2000).
Migräne: Sowohl für Propranolol, Timolol, Metoprolol und Atenolol liegen Daten über ihre Wirksamkeit zur Migräne-Anfallsprophylaxe vor. 
Zusammenfassung: Die Auswahl eines Betablockers muss je nach Erkrankung bzw. Begleiterscheinung bzw. auch der individuellen Ansprechbarkeit der Patienten/innen erfolgen. Die obige Zusammenstellung zeigt, dass für Metoprolol alle Indikationen gut belegt sind.

Literatur:
(1) Med Lett 43,9,2001
(2) Brit Med J 318,1730,1999

Teegemische zur Asthma bronchiale Behandlung

Aus dem Institut für Complementary Medicine (Universität Exeter), das sich bemüht (zwar kritisch, aber grundsätzlich wohlwollend), den Nutzen von komplementären und alternativen Methoden zu belegen, ist eine Arbeit zu diesem Thema erschienen (1). In der gesamten Literatur sind 17 randomisierte Studien dazu gefunden worden. Die Bewertung durch die Autoren kommt zu folgendem Schluss: "Für keines der Teegemische gibt es eine definitive Evidenz. Wenn man die Popularität von Asthma Tees bedenkt, dann gibt es einen dringenden Bedarf für korrekt geplante klinische Studien".
Diese Analyse zeigt, wie problematisch eine Zulassung von Tees aufgrund von Erfahrungsberichten ist, wie sie derzeit in Österreich aufgrund des $ 17a des Arzneimittelgesetzes erfolgt (siehe auch Pharmainfo XVI/3/2001). Wie so oft von uns betont, ist der einzige Weg für eine moderne Naturheilkunde, zu den zahlreichen definierten Substanzen aus der Natur, die schon jetzt einen beträchtlichen Teil der wirksamen Medikamente darstellen, weitere durch konsequente wissenschaftliche Charakterisierung, Isolierung und klinische Testung hinzuzufügen.

Literatur:
(1) Thorax 55,925,2000

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 29. November 2001