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Inhalt

• Medikamentöse Osteoporosetherapie
• Ginkgo biloba bei Tinnitus
• Calciumkanalblocker

Medikamentöse Osteoporosetherapie Update

G. Finkenstedt, Universitätsklinik für Innere Medizin, Innsbruck

In der Pharmainfo XI/3/1996 haben wir eine ausführliche Darstellung der medikamentösen Behandlungen der Osteoporose gebracht und in XII/1/1997 über die Effekte allgemeiner Maßnahmen und physikalischer Therapie berichtet. In der Zwischenzeit sind wichtige neue Ergebnisse veröffentlicht worden, die eine Erweiterung und Präzisierung der Behandlung ermöglichen.

Für Vitamin-D und Kalzium konnte in einer 3-jährigen, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie auch für ältere (ca. 70-jährige), nicht in Altersheimen wohnende Frauen und Männer ein Fraktur-präventiver Effekt gezeigt werden. Mit 500 mg Kalzium und 700 I.E. Vitamin-D3 konnte die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen signifikant um 58% gesenkt werden (1), was die Wichtigkeit der Kalzium- und Vitamin-D-Substitution beim älteren Menschen unterstreicht. Die Bedeutung der zusätzlichen Kalziumsubstitution bzw. kalziumreichen Diät auch bei einer Hormonersatztherapie wird durch eine kürzlich erschienene Metaanalyse untermauert. Die Patientinnen, die eine Kalziumzufuhr von täglich ca. 1200 mg hatten, erzielten einen signifikant größeren Knochendichtezuwachs in der LWS, im Schenkelhals und auch im distalen Radius als jene, die eine "normale" Ernährung mit nur ca. 560 mg Kalzium täglich hatten (2).

Für die Östrogene gibt es neue, interessante Aspekte, aber immer noch keine große prospektive Studie mit Frakturdaten. Die bisherige Meinung, dass eine Mindestdosis von 0,625 mg konjugierten Östrogenen bzw. ein Östradiol-Plasmaspiegel von ca. 50 pg/ml für eine positive Wirkung am Skelett notwendig sind, muss nach den Ergebnissen einer prospektiven Placebo-kontrollierten 2-Jahresstudie an ca. 400 postmenopausalen Frauen revidiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass bereits mit 0,3 mg veresterten Östrogenen und resultierenden Östradiol-Plasmaspiegeln von ca. 25 pg/ml ein geringer (bis zu 2%), aber signifikanter Anstieg der Knochendichte zu erzielen ist. Zusätzlich zeigten sich positive Effekte auf das Lipidprofil (3). Diese Ergebnisse werden durch eine andere Studie mit 0,3 mg konjugierten Östrogenen und 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat (plus Kalzium und Vitamin-D3) über 3,5 Jahre bestätigt (4). Eine niedrig dosierte Östrogentherapie zur Verhinderung des postmenopausalen Knochenmineralverlusts wäre somit für Patientinnen sinnvoll, die eine Standarddosis nicht vertragen oder nicht nehmen wollen.

Die Wirkung von Raloxifen (Evista) auf die Verminderung des Risikos für Wirbelfrakturen wurde bereits in der Pharmainfo XV/3/2000 dargestellt. Zwischenzeitlich gibt es keine relevanten neuen Daten.

Das Bisphosphonat der ersten Generation, Etidronat (Didronel) wurde bereits in der Pharmainfo XI/3/1996 kritisch beurteilt. Es gibt seither keine neuen Daten aus prospektiven kontrollierten Studien.

Für die Behandlung mit dem Aminobisphosphonat Alendronat (Fosamax) gibt es zwischenzeitlich die Ergebnisse mehrerer kontrollierter Studien, von denen die des Fracture Intervention Trial (FIT-Studie) besondere Beachtung verdient. Im Studienarm der postmenopausalen Osteoporose mit mindestens einer präexistenten Wirbelfraktur (FIT1) zeigte sich bei 2027 Frauen unter einer 3-jährigen Behandlung mit initial 5 mg und dann 10 mg Alendronat im Vergleich zu Placebo (plus Kalzium und teilweise Vitamin-D) eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue radiographische Wirbelfrakturen um 47%, für klinische Wirbelfrakturen um 55%, für Hüftfrakturen um 51% und für jegliche klinische Fraktur um 28%. Das Risiko für mehrfache Wirbelfrakturen wurde um 90% reduziert. Die Knochendichtezunahme im Vergleich zu Placebo betrug 6,2% in der LWS und 4,1% im Schenkelhals. Die Dropout Rate war unter 5% (5). Dies ist die erste kontrollierte Studie, die eine Reduktion aller Osteoporose-assoziierten Frakturen durch eine medikamentöse Therapie belegt. Nach den Ergebnissen der FIT1-Studie müssen 14 Frauen (number needed to treat, NNT) mit präexistenter Wirbelfraktur 3 Jahre behandelt werden, um 1 radiologische Wirbelfraktur zu verhindern, 38 für 1 klinische Wirbelfraktur und 92 für 1 Hüftfraktur. In einer prospektiven Subgruppenanalyse konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit Alendronat bei Patientinnen mit höherem absoluten Frakturrisiko (besonders niedrige Knochendichte, höheres Alter über 75 Jahre, bereits 2 oder mehr Wirbelfrakturen) noch wesentlich effizienter war und deutlich weniger Patientinnen behandelt werden mussten, um 1 Fraktur zu verhindern (6).
Im zweiten Arm der FIT-Studie wurden über 4400 Frauen mit niedriger Knochendichte ohne präexistente Frakturen über 4 Jahre gegen Placebo untersucht (FIT2). Hier zeigte sich, letztlich nicht ganz überraschend, dass nur bei Frauen mit osteoporotischen Knochendichtewerten im Schenkelhals (T-score kleiner als -2,5) eine signifikante Frakturrisikoreduktion erzielt werden konnte (7,8).

Ein weiteres, peroral anwendbares Bisphosphonat der neueren Generation, das Risedronat (Actonel), ist seit kurzem im Handel. Für die Indikation der postmenopausalen Osteoporose liegen bisher 3 große randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien mit einer 3-jährigen Behandlung mit 5 mg (bzw. 2,5 mg) Risedronat vs. Placebo vor. In der nordamerikanischen Studie über Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT NA) wurden initial 2458 postmenopausale Patientinnen (Durchschnittsalter 69 Jahre) mit mindestens einer präexistenten Wirbelfraktur in Placebo, 2,5 mg und 5 mg Risedronat (+ 1000 mg Kalzium und teilweise 500 U Vitamin-D3) randomisiert. Die Inzidenz neuer radiographischer Wirbelfrakturen konnte mit 5 mg Risedronat um 41% (p=0,003; NNT=20) gesenkt werden (im ersten Jahr um 65%, p<0,001) und die extravertebraler Frakturen um 39% (p=0,02: 9). In der gleich angelegten multinationalen VERT MN Studie mit 1226 postmenopausalen Frauen (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit mindestens 2 präexistenten Wirbelfrakturen waren die Ergebnisse sehr ähnlich (NNT=9), extravertebrale Frakturen waren nur tendenziell weniger (33%, p=0,06: 10). Hüftfrakturen waren bei niedriger Inzidenz in beiden Studien nicht unterschiedlich. In diesen Studien war die Dropout Rate bei ca. 40%, und klinische Wirbelfrakturen wurden nicht getrennt evaluiert. Mehrfache Wirbelfrakturen wurden um 77 96% im ersten Jahr reduziert (Kongressbericht: 11). Besonderes Interesse verdient die HIP (Hip Intervention Programme) Studie, die erste große Studie mit Hüftfraktur als primärem Endpunkt. In einem Studienarm wurden 5445 Frauen im Alter zwischen 70 und 79 Jahren mit einem Schenkelhals-T-score von unter 3 und einem zusätzlichen Risikofaktor über 3 Jahre mit 2,5 mg bzw. 5 mg Risedronat vs. Placebo (plus Kalzium und Vitamin D) behandelt. Die Inzidenz neuer Hüftfrakturen wurde um 40% verringert (101 Frakturen, p=0,009; NNT=77; gepoolte 2,5 mg und 5 mg Gruppen, Dropout ca. 30%), extravertebrale Frakturen im Gesamten wurden grenzwertig signifikant reduziert. In der Subgruppe der 1703 Patientinnen mit bereits präexistenter Wirbelfraktur (also höheres absolutes Frakturrisiko) war die Risikoreduktion für Hüftfrakturen 60% (47 Frakturen, p=0,003; NNT=29). Im zweiten Studienarm wurden 3886 über 80-jährige Frauen mit mindestens einem klinischen Risikofaktor für osteoporotische Frakturen ohne Messung der Knochendichte (also ohne Osteoporose-Nachweis) eingeschlossen. In diesem Kollektiv war keine signifikante Wirkung auf die Frakturinzidenz festzustellen, was die Wichtigkeit der Feststellung der Osteoporose mittels Knochendensitometrie vor Behandlungsbeginn unterstreicht (12). In allen diesen Biphosphonat-Studien war die Verträglichkeit jedoch nicht unterschiedlich zu Placebo.

Östrogene hemmen die Knochenresorption über Cytokin-vermittelte Effekte. Auch die Bisphosphonate sind Resorptionshemmer, die zur Osteoklastenhemmung und Apoptose führen. Es stellt sich deshalb die Frage, ob eine kombinierte Therapie sinnvoll ist und bessere Effekte als eine Monotherapie bringt. In einer Studie wurden 428 postmenopausale Frauen mit einem T-score von unter 2,0, die schon durchschnittlich 9 Jahre eine stabile Hormonersatztherapie mit 0,6 mg konjugierten Östrogenen (oder Äquivalent, plus Gestagenen) hatten, zusätzlich über 1 Jahr mit 10 mg Alendronat oder Placebo behandelt (plus 400 E Vitamin-D und 1000 mg Kalzium, falls die Zufuhr niedrig war). Die Knochendichte stieg unter Alendronat signifikant höher als unter Placebo an, in der LWS um 3,6% vs. 1,0% und im Trochanter um 2,7% vs. 0,5% (13). Ähnliche additive Effekte wurden von der Alendronate/Estrogen Study Group bei 425 hysterektomierten Frauen mit niedriger Knochendichte (14) und für zyklisches Etidronat bei 72 postmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose (15) gezeigt. Für perorale Bisphosphonate ist somit eine additive Wirkung zur Hormonersatztherapie bezüglich der Knochendichte belegt.

Mittlerweile wurde kürzlich die erste größere Studie zur Osteoporosetherapie beim Mann publiziert (16). Es wurden 241 Männer (Durchschnittsalter 63 Jahre) mit "idiopathischer" Osteoporose (und hypogonadaler Osteoporose, 10 Patienten behielten ihre Testosteronsubstitutionstherapie bei) randomisiert, ca. 50% hatten bereits mindestens eine präexistente Wirbelfraktur, die übrigen Patienten einen T-score im Schenkelhals von unter 2,0. Die Behandlung erfolgte 2 Jahre mit 10 mg Alendronat vs. Placebo (plus 500 mg Kalzium und 400 E Vitamin-D). Die Knochendichte stieg im Vergleich zu Placebo signifikant in der LWS um 5,3%, im Schenkelhals um 2,5% und im Gesamtkörper um 1,5%. Radiographische Wirbelfrakturen waren um 89% (p=0,02; NNT=16) vermindert. Diese Daten zeigen, dass die Behandlung von Männern mit Alendronat vergleichbare Ergebnisse ergibt wie die Behandlung postmenopausaler Frauen.

Ein nicht ganz unwesentliches Problem mit Aminobisphosphonaten, wie Alendronat (Fosamax), ist die Verträglichkeit und die Compliance, die wegen der umständlichen Einnahmevorschriften nicht optimal und in der Praxis offenbar schlechter als in den kontrollierten Studien ist. In einer Analyse der eigenen Daten von Männern aus unserer Osteoporoseambulanz setzten 9 von 52 (17%) Patienten das Alendronat innerhalb von 6 30 Monaten wegen Abdominalbeschwerden ab. Eine chemische Ösophagitis mit Ulcera wurde bereits 1996 beschrieben (17), und auch in der Pharmainformation XII/1/1997 wurde darauf hingewiesen. In den Phase III Studien, bei denen sehr auf die richtige Einnahme dieser Mittel geachtet wurde, waren Alendronat (16,18,19) gleich gut verträglich wie Placebo. In einer kanadischen gastroskopischen Studie bei 32 gesunden Frauen zeigte sich mit 10 mg Alendronat über einen Monat kein Unterschied zu Placebo (20). Risedronat (Actonel) wird mit einer besseren Verträglichkeit als Alendronat (Fosamax) beworben. In einer vom Risedronat Hersteller unterstützten gastroskopischen Studiebei 515 gesunden postmenopausalen Frauen mit 10 mg Alendronat vs. 5 mg Risedronat über 2 Wochen fanden sich signifikant mehr gastrische (klinisch nicht relevante) ulceröse Läsionen unter Alendronat als unter Risedronat (21). In einer von der Erzeugerfirma von Alendronat geförderten Gastroskopiestudie desselben Autors bei 235 Männern und postmenopausalen Frauen mit 40 mg Alendronat vs. 30 mg Risedronat tgl. (Dosen, wie sie für die Behandlung des Mb. Paget verwendet werden) vs. Placebo bzw. Placebo plus Aspirin über 4 Wochen zeigte sich kein Unterschied zwischen Alendronat und Risedronat, beide Mittel waren besser verträglich als Aspirin (22). Die gastrische Verträglichkeit dieser Mittel ist offenbar nicht das Problem, sondern die potentiell gefährlichen Ösophagusläsionen, die eine strikte Beachtung der Einnahmevorschriften verlangen. Ob Risedronat bezüglich dieses Aspektes Vorteile hat, ist nicht erwiesen. Die laut Beipack möglichen Einnahmezeiten auch tagsüber sind aber bezüglich Therapietreue und Resorption sicher problematisch.

Über die Frakturwirkung von intravenösen Bisphosphonaten gibt es für Pamidronat (Aredia) keine und für Ibandronat (Bondronat) keine positiven Daten, die eine Verwendung dieser Mittel in der first line Therapie der Osteoporose rechtfertigen. Diese Mittel sind in dieser Indikation in Österreich auch nicht zugelassen.

Die Steroidosteoporose wird trotz ihrer deletären Folgen immer noch zu wenig beachtet. Nur selten erhalten Patienten/innen, die eine Langzeit-Steroidtherapie haben, eine Osteoporoseprophylaxe bzw. therapie, die mit Bisphosphonaten nun möglich ist. Bei 477 Patienten mit durchschnittlich normaler Knochendichte, die mindestens 7,5 mg Prednisolon/Äquivalent täglich gerade begonnen hatten oder schon länger damit behandelt worden waren, steigerte 10 mg Alendronat (Fosamax) (plus Kalzium und Vitamin D) die Knochendichte signifikant an allen Messorten (in der LWS um 2,9%), während die Placebo-behandelten Patienten im Beobachtungszeitraum einen nicht-signifikanten Verlust hatten; in der Subgruppe postmenopausaler Frauen wurde die Wirbelfrakturinzidenz um 51% gesenkt (23). Etidronat (Didronel) brachte ähnliche Ergebnisse (24). Bei 518 Patienten mit initial etwas schlechterer Knochendichte und bereits in 35% präexistenten Wirbelfrakturen kam es in zwei multizentrischen Studien mit 5 mg Risedronat (Actonel) (plus Kalzium und Vitamin-D) in einem Jahr zu einer Reduktion des Risikos für radiographische Wirbelfrakturen um 70% (p=0,01, gepoolte Daten: 25). Bei Patienten/innen, die eine langdauernde Steroidtherapie erhalten, ist somit ein Skelett-protektiver Effekt der (Amino)Bisphosphonate belegt. Da diese Therapie den durch Corticosteroide gesetzten Schaden nur zum Teil reversieren kann, sollte sie nicht dazu verleiten, Steroide länger und in höheren Dosen als unbedingt notwendig anzuwenden.

Nach neueren Forschungen haben die Statine, die als Lipidsenker Verwendung finden, möglicherweise sowohl resorptionshemmende als auch direkte Osteoblasten-stimulierende Effekte, die über Induktion des bone morphogenetic protein-2 vermittelt werden (26). Es gibt auch schon einige retrospektiven Analysen bei Patienten, die wegen Lipidstoffwechselstörungen mit Statinen behandelt wurden, die eine Zunahme der Knochendichte und eine Abnahme des Frakturrisikos zeigen (27-31). Trotz dieser Widersprüche und bislang fehlender prospektiver Studien erscheint es daher sinnvoll, bei osteoporotischen Patienten mit entsprechender Lipid-Indikation einem Statin den Vorzug zu geben.

Die Osteoporosetherapie mit Fluoriden wird nach wie vor kontroversiell beurteilt. Unbestritten ist, dass Fluorid die bisher einzige klinisch anwendbare Substanz zur direkten Osteoblastenstimulation ist; aber auch, dass die Einlagerung von Fluorid in das Skelett zu einer Minderung der biomechanischen Qualität des Knochens führt. Sie sollten deshalb, außer im Rahmen von klinischen Studien, nicht mehr verwendet werden.

Für die aktiven Vitamin D Metaboliten, nämlich Alphacalcidol (Etalpha) und Calcitriol (Rocaltrol), gibt es keine konsistenten Daten über Knochendichte und Frakturwirkung. Sie können deshalb nicht generell empfohlen werden.

Intranasales Calcitonin (plus Kalzium und Vitamin-D) wurde in den USA in einer groß angelegten Studie (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture, PROOF Study) bei 1255 Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose (Durchschnittsalter 69 Jahre) und mindestens 1 Wirbelfraktur in Dosierungen von 100 E, 200 E und 400 E täglich gegen Placebo (plus 1000 mg Kalzium und 400 E Vitamin-D) über 5 Jahre auf seine Wirkung bezüglich der Frakturprävention untersucht (32). Nur in der Behandlungsgruppe mit 200 E täglich konnte eine grenzwertig signifikante Reduktion der Inzidenz von neuen Wirbelfrakturen um 33% erzielt werden (p=0,03, NNT=12). Es war keine Verminderung von mehrfachen Wirbelfrakturen und von nicht-vertebralen Frakturen nachweisbar. Deshalb und wegen des fehlenden Effekts auf Mehrfachfrakturen, der fehlenden Dosis-Wirkungsbeziehung und der hohen Drop-out Rate von 60% nach 5 Jahren wird das Ergebnis dieser Studie als negativ bewertet. Auch für parenterales Calcitonin (Calcitonin, Casalm, Elcimen, Ucecal) liegen keine ausreichenden Daten vor. Calcitonin kann deshalb und wegen der enormen Kosten nicht für die Dauertherapie der Osteoporose empfohlen werden.

Zusammenfassung
Kalzium (ca. 1000 mg tgl.) und Vitamin-D3 (ca. 800 1000 I.E. tgl.) stellen die Basistherapie der Osteoporose dar.
Die Hormonersatztherapie ist wegen der positiven Daten aus großen Observationsstudien und der extra-ossären Wirkungen nach wie vor eine erste Wahl in der Prävention/Therapie der postmenopausalen Osteoporose, wenn keine Kontraindikation besteht. Raloxifen kann in dieser Indikation eingesetzt werden, wobei allerdings die Wirkung auf extravertebrale Frakturen, insbesondere Hüftfrakturen, nicht belegt ist.
Überzeugende Daten aus prospektiven kontrollierten Studien für präventive Effekte einer Osteoporosetherapie auf alle osteoporose-assoziierten Frakturen bei postmenopausalen Frauen gibt es bislang nur für perorale Aminobisphosphonate (Alendronat: Fosamax und teilweise auch Risedronat: Actonel), und bei Männern für Alendronat. Diese Mittel sind erste Wahl bei allen Osteoporoseformen einschließlich der Steroidosteoporose.
Fluoride, aktive Vitamin-D Metaboliten und Calcitonin können wegen der nicht ausreichend dokumentierten Wirksamkeit in der Therapie der Osteoporose nicht mehr empfohlen werden.

Literatur:
(1) NEJM 337,670,1997
(2) Am J Clin Nutr 67,18,1998
(3) Arch Intern Med 157,2609,1997
(4) Ann Intern Med 130,897,1999
(5) Lancet 348,1535,1996
(6) Arch Intern Med 157,2617,1997
(7) JAMA 280,2077,1998
(8) J Clin Endocrinol Metab 85,4118,2000
(9) JAMA 282,1344,1999
(10) Osteoporos Int 11,83,2000
(11) J Bone Miner Res 15,1043,2000
(12) NEJM 344,333,2001
(13) J Clin Endocrinol Metab 84,3076,1999
(14) J Clin Endocrinol Metab 85,720,2000
(15) Am J Med 104,219,1998
(16) NEJM 343,604,2000
(17) NEJM 335,1016,1996
(18)Osteoporos Int 9,461,1999
(19) Arch Intern Med 160,517,2000
(20) Am J Gastroenterol 95,634,2000
(21) Gastroenterology 119,631,2000
(22) Am J Gastroenterol 95,3112,2000
(23) NEJM 339,292,1998
(24) NEJM 337,382,1997
(25) Calcif Tissue Int 67,277,2000
(26) Science 286,1946,1999
(27) Lancet 355,2185,2000
(28) J Clin Endocrinol Metab 85,1137,2000
(29) JAMA 283,3205,2000
(30) JAMA 283,3211,2000
(31) Lancet 357,509,2001
(32) Am J Med 109,267,2000

Wirkung von Ginkgo biloba bei Tinnitus

Tinnitus ist eine häufige Erkrankung, die bei 10% der Bevölkerung auftritt und bei ca. 0,5% ernsthafte Beschwerden bedingt. In einer Doppelblindstudie wurde nun ein viel verwendeter Ginkgo biloba Extrakt (Ceremin, Tebofortan, Tebonin retard) auf seine Wirkung untersucht. In der Einleitung zu der Arbeit, in der diese Untersuchung veröffentlicht wird, heißt es lapidar: "Es gibt keine effektive pharmakologische Behandlung für Tinnitus" (1). Trotzdem sind in Österreich einige Präparate für Tinnitus zugelassen. Für Ginkgo Extrakt konnte nun aufgrund einer großen Doppelblindstudie das Fehlen einer positiven Wirkung bestätigt werden.
Jeweils ca. 550 Patienten/innen erhielten entweder Placebo oder Ginkgo für 12 Wochen. Das Symptom Tinnitus zeigte unter Ginkgo keine über Placebo hinausgehende Besserung. Damit dürfte wohl im Gegensatz zu widersprüchlichen Daten früherer kleiner Studien nach dieser gut durchgeführten und großen Studie die Indikation Tinnitus für Ginkgo zu eliminieren sein. Man könnte auch immer argumentieren, dass vielleicht ein anderer Extrakt aus der Pflanze mit unterschiedlicher Zusammensetzung doch wirksam sein könnte. Dieses Argument zeigt aber nur, dass, wenn Wirkstoffe nicht genau definiert sind, eine seriöse Aussage über ihre Wirkung nicht möglich ist.
Interessant ist auch, dass in der großen Tinnitus-Studie, wie dies ausschließlich erhoben wurde, auch kein positiver Effekt auf Zeichen cerebraler Insuffizienz festzustellen war. Wir haben in der Pharmainfo XV/4/2000 berichtet, dass für Ginkgotherapie bei der Alzheimer Erkrankung ein positiver Effekt möglich erscheint, aber nicht ausreichend (vor allem auch bezüglich eines Wirkstoffes und eines Wirkungsmechanismus) dokumentiert ist. Es ist zu wünschen, dass so wie für Tinnitus nun auch bei Alzheimer Erkrankung große Studien (wenn möglich mit definierten Inhaltsstoffen) durchgeführt werden, um die Indikation Alzheimer für Ginkgo-Extrakte entweder sicher zu belegen oder eben, zu widerlegen. Möglicherweise wiederholt sich dann folgendes: Für Tinnitus hatte kürzlich (1999) ein Review (2) festgestellt: "Die Resultate dieser Studien erscheinen positiv für Ginkgo, aber ein sicherer Schluss über Effektivität ist nicht möglich. Weitere gut kontrollierte Studien sind notwendig." Die oben diskutierte Studie aus dem Jahre 2000 war gut kontrolliert, aber eben negativ.

Literatur:
(1) BMJ 322,73,2001
(2) Clin Otolaryngol 24,164,1999

Risiko/Nutzenabwägung für Calciumkanalblocker

Wir haben dieses wichtige Thema für die Hochdruckbehandlung bereits zweimal (Pharmainfo XII/1/1997 und XIV/1/1999) ausführlich behandelt. Wir haben damals (1999) für die Hypertoniebehandlung festgestellt, dass für Calciumkanalblocker eine positive Wirkung im Vergleich zu Placebo sichergestellt ist. Die entscheidende Frage, ob sie gleich gut wie Betablocker und Diuretica die Folgen eines Hochdruckes verhindern, ist aber nach wie vor offen. Calciumkanalblocker sind daher diesen Substanzen nachzuordnen ("die Indikation für Calciumkanalblocker bei der Hypertonie ist weiterhin kritisch zu stellen").
Inzwischen ist die Debatte intensiv weitergeführt worden und zwei große Metaanalysen (1,2) der verschiedenen Hochdruckbehandlungsstudien ergeben nun ein weiteres Zwischenergebnis. Eine Metaanalyse (1) wertete 6 Studien, eine weitere (2) 9 aus. In beiden Analysen wurden über 20.000 Patienten/innen erfasst.

Welche verlässlichen Schlüsse kann man generell für die Hochdrucktherapie kann man ziehen (jeweils mit Angabe der Studie, wo dies vor allem gezeigt wird)?

• Negative Folgen des Hochdrucks wie Schlaganfall, coronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, cardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität werden stärker reduziert, wenn eine intensivere Hochdrucktherapie, die zu stärkerer Blutdrucksenkung führt, durchgeführt wird (1).
• So wie für Betablocker und Diuretica im Vergleich zu Placebo früher gezeigt, reduzieren sowohl ACE-Hemmer als auch Calciumkanalblocker die negativen Folgen des Hochdrucks (1). Diese Daten bestätigen nun wohl endgültig, dass alle 4 Medikamentengruppen, so wie bereits eingangs festgestellt, einen positiven Effekt haben (3). Was zeigt nun aber der direkte Vergleich der Substanzen? In der einen Studie (1) waren ACE-Hemmer versus Diuretica/Betablockertherapie sehr ähnlich, mit einer leichten Tendenz (minus 8%) für weniger Herzinsuffizienz bei ACE-Hemmern, dafür 8% mehr Schlaganfälle. Cardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität waren identisch.
• Calciumantagonisten zeigten gegenüber Diuretica und Betablockern ein vermindertes Schlaganfallrisiko (minus 13%), dafür ein erhöhtes Risiko von coronarer Herzerkrankung (plus 12%) sowie statistisch nicht signifikante Tendenzen für mehr Herzinsuffizienz (plus 12%) und cardiovaskuläre Todesfälle (plus 5%). Versus ACE-Hemmer war für Calciumantagonisten das Coronarrisiko um 19% und bezüglich Herzinsuffizienz um 18% höher, für cardiovaskuläre Todesfälle statistisch nicht signifikant um 8%. Diese Daten zeigen einerseits einen Vorteil von Calciumkanalblockern versus Diuretica/Betablocker für Schlaganfälle, andererseits für coronare Herzerkrankungen eine doch konsistente nachteilige Tendenz sowohl gegen Diuretica und Betablocker als auch ACE-Hemmer. Nachdem aber oft nur Tendenzen und nicht statistisch signifikante Daten vorliegen, sind die Autoren in ihrer Interpretation sehr vorsichtig. Der zweiten Studie (2) kommt daher für eine weitere Konkretisierung Bedeutung zu. Hier wurden nun Calciumantagonisten einer anderen Hochdrucktherapie (im wesentlichen Diuretica, Betablocker und ACE-Hemmer) gegenübergestellt. Durch die größeren Vergleichsgruppen wurden nun die Resultate auch im statistischen Bereich klarer: Versus andere Hochdrucktherapie haben Calciumantagonisten ein um 26% erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und ein um 25% höheres für Herzinsuffizienz, hingegen ein um 10% (statistisch nicht signifikantes) erniedrigtes Risiko von Schlaganfällen. Die Gesamtmortalität ist praktisch gleich.

Was ergeben sich aus diesen Daten für Konsequenzen (siehe auch 3)? Betablocker und Diuretica verbleiben weiterhin als Goldstandard (siehe auch Pharmainfo XIV/4/1999), ACE-Hemmer können heute diesen gleichgestellt werden.
Calciumantagonisten sind wirksam, schneiden aber im Vergleich, besonders was die coronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz betrifft, schlechter ab. Dies ist natürlich auch in Einklang mit früheren Daten (siehe Pharmainfo XIII/1/1998) die zeigen, dass Calciumantagonisten in der Reinfarktprophylaxe im Gegensatz zu Betablockern und ACE-Hemmern keinen Platz haben. Bei Patienten mit einem hohen Risiko von coronarer Herzerkrankung und Herzinsuffizienz, und das sind wohl in Europa (siehe 3) ein beträchtlicher Teil der Hypertoniepatienten/innen, sindCalciumkanalblocker nicht Mittel erster Wahl (siehe auch 4). Bei Patienten/innen mit einem hohen systolischen Blutdruck und einem dementsprechend hohen Schlaganfallrisiko sind Calciumkanalblocker möglicherweise besser als Diuretica und Betablocker (insbesondere wenn sich diese als unzureichend wirksam zeigen), aber vergleichbar mit ACE-Hemmern. Letztlich hat sich die Zurückhaltung gegenüber Calciumantagonisten als primäre Monotherapie, wie 1999 formuliert, bestätigt. Endgültige Antworten können nur weitere große und direkte Vergleichsstudien bringen. Ob sie allerdings die jetzigen Daten bei mehr als 20.000 Patienten/innen neutralisieren ist fraglich.

Literatur:
(1) Lancet 356,1955,2000
(2) Lancet 356,1949,2000
(3) Lancet 356,1942,2000
(4) Medical Letter 43,21,2001

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 21. Mai 2001