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• neu registriert: Zanamivir (Relenza)
• Medikamentöse Therapie bei Demenz vom Alzheimertyp

neu registriert: Zanamivir (Relenza)

G. Weiss, Universitätsklinik für Innere Medizin, Innsbruck

Die "Grippe" (Influenza) sorgt alljährlich für weltweite Epidemien, die bei uns vor allem in den Monaten von Dezember-März auftreten. Erreger sind Influenzaviren der Gruppen A und B, die in der Lage sind, ihre antigenen Oberflächenmoleküle (Hyaluronidase: H und Neuraminidase: N) ständig zu verändern, und somit bei einer neuerlichen Infektion vom Immunsystem nicht mehr oder nur schlecht erkannt werden. Diesen ständigen Veränderungen der Influenzaviren wird durch jährliche Adaptationen des Impfstoffes (angepasst an die H und N Antigene der im jeweiligen Vorjahr aufgetretenen Erreger) Rechnung getragen. Die Impfungstellte bislang die einzige effektive Massnahme zur Prävention von Influenza-Infektionen dar, wenngleich sie keinen 100%-igen Schutz verleiht (die Zahl der "Impfresponder" sinkt vor allem bei älteren Patienten drastisch bis auf ca. 40-50% ab :1). Dennoch finden sich bei geimpften Non-Respondern nach einer Infektion mit Influenzaviren ein milderer Verlauf der Erkrankung und ein selteneres Auftreten von Komplikationen. Die im Zusammenhang mit Influenza auftretenden Komplikationen umfassen vor allem kardio-respiratorische Probleme und sekundäre bakterielle Pneumonien, die mitunter letal verlaufen können. Man schätzt, dass in den USA jährlich 20.000-40.000 Personen an den Folgen einer Influenza-Infektion versterben (2), umgerechnet auf Österreich würde das einer direkten Influenza-assoziierten Mortalität von ca. 1000 Personen pro Jahr entsprechen. Dabei entfällt die überwiegende Mehrzahl der tödlich verlaufenden Influenza-Infektionen auf ältere Personen (über 90% der Todesfälle bei Personen über 65 Jahre). 
Seit ca. einem Jahr ist in Österreich ein neues Medikament zur Behandlung (aber nicht zur Prophylaxe) der unkomplizierten Influenza zugelassen. Zanamivir (Relenza) ist ein Inhibitor der viralen Neuraminidase, der dadurch das "Andocken" des Influenzavirus an das Bronchialepithel verhindern und somit den Ausbruch oder das Fortschreiten einer Influenza-Infektion unterbinden soll. Sowohl Influenza A als auch Influenza B Viren werden durch das Medikament erfasst. Zanamivir wird in Österreich als Pulver zur Inhalation (mit mitgeliefertem Rotadisk) angeboten. 
Klinische Studien haben gezeigt, dass die Gabe von Relenza unmittelbar nach dem Auftreten von "grippalen" Symptomen zu einer signifikanten, wenn auch bescheidenen Verbesserung des klinischen Verlaufs führte. In der ersten derartigen Studie führte die Gabe von Zanamivir bei jungen Patienten (Durchschnittsalter ca. 30 Jahre) mit febriler Influenza-Infektion zu einer Reduktion der Fieberdauer von 6.8 Tagen (Placebo) auf 5.2 Tage (Zanamivir). Dieser Effekt trat nur auf, wenn Zanamivir innerhalb von 30 Stunden nach Auftreten der Symptome eingenommen wurde. Bei den Patienten mit nachgewiesener Influenza-Infektion betrug die Dauer bis zur klinischen Besserung/Symptomfreiheit 6.3 Tage in der Placebogruppe versus 5.4 Tage in der Zanamivirgruppe (3). Diese Ergebnisse wurden in weiteren Studien bestätigt, wo es unter anderem zu einer Reduktion der Fieberdauer von 6 Tagen (Placebo) auf 4.5 Tage (Zanamivir) (4) bzw. zu eine Verkürzung der Dauer bis zur Symptomfreiheit um einen Tag zugunsten der Zanamivirgruppe kam (5). 
Einschränkend bleibt zu bemerken, dass diese Studien vor allem mit jüngeren Patienten mit unkomplizierten Influenza-Infektionen durchgeführt wurden. Demgegenüber liegen kaum Daten zur Effektivität und Sicherheit dieser Substanz bei älteren Patienten und vor allem bei Risikogruppen vor. Insbesondere fehlen auch verlässliche Daten, die belegen, ob die Gabe von Zanamivir einen günstigen Effekt auf die Inzidenz von Sekundärkomplikationen und die mit Influenza-assoziierte Mortalität hat. 
Im Rahmen der oben zitierten klinischen Studien wurden keine ernstzunehmenden Arzneimittelnebenwirkungen dokumentiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betrafen gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Husten, Bronchitis oder Übelkeit, wobei die Inzidenz jeweils unter 5% lag und kein signifikanter Unterschied zur Placebogruppe bestand. Nach der Markteinführung zeigte sich allerdings bei Personen mit Asthma bronchiale oder einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung eine mehr als 20%-ige Reduktion der Lungenfunktion (FEV1 oder peak flow: siehe Dear Doctor Letter der Firma). Darüber hinaus kam es in dieser Patientengruppe auch zum Auftreten von mitunter schweren Bronchospasmen mit vereinzelten Todesfällen (6). Darüber hinaus bleibt zu bemerken, dass bisher wenig Daten über die Verwendung von Zanamivir bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sowie bei kardialer Insuffizienz vorliegen (7).
Die initiale Euphorie nach der Einführung von Zanamivir im letzten Jahr hat auch zu einem massiven Fehlgebrauch von Zanamivir geführt. So wurden mitunter bakterielle Pneumonien anstatt mit Antibiotika fälschlicherweise mit Zanamivir behandelt oder auch mit einer Kombination aus beiden (FDA, Script 2000). Darüber hinaus ist auch zu bedenken, dass viele "grippale" Infekte nicht auf Influenzaviren zurückzuführen sind. Sogar in den oben zitierten klinischen Studien hatten im Durchschnitt nur ca. 60-70% der mit Zanamivir oder Placebo behandelten Patienten mit "grippalen Infekten" tatsächlich eine Infektion mit Influenzaviren.
Prophylaxe: Mittlerweile wurden auch Studien durchgeführt, um die Wirkung von Relenza in der Prophylaxe einer Influenza-Infektion zu untersuchen. Im Rahmen einer doppelblinden-randomisierten Studie unter 1107 Studenten führte die tägliche Gabe von Relenza über einen Zeitraum von 28 Tagen während einer Grippeepidemie zu einer Reduktion der symptomatischen Influenzafälle von 6% (Placebogruppe) auf 2% (Relenzagruppe), was einem 67%-igen Protektionseffekt entspricht (unveröffentlichte Zanamivir-Study A3005). Prinzipiell könnte also die Gabe eines Neuraminidase-Inhibitors eine wertvolle Expositionsprophylaxe oder Ergänzung für Patienten sein, die nicht geimpft werden können oder schlecht auf eine Impfung ansprechen. Weiters könnte sich eine Expositionsprophylaxe im Rahmen von Epidemien, z.B. in Altersheimen oder Pflegeheimen, als sinnvoll erweisen bzw. eine wertvolle Maßnahme gegen neu aufgetretene Influenzaviren sein. 
Allerdings birgt ein derartiges Vorgehen abgesehen von den gewichtigen und noch zu klärenden Punkten hinsichtlich der Verwendung von Relenza (siehe oben) die große Gefahr in sich, dass dadurch die Moral, sich der immer noch effektivsten Massnahme gegen eine Influenza-Erkrankung nämlich der Impfung zu bedienen, deutlich absinkt. Eine medikamentöse Prophylaxe ist kein Ersatz für eine Impfung!

Zusammenfassung:

Auch wenn die klinischen Effekte von Relenza bei der Therapie unkomplizierter Influenza dokumentiert sind und möglicherweise diese Substanz in der Prophylaxe der Influenza-Infektion bald Einzug halten wird, so bleiben insgesamt noch viele Fragen offen und unbeantwortet. Besonders problematisch sind die fehlenden Daten hinsichtlich Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen, welche die Hauptrisikogruppe für Komplikationen im Rahmen einer Influenza darstellen, die unvollständigen Daten im Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil vor allem bei älteren und (multi)morbiden Patienten, sowie die Gefahr eines unkontrollierten Fehlgebrauchs (insbesondere als Impfersatz). Auch die Häufigkeit und die Gefahr bronchospastischer Reaktionen ist derzeit noch nicht endgültig zu bewerten.

Literatur:
(1) Morbidity & Modality WR 47,1,1998
(2) Am J Publ Health 87,1944,1997
(3) NEJM 337,874,1997
(4) Lancet 352,1877,1998
(5) J Inf Dis 180,254,1999
(6) Worst pills, Best Pills News S.71,Sept.2000
(7) Morbidity & Modality WR 48,RR-14,1999

Medikamentöse Therapie bei Demenz vom Alzheimertyp

In früheren Pharmainformationen (V/4/1990; VI/2/1991; VI/4/1991; VII/1/1992; VII/2/1992) haben wir die sogenannten Nootropica besprochen. Darunter sind Substanzen zu verstehen, die eine Verbesserung der höheren corticalen Funktionen ohne Unterschied der Ätiologie der Demenz bewirken. Damals haben wir auf die begrenzte und meist nicht ausreichend belegte Wirkung der besprochenen Substanzen hingewiesen. Inzwischen hat die Grundlagenforschung der Demenzen große Fortschritte gemacht. Auch therapeutisch ergeben sich einige Ansätze, die zwar keinen Durchbruch auf diesem menschlich, medizinisch und auch ökonomisch so wichtigen Gebiet bedeuten, aber doch geeignet sind, einen therapeutischen Nihilismus zu überwinden.

Methodische Probleme bei der klinischen Untersuchung von Antidemenzmitteln

Bei der Beurteilung von Nootropica erwies sich die Verläßlichkeit der Untersuchungsmethoden als ernstes Problem. Neuropsychologische Tests und computerisierte Auswertungsmöglichkeiten neurophysiologischer Daten sind außerordentlich zahlreich. Eine entsprechende Selektion wird immer einen signifikanten Unterschied in dem einen oder anderen Parameter ergeben, ohne dass eine klinische Relevanz gesichert wäre. Neuere Untersuchungen beschränken sich auf wenige Teste, die validiert sind, häufig angewendet werden und deren klinische Aussagekraft bekannt ist: Clinical Interview-Based Impression of Change (CIBIC-Plus: bewertet Verhalten, kognitive Funktion und Alltagsaktivität), Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog: für eine nähere Beschreibung siehe unter Cholinesterasehemmer) und Mini Mental-State Examination (MMSE). Untersuchungen, die keine der angeführten Skalen beinhalten, sind schwer vergleichbar. 
Bei der Demenz vom Alzheimertyp ergeben sich weitere Schwierigkeiten. Neben der Verbesserung der kognitiven Leistungen sind auch Verlangsamungen des Fortschreitens der Erkrankung zu berücksichtigen (1). Die Registrierung wirksamer Antidemenzmittel läßt Placebo-kontrollierte Studien ethisch bedenklich erscheinen (2). Im Vergleich zu den jahrelangen Verläufen der Erkrankung sind die Beobachtungszeiträume auch der längsten Untersuchungen kurz. Alle diese Unsicherheiten müssen bei der Aufnahme einer Behandlung gegen eventuelle Nebenwirkungen bedacht werden.

Demenz vom Alzheimertyp (DAT)

Demenzen sind häufige Erkrankungen, die parallel mit der Lebenserwartung zunehmen. In Österreich leben derzeit 80.000 90.000 Menschen mit dementiellen Syndromen, bis zum Jahr 2050 werden 190.000 vorausgesagt (3). Die häufigste Form ist die DAT, eine neurodegenerative Erkrankung, die absolut sicher nur autoptisch diagnostiziert werden kann. Sie ist gekennzeichnet durch Gedächtnis- und Denkstörungen bewußtseinsklarer Patienten, die zur Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten führen und mindestens 6 Monate dauern (4). Die klinische Vermutungsdiagnose wird in über 80% durch die Autopsie bestätigt (4). Neuropathologisch ist die Erkrankung gekennzeichnet durch Neurofibrillendegeneration und Ablagerung von beta-A4-Amyloid in senilen Plaques. Für die seltenen familiären Formen sind 4 verschiedene Gen-Orte bekannt. Risikofaktoren für die viel häufigeren sporadischen Formen sind in erster Linie das Alter, dann weibliches Geschlecht, Schädel-Hirntrauma, Morbus Parkinson und Trisomie 21 (4).

Neben der DAT spielen andere Demenzformen eine zahlenmäßig untergeordnete Rolle. Wichtig ist die Abgrenzung von depressiven Pseudodemenzen, von vasculär bedingten Demenzen und von Demenzen als Symptom einer behandelbaren Hirnerkrankung (z.B. Subduralhämatom). Der Begriff der sogenannten senilen Demenz ist obsolet. Im folgenden sollen ausschließlich medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei der DAT besprochen werden.

Wir werden zuerst die Nootropika besprechen, über die wir bereits früher berichteten, und feststellen, inwieweit neuere Daten die heutige Bewertung beeinflussen.

Cerebrolysin

Wir haben dieses Präparat in der Pharmainfo VI/2/1991 negativ bewertet. Im Jahre 1994 wurde für Cerebrolysin in Österreich die Indikation auf Alzheimer-Erkrankung ausgedehnt. Dies beruhte offensichtlich auf einer Studie (5), die als Autoren einen Professor aus Göttingen, einen Arzt aus Freiburg, 2 Autoren aus einer Forschungsfirma in München und einen Autor aus der Österreichischen Firma, die die Zulassung besitzt, aufweist. Die Patienten/innen stammten aus 4 Altersheimen und einer Privatpraxis aus der Freiburger Gegend. Diese Studie berichtete innerhalb von 4 Wochen zum Teil höchst signifikante Verbesserungen bei psychometrischen Tests, hingegen überraschenderweise fast keine Veränderungen in der Placebo-Gruppe. Dies ist bei Patienten/innen mit Alzheimer-Erkrankung im Vergleich mit anderen Studien äußerst schwer nachvollziehbar (z.B. im Gegensatz zur Studie mit Cholinesterasehemmern: siehe 6). Bevor wir hier nach nicht-naturwissenschaftlichen Erklärungen suchen, sei einfach festgestellt, dass eine 4-wöchige Studiendauer zur Therapie der Alzheimer-Erkrankung, wie allgemein akzeptiert wird, klinisch irrelevant ist. Eine österreichische Studie (7) an Alzheimer-Patienten wurde ohne Placebo-Gruppe durchgeführt und ist daher nicht zu bewerten. Eine Literatursuche (Medline: Cerebrolysin-Alzheimer) erbrachte für die letzten 5 Jahre nur diese beiden genannten Studien und 4 weitere Zitate, aber keine weitere klinische Studie. Es gibt also offensichtlich keine Daten, die die Indikation Alzheimer-Erkrankung für Cerebrolysin rechtfertigen. Dazu kommt auch, dass Cerebrolysin ein schlecht definiertes eiweißfreies Hydrolysat aus Schweinehirn darstellt. Dieses mag Neuropeptide enthalten. Wenn diese aber nicht genau charakterisiert sind, sind sie auch nicht in der Menge standardisierbar. Von einem solchen Gehirn-Extrakt positive Wirkungen zu erwarten, entspricht nicht dem heutigen Stand der Wissenschaft. Hirnextrakte parenteral zu injizieren, auch wenn es sich nicht um ein Extrakt aus Rinderhirn handelt, ist wegen eines letztlich nie ausschließbaren Risikos nicht mehr vertretbar. Spanien hat Cerebrolysin bereits vom Markt genommen. Wie immer kann der/die verschreibende Arzt/Ärztin selbst eine negative Risiko/Nutzenbewertung mit entsprechender Konsequenz vornehmen.

Phosphatidylcholin (Lecithin: Buerlecithin, Lecithin Kapseln) und CDP Cholin (Startonyl)

Die theoretische Grundlage für einen Nutzen dieser Stoffe ist in der Rolle des Cholins als Vorstufe des Acetylcholins zu sehen. Allerdings nehmen wir durch die Nahrung (Phospholipide in der Membran) signifikante Mengen dieser Stoffe täglich auf.
In einer kürzlich publizierten Zusammenfassung von J. Klein (8) steht: "Während aber in einigen klinischen Studien Besserung der kognitiven Fähigkeiten bei Untergruppen von Patienten sichtbar waren, zeigten die Studien in Gänze betrachtet, dass eine Supplementierung mit Cholin oder Lecithin keine erfolgreiche Methode ist, um klinisch relevante Verbesserungen kognitiver Parameter zu erreichen," und "bei der Alzheimer-Demenz ist die Gabe von Cholin oder Lecithin nicht wirksam". In Österreich sind diese Präparate für diese Erkrankung auch nicht zugelassen.

Dihydroergotoxin (Ergomed, Hydergin)

In der Pharmainfo VI/4/1991 haben wir festgestellt: "Am Menschen konnte eine einheitliche Wirkung bei cerebraler Insuffizienz nicht festgestellt werden. Sowohl zur Prophylaxe dieser Störungen als auch bei DAT wurden in neueren, gut-geplanten Langzeitstudien keine positiven Effekte gesehen. Möglicherweise tritt bei manchen Patienten eine subjektive Besserung im Sinne eines gesteigerten Wohlbefindens ein." Im Jahre 1994 stellte ein amerikanischer Review (9) fest: "Clearly, the effect of hydergine in patients with possible AD has not been adequately researched". In der Zwischenzeit sind anscheinend keine Studien publiziert worden (Medline Suche: Dihydroergotoxine, Hydergine-Alzheimer: 4 Zitate), die diese negative Bewertung widerlegen.

Nimodipin (Nimotop)

Diesen L-Typ Calciumkanalblocker haben wir in der Pharmainfo VII/2/1992 besprochen. Er ist zur Behandlung des dementiellen Syndroms zugelassen. Schon damals ergaben zwei Kurzzeitstudien bei DAT-Patienten keine signifikanten Effekte. Wir schlossen damals: "Die vorliegenden Daten machen es eher unwahrscheinlich, dass Nimotop einen signifikanten Fortschritt als Geriatricum darstellt. Langzeitstudien könnten dieses derzeitige Urteil bestätigen, aber auch noch widerlegen." Eine Literatursuche (Medline: Nimodipine-Alzheimer) zeigte, dass in der Zwischenzeit (seit 1992) zwar 22 Arbeiten sich mit Nimodipin befaßten, aber offensichtlich keine Studien publiziert wurden, die eine positive Langzeitwirkung bei DAT belegen.

Pyritinol (Encephabol)

In der Pharmainfo VII/1/1992 kamen wir zum Schluß: "Die nootrope Wirkung von Pyritinol ist nicht in methodisch unangreifbarer Weise belegt. Überdies besteht die Möglichkeit des Auftretens ernster Nebenwirkungen. Die Entscheidung über den therapeutischen Einsatz dürfte daher leicht fallen". Im Jahre 1992 erschien eine Doppelblindstudie (10), in der bei mehreren Parametern signifikante Vorteile für Pyritinol gesehen wurden. Allerdings ist diese Studie schwer zu bewerten, weil z.B. für den Clinical Global Impression Test nur ein einzelnes Testverfahren untersucht oder präsentiert wurde. Auch die kurze Studiendauer von 12 Wochen läßt keine Schlüsse zu. Eine weitere Studie (11) mit relativ kleinen Patientenzahlen (18 für Pyritinol), aber mit einer Studiendauer von 16 Monaten, fand weder im Bereich der neuropsychologischen Tests noch für den Glukose-Metabolismus im Gehirn irgendwelche konsistenten Effekte für Pyritinol. Insgesamt ergab eine Literatursuche (Medline: Pyritinol-Alzheimer) 6 Zitate, aber keine weitere Langzeitstudie. Unser negatives Urteil aus dem Jahr 1992 wurde nicht widerlegt.

Piracetam (Cerebryl, Nootropil, Novocephal, Pirabene)

In der Pharmainfo V/4/1990 kamen wir zu folgendem Schluß: "Ein klinischer Nutzen bei Hirnleistungsstörungen ist bis heute nicht ausreichend belegt. Vor allem Studien aus letzter Zeit lieferten negative Resultate. Dem stehen als Nebenwirkungen insbesondere Schlafstörungen, Ängstlichkeit und Unruhe gegenüber, solche schwerer oder gefährlicher Art wurden allerdings nicht festgestellt."

Bezüglich Alzheimer wurde im Jahr 1993 eine Doppelblindstudie über 1 Jahr durchgeführt. Die Patientenzahl war klein (n=33), die gewählte Dosis (8 g/Tag) hoch. Der Zustand der Patienten sowohl in der Verum- als auch Placebogruppe verschlechterte sich, nach 12 Monaten war trotz der hohen Piracetam-Dosis nur in einem von 14 Tests ein signifikanter Unterschied zu finden (12). Eine günstige Wirkung von Piracetam bei Alzheimer-Patienten ist daher nicht belegt. Eine Literatursuche (Medline: Piracetam-Alzheimer) ergab seit dieser Arbeit (1993) keinen Hinweis auf weitere klinische Placebo-kontrollierte Studien zu diesem Problem (14 Zitate).

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Da in der Pathogenese der DAT auch entzündliche Vorgänge eine Rolle spielen, wurden nicht-steroidale Antirheumatika hinsichtlich ihrer präventiven Wirkung untersucht. Tatsächlich zeigten sich gewisse positive Effekte (13). Methodische Unsicherheiten und die bekannt hohe Nebenwirkungsrate lassen eine entsprechende Therapieempfehlung allerdings derzeit nicht ratsam erscheinen.

Östrogene

Frauen sind einem höheren Risiko ausgesetzt, an DAT zu erkranken, als Männer gleichen Alters. Östrogenmangel in der Menopause mit Effekten auf cholinerge cerebrale Strukturen wurde als Erklärung vermutet. Hinweise, dass Hormonersatz das DAT-Risiko vermindert, müssen aber erst durch prospektive klinische Studien verifiziert werden, bevor Östrogen-Ersatz in dieser Indikation empfohlen werden kann (14). Zumindest in der Therapie einer bereits bestehenden DAT (mild bis mittelschwer) haben Östrogene, wie kürzlich erschienene Studien zeigen, keine positive Wirkung (14a: 1 Jahr Behandlung; 14b: 3 Monate).

Selegilin (Amboneural, Cognitiv, Jumex, Selegilin genericon) und Vitamin E

In einer Doppelblindstudie (15) erhielten 341 Alzheimer Patienten entweder Selegilin, Vitamin E (mit einer sehr hohen Dosis von 2000IE), beides zusammen oder Placebo über 2 Jahre. Als primärer Endpunkt wurde die Kombination aus Tod, Institutionalisierung, Verlust von basalen Funktionen des täglichen Lebens und schwere Demenz untersucht. Nach 2 Jahren wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen gefunden. Nur wenn man die zufällig unterschiedlichen Basalwerte der Placebogruppe nachträglich korrigiert, zeigten die Verumgruppen gegenüber der Placebogruppe eine signifkante Verzögerung des Primärpunktes. Die psychometrischen Tests zeigten allerdings keine konsistenten positiven Resultate. Alles in allem ein enttäuschendes Resultat. Beiden Substanzen werden antioxidative Wirkungen zugeschrieben, die vorliegende Studie unterstützt aber nicht das Konzept, dass eine solche Eigenschaft die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung signifikant beeinflussen kann.

Ginkgo-Extrakte (Ceremin, Tebofortan, Tebonin retard)

Diese Extrakte enthalten Ginkgoflavonglycoside und Terpenoide, zu denen die Ginkgolide A, B und C gehören (siehe 16). Die verschiedensten Wirkungen, wie Antagonismus gegenüber dem platelet-activating factor, antioxidative und neuroprotektive Effekte werden diesen Substanzen zugeschrieben, ohne dass allerdings ein direkter Bezug zwischen der Wirkung eines Inhaltsstoffes und einer möglichen klinischen Wirkung bis jetzt hergestellt werden konnte.
Positiv ist zu bemerken, dass im Gegensatz zu anderen Nootropica für Ginkgo-Präparate in den letzten Jahren der Versuch gemacht wurde, durch neue Studien einen Wirksamkeitsbeweis zu erreichen (Medline: Ginkgo-Alzheimer: 38 Zitate für 1994-99). Trotzdem ist die Zahl der auswertbaren Studien noch immer klein. Eine erste Übersichtsauswertung wurde 1992 (17) vorgenommen. Von den zahlreichen publizierten Studien konnten nur 8 in eine kritische Analyse einbezogen werden. Im Jahre 1998 bei einer neuerlichen kritischen Auswertung (16) verblieb aus dieser Zeit nur 1 Studie und 3 weitere kamen dazu (18,19,20). Ein Hauptgrund für die mangelnde Auswertbarkeit war die diffuse Diagnose zerebrale Insuffizienz, während in den ausgewerteten Studien die Diagnose DAT vorlag. Die Gesamtzahl der Patienten in allen 4 Studien war für die Verumgruppe letztlich nur 212. Übereinstimmend konnte ein gering positiver, aber signifikanter kognitiver Effekt (ADAS-Cog) gefunden werden, während in den Verhaltensparametern (z.B. CIBIC-Plus) uneinheitliche Resultate erhalten wurden. In der größten Studie (n=120 für die Ginkgo-Gruppe) war nach 54 Wochen zwar eine Verbesserung beim ADAS-Cog Test, für den CIBIC Test aber für Verum und Placebo eine Verschlechterung festzustellen. Negativ für diese Studie ist auch, dass von den 120 Verum-Patienten nach 52 Wochen nur mehr 68, etwas mehr als 50%, in der Studie verblieben, in der Placebo-Gruppe gar nur mehr 54 Patienten. Auffällige Nebenwirkungen wurden in diesen Studien nicht beobachtet. In einzelnen, offenbar sehr seltenen Fällen wurden Blutungen beobachtet (z.B. subdurales Hämatom: siehe 21). 
Die derzeitige Datenlage ist nicht ausreichend, um Ginkgo-Extrakte bei DAT als gesicherte und klinisch relevante Therapie empfehlen zu können (siehe auch 16, 22). Welcher der in vitro Effekte klinisch relevant sein könnte, ist nach wie vor unbekannt (im Gegensatz z.B. zu Cholinesterasehemmern). Erst die Definition, Isolierung und klinische Testung der Inhaltsstoffe, die für eine mögliche Wirkung zuständig sind, wird eine verläßliche (standardisierbare) und möglicherweise auch eine höhere Dosierung von spezifischen Wirkstoffen erlauben, ohne Nebenwirkungen von nicht wirksamen, aber im Extrakt enthaltenen, anderen Stoffen befürchten zu müssen. Die Behauptung, mehrere oder gar alle Wirkstoffe bewirken in einem Zusammenspiel eine klinisch positive Wirkung, ist unbewiesen. Bis jetzt hat sich immer wieder gezeigt, dass die Reinigung und Definition und anschließende klinische Austestung von einzelnen Wirkstoffen aus dem Naturprodukt (von Morphin und Herzglycosiden bis zu Penicillin, Ciclosporin und dem Cholesterinsenker Lovastatin) entscheidend ist, um zu einer rationalen Therapie mit Stoffen aus der Natur zu kommen. Eine solche Vorgangsweise würden wir für eine wissenschaftlich fundierte Naturheilkunde als zweckentsprechend erachten.

Cholinesterasehemmer

Das cholinerge System ist bei DAT am deutlichsten und am frühesten betroffen (23). Der Nucleus basalis magnocellularis Meynert, der Hippocampus und das Stirnhirn sind am schwersten geschädigt. Die wichtige Rolle der cholinergen Systeme in den genannten Hirnarealen für Gedächtnis- und Denkleistungen wurde schon früh erkannt (24) und bestätigte sich in der Folgezeit. Acetylcholin-Esterasehemmer haben sich zur Verbesserung des Transmitterdefizits bislang als am wirksamsten erwiesen, sie können den Abbau von endogen freigesetztem Acetylcholin hemmen und auf diese Weise beim DAT-Patienten die Funktion der verbliebenen Neurone optimieren. Cholinesterasehemmer können mehr oder weniger selektiv die Acetylcholin-Esterase hemmen und damit vorwiegend im Gehirn wirken oder weniger selektiv die Butyrylcholin-Esterase und damit auch peripher (25). Ob sich diese in vitro-Unterschiede auch klinisch in Form unterschiedlicher peripherer Nebenwirkungen zeigen, ist noch nicht klar. Klar hingegen ist, dass die Wirkung der Cholinesterasehemmer ausschließlich palliativ ist.

Tacrin (Cognex)
Tacrin war das erste Medikament, das speziell zur Behandlung der DAT zugelassen wurde. Die Substanz wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Parallelgruppen-Untersuchungen über 12 und 30 Wochen getestet (26,27). Die Langzeitwirkung wurde in einer offenen Anschlußuntersuchung überprüft (28).
Eine positive Wirkung wird für leichte und mittelschwere Demenz belegt, für schwere Formen ist eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen. Wegen der negativen Wirkung auf die Leber (Anstieg der Leberenzyme bei bis zu 30% der Behandelten: 29) sind regelmäßige Kontrollen der Leberfunktionsproben, zu Beginn in 14-tägigen Abständen notwendig. 
Da vergleichbare Cholinesterasehemmer ohne die geschilderte Nebenwirkung auf die Leber zur Verfügung stehen, ist die Verordnung von Tacrin nur mehr in Ausnahmefällen gerechtfertigt.

Donepezil (Aricept)
Donepezil hemmt zumindest in vitro die ZNS-Ach-Esterase selektiv (30). Es hat eine lange Halbwertszeit von 70 Stunden (31), so dass eine 1x/Tag-Gabe möglich ist. Wirksamkeitsstudien waren doppelblind und Placebo-kontrolliert (6). Leichte bis mäßig schwere DAT-Patienten (n=154 bzw. 162 pro Gruppe) wurden für 24 Wochen mit Placebo, 5 mg/Tag und 10 mg/Tag Donepezil behandelt und u.a. mit ADAS-Cog, CIBIC-Plus und MMSE getestet. Mit beiden Dosen wurden signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo beobachtet, 10 mg waren aber nur geringfügig wirksamer als 5 mg. Cholinerge Nebenwirkungen hingegen kamen unter 10 mg häufiger vor. In einer offenen Weiterführung der Behandlung war der Effekt noch nach 98 Wochen nachweisbar (31). 
Die Frage der klinischen Relevanz der in diesen Studien beobachteten signifikanten Effekte soll etwas im Detail diskutiert werden. Beim ADAS-Cog Test werden Gedächtnis, Sprache, Orientierung und die Durchführung einfacher Aufgaben gemessen. Der Bewertungsbereich geht von 0 70 Punkte. Im Rahmen des progressiven Krankheitsverlaufes steigt dieser Index bis zu 7 10 pro Jahr. In der oben zitierten Studie zu Donepezil (6) war nach 24 Wochen Behandlung dieser Test bei der Placebogruppe um 1,82 gestiegen, in der höheren Dosis (10 mg) von Donepezil um 1,06 gesunken, also verbessert (Gesamtdifferenz zu Placebo 2,88). Dieses Beispiel zeigte sehr gut, dass wir reproduzierbare und signifikante Daten erhalten können. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen von 2 3 Skalenpunkten im Gesamtdurchschnitt erscheint in einer Skala von 70 wohl limitiert. Die Verbesserung bei einzelnen Patienten (!) kann aber höher sein und daraus ergibt sich die Konsequenz, die Behandlung nur bei Patienten/innen fortzuführen, bei denen entsprechende Erfolge zu beobachten sind.
Der Erfolg der Therapie muß daher regelmäßig durch einen Neurologen oder Psychiater evaluiert werden, wobei dem Urteil von Kontaktpersonen durch sorgfältige Außenanamnesen großes Gewicht zukommt. Bei fehlender Besserung soll das Medikament schon wegen der hohen Nebenwirkungsrate (vor allem Nausea, Erbrechen, Durchfälle und Schlaflosigkeit) abgesetzt werden. Erwähnt sei, dass hier für dieses Präparat eine Literatursuche (Medline: Donepezil-Alzheimer) 153 Zitate ergab, was auf die aktive Forschungstätigkeit für diese Substanz im Gegensatz zu den "alten" Nootropika hinweist.

Rivastigmin (Exelon)
Dieses Medikament erhielt 1998 eine zentrale europäische Zulassung (siehe European Public Assessment Report EPAR: http://www.eudra.org/humandocs/humans/epar.htm). Während einer Kurzzeit-Exposition hemmt Rivastigmin die Gehirn-Acetylcholinesterase 4-17mal besser als die periphere, nach 14 Tagen geht dieser Unterschied aber verloren. Gleichzeitige Einnahme von Speisen verlangsamt die Resorption, dies wird aber empfohlen, um Nebenwirkungen infolge der raschen Aufnahme zu vermindern. In mehreren Doppelblindstudien (gesamt über 1.000 Patienten) von 26 Wochen Dauer wurden positive Effekte, allerdings nicht in allen Studien statistisch signifikant, für den ADAS-Cog und CIBIC-Plus Test gesehen. Wenn man betrachtet, wieviele der Patienten einen Anstieg, den man als klinisch relevant ansehen kann (mehr als 4 Punkte), zeigen, dann sind diese Zahlen für den ADAS-Cog 16% für Rivastigmin versus 10% für Placebo, und für CIBIC-Plus 28% versus 20%. So wie die oben diskutierten Zahlen für Donepezil zeigen auch diese, dass zwar in gut geplanten Studien signifikante Effekte bei DAT erhalten wurden, dass diese aber nur bei wenigen Patienten/innen eine klinisch relevante Verbesserung bedingen.
Die Nebenwirkungen sind ähnlich denen von Donepezil, im gesamten ist Rivastigmin wie Donepezil zu bewerten und dementsprechend nur zur Langzeit-Therapie von einigen Patienten/innen erfolgversprechend.

Konklusion

Große Fortschritte in der Erforschung der Basismechanismen der Demenzen und sich daraus ergebende theoretische Behandlungsmöglichkeiten haben etwas Bewegung in diesen bislang durch therapeutischen Nihilismus geprägten medizinischen Subkontinent gebracht. Für Cholinesterasehemmer ist der Beweis für eine Wirksamkeit erbracht. Klinische Relevanz dürfte diese aber nur für einen kleinen Teil der Patienten haben. Für Ginkgo-Präparate ist ein abschließend positives Urteil noch nicht möglich, für alle anderen Präparate fehlt ein überzeugender Nachweis der Wirkung bzw. ist auch ein Fehlen der Wirkung bei DAT bereits gesichert. Wichtig erscheint, dass eine prophylaktische Gabe von Cholinesterasehemmern bei asymptomatischen Personen, die über nicht krankheitsbedingte Vergeßlichkeit klagen oder befürchten, an Mb. Alzheimer zu erkranken, nicht zweckmäßig ist.

Literatur:
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(13) Neurology 48,626,1997 
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P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 15. Jänner 2001