Editorial

In den Jahren 1995/96 mag sich manche/r Leser/in gefragt haben, warum wir nicht zur Frage Risiko/Nutzenabwägung für Calcium Antagonisten Stellung genommen haben, obwohl dieser Substanzgruppe eine erhöhte Mortalität für Herzinfarkte, Magen-Darm Blutungen und sogar eine Erhöhung des Krebsrisikos zugeschrieben wurden. Wären Calcium-Antagonisten Medikamente mit fraglicher Wirksamkeit, hätten wir sicherlich schon bei einigermaßen verläßlichen Hinweisen auf ein Risiko vor ihrer Verwendung abgeraten und haben dies auch oft in kritischer Weise für viele Substanzen in den letzten Jahren getan. Calciumantagonisten sind aber gut blutdrucksenkend wirksam und verhindern Angina pectoris Anfälle (siehe Pharmainfo V/1/1990 und V/2/1990). Um vor solchen Medikamenten zu warnen braucht man überzeugende Daten über Risiken. Seit 1995 wird diese Diskussion oft mit überschnellen Schlußfolgerungen in die eine oder andere Richtung geführt und auch heute (Jänner 1997) ist noch keine absolut sichere Antwort möglich. Diesmal ergeben sich doch einige notwendige oder zumindest vertretbare Entscheidungskriterien.

Risiko/Nutzenabwägung für Calciumantagonisten

Im Jahre 1990 hatten wir festgestellt (Pharmainfo V/I/1990): "Calciumantagonisten stellen eine wichtige Medikamentengruppe zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris dar. Bei Prinzmetal-Angina sind sie Mittel erster Wahl, bei klassischer Belastungs-Angina pectoris stellen sie eine Alternative zu Nitraten und Betablockern dar. Während diese letzte Gruppe bei Herzinfarkt-Patienten zu einer deutlichen Reduktion von Reinfarkten und Mortalität führt, ist dies bei Calciumantagonisten nicht der Fall. Auch die immer wieder propagierte anti-atherosklerotische Wirkung von Calciumantagonisten ist zumindest derzeit nicht belegt ("Aus Tierversuchen kann mit Sicherheit nur geschlossen werden, daß Calciumantagonisten Arteriosklerose nicht fördern"). Bei Hochdruckpatienten sind die Calciumantagonisten Alternativen zu Diuretica, Betablockern und ACE-Hemmern". Und dazu in Pharmainfo V/2/1990: "Diese Diskussion darf aber nicht vergessen lassen, daß nur für Diuretica und Betablocker überzeugende Daten zur Senkung der von Hypertonie ausgelösten Morbidität und Mortalität vorliegen, während dies für Calciumantagonisten (noch) nicht erfolgt ist."
Was ist heute diesen Aussagen hinzuzufügen? Bezüglich anti-arteriosklerotischer Wirkung am Menschen zeigte eine erste Studie, daß Nifedipin auf die Zahl und Schwere arteriosklerotischer Läsionen keine Wirkung hat, das Auftreten neuer Läsionen (1; siehe auch 2) aber etwas reduzierte (knapp signifikant: <0.034). Endgültige Klarheit erwartete man sich von einer großen, der sogenannten MIDAS Studie (3). Der Calciumkanalblocker Isradipin wurde für 3 Jahre an 837 Patienten getestet. Eine Messung der Intima-Wandstärke der Carotiden mit Ultraschall ergab aber keinen günstigen Effekt auf arteriosklerotische Verdickungen im Vergleich zu Diuretica. Auch wenn diese Studie nicht unkritisiert geblieben ist (4), ist derzeit der Schluß berechtigt, daß am Menschen eine günstige anti-arteriosklerotische Wirkung von Calciumantagonisten nicht sehr wahrscheinlich erscheint. MIDAS war der mythische König, der bei Berührung Gegenstände in Gold verwandelte, die MIDAS-Studie konnte Calciumantagonisten nicht "vergolden".
Bezüglich der Mortalität von Herzinfarktpatienten und der Frage der Verhütung von Reinfarkten, zeigen die gesammelten Daten keinen günstigen Effekt für die Akutgabevon Calciumantagonisten nach Herzinfarkt, bei Langzeitgabe (frühestens ab 48 h nach Herzinfarkt) für die Dihydropyridingruppe nicht nur keinen günstigen Effekt, sondern laut einer Metaanalyse sogar eine geringfügig erhöhte Mortalität (5), für Diltiazem keinen günstigen (5) in einer Studie sogar einen negativen Effekt (6), für Verapamil (nach 48 Stunden über lange Zeit gegeben) möglicherweise einen günstigen Effekt, der aber noch unzureichend belegt ist (7).
Diese Daten wurden 1995 durch eine weitere Metaanalyse (8) aktualisiert, die zu einer intensiven Diskussion und Kritik (siehe z.B. 9,10) führte. Für den kurzwirksamen Calciumantagonisten Nifedipin wurde eine dosisabhängige Erhöhung der Mortalität gegenüber Placebo bei Patienten, die zum Großteil nach Herzinfarkt und bei instabiler Angina behandelt wurden, gefunden. Bei der höchsten Dosis von 80 mg war das Risiko 2,83mal höher. Es war schon immer belegt (siehe Pharmainfo V/1/1990), daß Nifedipin bei ca. 10% der Patienten mit schwerer Angina pectoris vermutlich durch einen brüsken Blutdruckabfall und damit verbunden reduzierter Coronardurchblutung zusammen mit Sympathikusaktivierung Angina pectoris Anfälle auslösen kann. Dies könnte eine erhöhte Mortalität durch Herzinfarkte erklären (siehe auch 11).
In den letzten zwei Jahren wurden aber insbesondere drei weitere negative Punkte für Calciumantagonisten diskutiert:
Eine Erhöhung des Krebsrisikos um ca. 70% wurden in zwei Studien der selben Autorengruppe behauptet. Bei 451 Patienten (über 71 Jahre) traten 47 Carcinomfälle auf und das Risiko war im Vergleich zu solchen, die keine Calciumantagonisten (vor allem kurz wirksames Nifedipin) einnahmen, um 72% höher (12); auch im Vergleich zu ACE-Hemmern und ß-Blockern war das Risiko verdoppelt. Im Gegensatz dazu wurden in der chinesischen Stone-Studie (13) an 1632 Patienten über 3 Jahre in der Placebogruppe 8 maligne Tumore, in der Nifedipingruppe nur 2 gefunden. Diese widersprüchlichen Daten reichen derzeit offensichtlich nicht aus (siehe z.B. auch 14,15) um ein Krebsrisiko für kurzwirksames Nifedipin oder gar für Calciumantagonisten generell sicherzustellen, es kann allerdings auch nicht ausgeschlossen werden. Wenn man bedenkt, wie lange und wie viel diese Substanzen verwendet wurden und werden, so reflektiert dies Probleme der Arzneimittelsicherheit im allgemeinen.

Ein weiteres Risiko erscheint eine Erhöhung gastrointestinaler Blutungen bei Patienten über 68 Jahre zu sein (16). Das Risiko war gegenüber Betablockern oder ACE-Hemmern um 86% erhöht, und war für alle Calciumkanalblocker (Verapamil, Diltiazem und am wenigsten für Nifedipin) gegeben. Auch hier waren die Fallzahlen nicht groß, bis zu einer Widerlegung sind die Daten aber ernst zu nehmen.
Aber nun zur letzten und schwierigsten Frage: Senken die Calciumantagonisten die Mortalität bei Hochdruck gleich gut wie andere Therapien? Die Frage ist also nicht ob Calcium Antagonisten bei Hypertonie-Patienten die Mortalität senken können. Jede Substanz, die den Blutdruck senkt und keine häufigen gravierenden Nebenwirkungen hat, wird diesen Effekt zumindest bei hohem Blutdruck (diastolisch über 110 mm Hg) haben, weil ein solcher Hochdruck eine stark erhöhte Mortalität z.B. durch erhöhtes Auftreten von Schlaganfällen und Herzinfarkten aufweist. Tatsächlich zeigt eine kürzlich publizierte chinesische (Erstautor Gong) "single blind" study (13) an 1600 Hochdruckpatienten über 3 Jahre, daß Retard (!) Nifedipin Schlaganfälle und Herzinfarkte signifikant, Todesfälle auch, aber nicht signifikant, senkt. Nachdem wir aber mehrere alternative Therapien haben, ist für den Patienten diejenige anzuwenden, die die Mortalität am effektivsten senkt. Hier hatte 1995 eine, allerdings retrospektive Fallstudie, negative Daten für Calciumantagonisten gebracht (17). Gegenüber Diuretica war das Risiko der Patienten einen Herzinfarkt zu erleiden 60% und gegenüber Betablocker 57% höher, und zwar für alle 3 Gruppen der Calciumantagonisten.
Diese Studie wurde heftig diskutiert und kritisiert (18,19) und ist als retrospektive Studie immer mit einem möglichen Bias belastet. Dies gilt auch für eine weitere Studie (20) die bei älteren Hochdruckpatienten für Nifedipin eine erhöhte Mortalität, für Diltiazem einen nicht signifikanten Anstieg und für Verapamil keinen Unterschied fand. Eine inzwischen erschienene weitere "case-control"-Studie fand hingegen bezüglich des Auftretens von Herzinfarkten bei Hochdruck-Patienten keinen Unterschied zwischen Betablockern und Calciumantagonisten (21). Die für Calciumantagonisten negativen retrospektiven Daten erfahren aber eine gewisse Bestätigung durch die oben zitierte prospektive MIDAS-Studie (3), die allerdings primär für die Festlegung eines antiarteriosklerotischen Effektes geplant war. Auf jeden Fall waren aber in der Calciumblocker-Gruppe (Isradipin) im Vergleich zu Diuretica kleinere Herz-Kreislaufkomplikationen (wie z.B. transiente ischämische Attacke, Arrhythmien) signifikant höher, und auch für massive Herz-Kreislaufkomplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, Todesfälle) war der Prozentsatz in der Isradipingruppe ebenfalls höher (5,65% versus 3,17% aber gerade nicht signifikant: p: <0.07).
Derzeit kann man keine endgültigen Schlüsse ziehen und daher nur feststellen: Bei Patienten mit Hochdruck erscheinen kurzwirksame Calciumantagonisten der Dihydropyridingruppe (Nifedipin, Isradipin und vermutlich auch andere kurzwirksame) im Vergleich zu Betablockern und Diuretica weniger effektiv, um Komplikationen inklusive Mortalität bei Hochdruckpatienten zu verhindern. Für die langwirksamen Dihydropyridine und die anderen Calciumantagonisten liegt bis zum Abschluß laufender Studien zumindest kein sicherer Beleg für mit Diuretica und Betablockern vergleichbar günstige Effekte vor.
Was ergeben sich aus all diesen Daten für Schlußfolgerungen (siehe auch 5):
Im folgenden sprechen wir von kurzwirksamen Dihydropyridinen (für Halbwertszeiten siehe 22) mit dem Prototyp Nifedipin (Adalat, Fedip, Gewadilat, Majolat, Ospocard, Nifecard, Nifebene, Nifedip Genericon). Wir zählen weiters hinzu Isradipin (Lomir, Isradipin Sanabo) für welches Daten aus der MIDAS Studie (siehe oben) vorliegen, und dann noch zugegebenerweise etwas willkürlich Substanzen, deren Halbwertszeit ähnlich ist (Lacidipidin: Lacidipidin Bender, Nitrendipin: Baypress, Nisoldipin: Syscorund Nicardipin: Karden). Für diese letzteren Substanzen liegen weder negative noch positive Daten über Langzeiteffekte wie Mortalität vor. Als langwirksame Dihydropyridine bezeichnen wir Präparate mit besonders langer Halbwertszeit und Retardpräparate (Amlodipin mit längster Halbwertszeit: Norvasc; Retardpräparate:Felodipin: Munobal retard, Plendil retard, Nifedipin: Adalat retard, Einalat retard, Fedipretard, Gewadilat retard, Majolat retard, Nifebene retard, Nifecard retard, Unidipin retard, Nilvadipin: Arcadipin retard, Tensan retard, Nicardipin: Karden retard).
Beim Hochdruckpatienten sind Mittel erster Wahl Diuretica, Betablocker und insbesondere wenn Zeichen einer beeinträchtigten Herzfunktion vorliegen und bei diabetischer Nephropathie, ACE-Hemmer. Wenn diese Mittel nicht in Frage kommen oder nicht vertragen werden, sind Calciumantagonisten sicher besser als keine oder eine ineffiziente Therapie. Diphenylalkylamine (Verapamil: Isoptin, Verapabene, Verexamil; Gallopamil: Proconem), Diltiazem (Cardiacton, Corazem, Dilatame, Dilzem) und längerwirksame oder retardierte Dihydropyridinpräparate (siehe oben), aber nicht kürzerwirksame dürften am besten sein. Allerdings ist für Verapamil und Diltiazem besonders bei älteren Patienten die negative Wirkung auf das Herz (Senkung der Herzfrequenz, AV-Überleitungsverzögerungen, negative Intotropie) zu beachten.

Angina pectoris Patienten: Bei vasospastischer Prinzmetal Angina sind Calcium Antagonisten die effektivste und aus diesem Grunde vorzuziehende Therapie. BeiBelastungsangina sind sie so wie Nitrate und Betablocker wirksam: Es liegen nur wenige vergleichende Daten über Mortalität bei der Dauertherapie mit diesen Substanzen vor (siehe 5). Bei einer kürzlich publizierten 2-Jahrestherapie zeigte der Vergleich zwischen dem Betablocker Metoprolol und Verapamil keinen Unterschied in Kreislaufkomplikationen oder Herzkreislauftodesfällen (23) und ähnliche Daten wurden für den Betablocker Atenolol im Vergleich mit Retard Nifedipin erhalten (24). Trotzdem würde derzeit für Betablocker als Mittel erster Wahl sprechen, daß deren günstiger und mortalitätssenkender Effekt bei Patienten nach einem Herzinfarkt verläßlich belegt ist. Wenn allerdings Betablocker nicht verabreicht werden können, ist von den Calciumantagonisten am ehesten Verapamil zu geben, für das bei Reinfarktpatienten möglicherweise (siehe oben) günstige Effekte beschrieben sind. Gegen eine zusätzliche Gabe von Calciumantagonisten (und zwar Dihydropyridinpräparate), wenn Betablocker nicht ausreichend wirken spricht derzeit nichts; günstigerweise verhindern Betablocker die Sympathikusaktivierung durch die Dihydropyridinpräparate. Wegen ihrer negativen Wirkung auf die Herzreizleitung und die Herzleistung sollte für die Kombination mit Betablockern (ähnliche negative Herzwirkung) Diphenylalkylamine und Diltiazem nicht verwendet werden. Bei instabiler Angina sind Calciumantagonisten nicht zweckmäßig.

Patienten nach Herzinfarkt:
Mittel der Wahl sind hier Betablocker, die die Reinfarktrate verläßlich senken. Bei Hochdruck oder insbesondere wenn Zeichen einer verminderten Auswurfleistung des Herzens vorliegen sind ACE-Hemmer belegt positiv wirksam (siehe Pharmainfo VIII/3/1993). Calciumantagonisten sind differenziert zu beurteilen. Kurzwirksame Dihydropyridine sind negativ einzustufen und nicht zu verwenden. Am ehesten sind, wenn Alternativen notwendig sind, Verapamilpräparate günstig, erst dann sind Diltiazem und langwirksame Dihydropyridinpräparate in Erwägung zu ziehen.
Diese Schlußfolgerungen stehen in weitgehendem Einklang mit vielen Empfehlungen (4,5,25,26,27,28,29) aber keineswegs mit allen (z.B. 30). Die derzeit laufenden vergleichenden Studien werden sie entweder bestätigen oder modifizieren. Auf jeden Fall ist für den Patienten das Mittel zu wählen, für das aufgrund der derzeit vorliegenden Daten die Risiko/Nutzenabwägung am günstigsten ist.

Literatur:
(1) Lancet 335,1109,1990
(2) J. Card.Pharm. 28, suppl.3, S.10,1996
(3) JAMA 276,785,1996
(4) JAMA 276,829,1996
(5) Drugs and Aging 9,24,1996
(6) Eur. Heart J.17,1199,1996
(7) Amer.J.Cardiol. 67,1295,1991
(8) Circulation 92,1326,1995
(9) Ann.Int.Med. 123,888,1995
(10) BJCP 50,291,1996
(11) Ann.Int.Med. 155,2157,1995
(12) Lancet 348,493,1996
(13) J.Hypertension 14,1237,1996
(14) Amer.J.Hypertens. 9,713,1996
(15) Amer.J.Hypertens. 9,710,1996
(16) Lancet 347,1061,1996
(17) JAMA 274,620,1995
(18) JAMA 274,234,1995
(19) Eur.Heart J. 17,1152,1996
(20) J.Amer.Ger.Soc. 43,1191,1995
(21) Pharmacotherapy 16,321,1996
(22) DAZ 131,1239,1991
(23) Eur.Heart J.17,76,1996
(24) Eur.Heart J.17,104,1996
(25) Arch.int.Med. 155,2157,1995
(26) Lancet 346,689,1995
(27) Lancet 348,488,1993
(28) Prescricre Int. 23,87,1991
(29) WHO Drug Inform. 10,62,1996
(30) Arch.int.Med. 155,2150,1995

Appetitzügler (insbesondere Dexfenfluramin: Isomerid)

Wir haben in der Pharmainfo VII/4/1992 diese Substanzgruppe diskutiert. Für die Amphetaminabkömmlinge mit Suchtgefährdung, das sind Phentermin (Adipex, Mirapront) und Amfepranon (Regenon) stellten wir fest, daß es sich um Substanzen ohne Dauernutzen mit vorhandenem Suchtpotential handelt und daß sie daher im Rahmen einer verantwortungsvollen ärztlichen Tätigkeit nicht mehr vertretbar sind. Die europäische Arzneimittelbehörde hat inzwischen ein Verbot dieser Substanzen diskutiert, sich aber noch nicht zu einer entsprechenden Entscheidung durchgerungen. Die ärztliche Tätigkeit sollte aber einen höheren Verantwortungsgrad als eine Behörde haben.
Für eine zweite Substanzgruppe, die über serotonerge Mechanismen wirkt, und zwar Fenfluramin (Ponderax) und Dexfenfluramin (Isomerid) erscheint die Suchtgefahr gering. Für Isomerid wird die Schädigung serotoninhaltiger Neurone im Gehirn, wie sie bei einer gewissen Affenart gezeigt wurde, diskutiert. Prof. Baumgartner hat dazu in der Pharmainfo VIII/2/1993 Stellung genommen und betont, daß diese Befunde am Tier vermutlich nicht auf den Menschen übertragbar sind. Dies gilt anscheinend auch für neuere entsprechende Befunde an der Ratte und Maus (1). Zumindest bisher sind am Menschen bei normaler Dosierung keine Schädigungen der Neuronen am Gehirn beobachtet worden, für die längere Gabe insbesondere höherer Dosen verbleibt aber eine gewisse Unsicherheit.
Die von uns damals als seltenes Risiko erwähnte pulmonale Hypertonie ist nun allerdings durch eine neue Studie besser belegt (2). Diese Studie macht deutlich, daß es sich hier um ein ernst zu nehmendes Risiko handelt, da bei Einnahme von Appetitzüglern (es handelte sich aufgrund des Absatzes vor allem um Dexfenfluramin, Fenfluramin dürfte aber nicht anders zu bewerten sein) es zu einem Fall von pulmonaler Hypertonie auf 17.000 kommt, wenn der Appetitzügler über 3 Monate eingenommen wird. Dabei ist zu bedenken, daß die pulmonale Hypertonie eine lebensgefährliche Erkrankung mit hoher Mortalität darstellt.
Trotz dieser möglichen oder belegten Nebenwirkungen wurde Dexfenfluramin kürzlich von der FDA in den USA zugelassen, wobei diese Entscheidung, wie sogar das Time Magazine (September 23,1996) berichtet, eher umstritten war. Amerikanische Neurowissenschaftler haben auch die FDA noch einmal auf die oben diskutierten möglichen Schädigungen von Neuronen (3) hingewiesen. Wie ist aufgrund dieser etwas verwirrenden und sogar in einem Laienmagazin diskutierten Daten heute die Risiko/Nutzenabwägung für Dexfenfluramin (siehe auch 4,5) zu sehen?
Dexfenfluramin führt bei Gabe über ein Jahr (siehe Pharmainfo VII/4/1992) zu einer über Placebo (minus 7,15 kg) hinausgehenden Gewichtsreduktion (9,82 kg). Im Durchschnitt (9,82 versus 7,15 kg) erweist sich die Gewichtsabnahme allerdings als bescheiden, wenngleich einzelne Patienten eine deutlichere Abnahme zeigen. Patienten mit Übergewicht haben eine erhöhte Mortalität (6). Man kann argumentieren (6), daß eine Gewichtsreduktion diese Mortalität reduziert und mehr Leben rettet, als durch die pulmonale Hypertonie verloren werden. Diese Art der Hochrechnung von Nutzen versus Risiko erscheint zwar etwas schwer "verdaulich", muß aber heute öfter durchgeführt werden. Wenn aber eine Patientin mit leichtem Übergewicht Dexfenfluramin einnimmt und dann unnotwendigerweise an einer pulmonalen Hypertonie verstirbt, ist dies zwar statistisch kaum signifikant, aber menschlich und ärztlich relevant.
Folgende Schlußfolgerungen sind daher gerechtfertigt: Dexfenfluramin kann bei Patienten/innen eine über Placebo hinausgehende Gewichtsreduktion herbeiführen. Wenn das Präparat nur kurzzeitig gegeben wird, ist nach Absetzen das alte Gewicht bald wieder erreicht. Bei chronischer Gabe über ein Jahr kann im Durchschnitt eine gegenüber Placebo relativ geringe, aber signifikante Gewichtsreduktion erzielt werden. Diese Substanz führt, wenn über 3 Monate gegeben, bei einem Fall pro ca. 17.000 zu einer lebensgefährlichen Nebenwirkung, einer pulmonalen Hypertonie.
Eine Verschreibung bei Patienten/innen mit leichtem Übergewicht oder gar um ein überdrehtes Schlankheitsideal zu befriedigen, ist auf keinen Fall zu vertreten. Bei mittlerem Übergewicht kann eine kurzzeitige Gabe vertretbar erscheinen (in einigen Ländern ist nur eine kurzzeitige Verschreibung erlaubt), um ein Diät- und Bewegungsprogramm zu unterstützen, wobei dieses aber nach Absetzen des Medikamentes intensiv fortgesetzt werden muß. Bei starkem Übergewicht kann eine Langzeitverschreibung vertretbar erscheinen, wenn bei dem/der Patienten/in nach einem Monat eine signifikante Gewichtsreduktion auftritt und beibehalten werden kann. Der Patient ist auf das Nebenwirkungsrisiko hinzuweisen und hat auf das Auftreten von Symptomen (Atemnot, Beinödem), die auf eine pulmonale Hypertonie hinweisen, zu achten.

Literatur:
(1) Neuropharmacology 34,1653,1995
(2) New Engl.J.Med. 335,609,1996
(3) Worst pills/Best pills News 2, Nr.10,S.37,1996
(4) Medical Letter 30,64,1994
(5) Arzneimittelbrief 1996,30,S.79
(6) New Engl.J.Med. 335,659,1996

Nachtrag zur Osteoporose: körperliche Aktivität und physikalische Therapie

G. Finkenstedt (Universitätsklinik für Innere Medizin, Innsbruck)

Am Artikel über Osteoporose (Pharmainfo XI/3/1996) hat Dr. H. Kinigadner aus Graz kritisiert, daß über die wichtige Rolle der physikalischen Therapie für diese Erkrankung nichts gesagt wurde. Dieser Artikel war als kritische Analyse der medikamentösen Therapie gedacht, es ist aber sicher angebracht, das "Ganzheitliche" einer Osteoporosetherapie zu diskutieren und Dr. G. Finkenstedt hat daher die folgende Stellungnahme über belegte Effekte der physikalischen Therapie bei Osteoporose, sowohl was Prävention als auch Therapie betrifft, geschrieben. Im weiteren noch ein Hinweis, daß bei Alendronate (Fosamax) auf eine Nebenwirkung Bedacht genommen werden muß.

Für die Primär-, aber auch die Sekundärprävention der Osteoporose spielt die körperliche Aktivität eine wesentliche Rolle. Es sind die mechanischen Kräfte, die durch Gewichtsbelastung (Schwimmen führt nicht zur Zunahme an Knochendichte) und Muskelzug am Knochen angreifen, die zu einer Zunahme der Knochenmasse führen. Eindrucksvoll kann man das am dominanten Unterarm bei Tennisspielern demonstrieren. Querschnittuntersuchungen zeigen eindeutig eine höhere Knochendichte bei körperlich aktiven Menschen als bei solchen mit überwiegend sitzendem Lebensstil. Dies gilt für alle Altersstufen und für beide Geschlechter. Durch das Training bzw. die gesteigerte Aktivität profitieren jeweils die Skelettregionen, die der vermehrten Belastung ausgesetzt sind. Bei sehr aktiven Sportlerinnen können Zyklusstörungen mit Oligo-/Amenorrhoe die positiven Effekte des Trainings, wobei Turnen wesentlich günstiger ist als Laufen, auf das Skelett teilweise zunichte machen (1). Eine prospektive epidemiologische Studie zeigte kürzlich, daß das relative Risiko für eine Hüftfraktur bei über 65-jährigen Frauen mit sitzender Lebensweise im Vergleich zu Frauen, die mindestens 4 Stunden tgl. auf den Beinen sind, 2,0 beträgt, und bei Frauen mit regelmäßigem Gehtraining nur 0,7 (2).

Einige case-control Studien zeigen für körperlich sehr aktive Frauen ein vermindertes Risiko für Hüftfrakturen. In einer Kohortenstudie bei älteren Männern und Frauen konnte eine Assoziation von Knochendichte im Hüftbereich mit der körperlichen Freizeitaktivität während des gesamten Lebens gefunden werden, was sich aber nicht auf das Frakturrisiko auswirkte (3).
Sowohl für Prävention als auch für Therapie zeigen zahlreiche prospektive, teils kontrollierte und randomisierte Studien bei postmenopausalen Frauen ohne und mit Osteoporose positive Effekte durch verschiedene Übungsprogramme, von einer Verminderung des Knochenmineralverlustes bis zur Zunahme von wenigen Prozenten, wobei die Wirkung vom Grad der Belastung des Knochens abzuhängen scheint und nur die Skelettregion betrifft, die trainiert wird (siehe 4,5). Zusätzliche Hormonsubstitution verstärkt diesen Effekt (6). In allen diesen Studien wurden keine Frakturraten evaluiert. Zusammenfassend kann man erkennen, daß gesteigerte körperliche Aktivität und Training in jungen Jahren zu einer Zunahme an Knochenmasse führen, und daß in späteren Jahren auch bei Patienten mit Osteoporose die Knochenmasse dadurch erhalten bzw. verbessert werden kann, getreu dem Motto 'use it or lose it'. Empfehlenswerte Aktivitäten sind aerobe Übungsprogramme mit Gymnastik/Turnen, Rudern, Hüpfen, Jogging aber auch raschem Gehen, die mehrmals in der Woche durch 30 bis 60 Minuten durchgeführt werden. Übungen im Sitzen und Liegen zur Kräftigung der Psoas- und Rückenmuskulatur haben ebenfalls positive Effekte auf die Knochendichte der Wirbelsäule. Übungen mit Flexion der Wirbelsäule sollten vermieden werden.

Literatur:
(1) J.Bone Min.Res. 10,26,1995
(2) N.Engl.J.Med. 332,767,1995
(3) Am.J.Epidem.141,951,1995
(4) Bone and Min. 21,89,1993
(5) Snow C.M. in: Osteoporosis, Ed. R. Marcus, Acad.Press, 1996, pp. 511-528.
(6) N.Engl.J.Med. 325,1189,1991

Ösophagitis bei Alendronate (Fosamax)

Wir haben in der Pharmainfo XI/3/1996 berichtet, daß Alendronate bei Osteoporose gut belegt wirksam ist. Wie so oft werden aber Nebenwirkungen erst bei längerem und vielfachen Gebrauch erkannt, oder zumindest in ihrer Frequenz besser definierbar. Alendronate kann offensichtlich eine schwere chemische Oesophagitis, die mit Erosion bis Ulcera einhergeht, auslösen (NEJ Med. 335,1016,1996). Die Frequenz war 200 Fälle auf ca. 475000, was einen Fall auf ca. 2000 bedeuten würde. Aufgrund der Fehler solcher Berechnungen könnte die Frequenz aber wesentlich höher liegen. Es ist daher wichtig, daß die Tabletten am Morgen zusammen mit 200 ml Wasser (ein großes Glas) eingenommen werden. Anschließend muß man zumindest 30 min in aufrechter Position bleiben bis das erste Essen genommen wird. Bei Auftreten von Oberbauchbeschwerden ist dies sofort in Hinblick auf Oesophagitis abzuklären.

Cotrimoxazol: Indikationseinschränkung

Wir haben in der Pharmainfo XI/2/1996 berichtet, daß die Kombination Trimethoprin/Sulfomethoxazol, d.h. Cotrimoxazol (Bactrim, Cotribene, Cotrimoxazol, Eusaprim, Oecotrim, Supracombin, Trimetho Comp. bzw. auch Sulfametrol/Trimethoprin (Lidaprim) und Sulfadiazin/Trimethoprin (Triglobe) offensichtlich aufgrund ihrer Sulfonamidkomponenten bei der Auslösung von schweren Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom das höchste Risiko aller Medikamente, und daher auch aller Chemotherapeutika/Antibiotika aufweist. Da Sulfonamide generell relativ viele Nebenwirkungen zeigen und heute auch wirksame andere antibakterielle Substanzen zur Verfügung stehen, wird Cotrimoxazol in vielen Bereichen nur mehr als Reservetherapeuticum angesehen. Weiters hat sich auch gezeigt, daß Trimethoprim (Alprimol, Monoprim, Motrim, Solotrim, Trimethoprim, Tripim, Wellcoprim) als Monosubstanz meist gleich gut wirksam ist. In Großbritannien wurde daher die Indikation für Cotrimoxazol bereits eingeschränkt (Drug and Therapeutic Bulletin 33,92,1995). Bei Harnwegsinfektionen, akuten Schüben von chronischer Bronchitis und Otitis media bei Kindern soll Cotrimoxazol nur mehr gegeben werden, wenn gute Gründe vorliegen diese Kombination einer antimikrobiellen Monotherapie vorzuziehen. Dies dürfte selten der Fall sein, da bei Harnwegsinfekten Aminopenicilline und Fluorochinolone (zahlreiche Präparate), aber auch die Monosubstanz Trimethoprim zur Verfügung stehen. Tatsächlich hat sich in Studien kein Nachteil von Trimethoprim alleine gegenüber der Kombination zeigen lassen (Pharmakritik 17,81,1995). Auch bei Bronchitis und Otitis media sind Amoxycillin und andere Antibiotica vorzuziehen (Pharmakritik 17,81,1995). Eine breite oder gar ungezielte Anwendung von Cotrimoxazol ist heute nicht mehr gerechtfertigt. Bei Toxoplasmose, Nocardiosen und Pneumocystis carinii Infektion sowie bei immungeschwächten Personen ist Cotrimoxazol allerdings weiterhin zweckmäßig.

Citalopram (Seralgan): Marktrücknahme

In der letzten Pharmainfo XI/4/1996 kritisierten wir die Zulassung von Citalopram als Seralgan mit einer Indikation als Schmerzmittel, die anscheinend ohne entsprechende Unterlagen, die eine spezifische Wirkung belegten, erfolgte. Erfreulicherweise wurden rasche Konsequenzen gezogen: Seralgan wird mit 30. Juni 1997 vom Markt genommen.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 28. April 1997

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