Allergie gegen Beta-Lactam-Antibiotika

G. Klein, Dermatologie

Penicilline sind - trotz der Verfügbarkeit einer großen Zahl anderer Antibiotika - bei vielen Infektionen immer noch Mittel erster Wahl. Oftmals können sie jedoch nicht eingesetzt werden, da viele Patienten angeben, gegen Penicillin allergisch zu sein und allergische Reaktionen gegen Penicillin wegen ihre gelegentlich dramatischen Verlaufes zu Recht gefürchtet sind. In unserer Erfahrung, die mit publizierten Daten übereinstimmt, kann allerdings höchstens bei jedem zehnten Patienten, bei dem eine Penicillinallergie vermutet wird, eine solche tatsächlich nachgewiesen werden.
Es soll im folgenden nach einem kurzen Überblick über die Pathophysiologie allergischer Reaktionen gegen Penicillin ein Schema zur korrekten Vorgangsweise bei Verdacht auf Penicillinallergie dargestellt und auf die Problematik möglicher "Kreuzreaktionen" mit verwandten Antibiotika eingegangen werden.

Penicilline

Grundsätzlich kann Penicillin immunologisch bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) aller vier Typen nach Gell und Coombs, aber auch idiopathische Reaktionen hervorrufen.
Typ-I-Reaktionen werden durch präformierte IgE-Antikörper hervorgerufen und sind charakterisiert durch wenige Minuten bis 72 Stunden nach Therapiebeginn einsetzende Symptome (Urticaria, Quincke-Ödeme bis anaphylaktischer Schock).
Typ-II-(hämolytische Anämie) und Typ-III-(Serumkrankheit)-Reaktionen werden durch IgG-(IgM)-Antikörper hervorgerufen, treten aber trotz Vorhandensein der Antikörper nur unter bestimmten, jedoch nicht klar definierten, stoichiometrischen Bedingungen auf und sind daher schwer vorherzusagen.
Typ-IV-Reaktionen (Kontaktdermatitis) werden durch Hautkontakt mit Penicillin hervorgerufen, sind aber seit dem Verbot penicillinhältiger Lokaltherapeutica selten geworden und treten nur mehr in Einzelfällen bei medizinischem Personal oder bei Personen, die in der penicillinverarbeiteden Industrie tätig sind, auf.
Die Häufigkeit systemischer anaphylaktischer Reaktionen nach Anwendung von Penicillin wird mit 4-12 Reaktionen bei 100.000 Behandlungen angegeben, 1-2 davon verlaufen letal (!) (2,3). Das Mortalitätsrisiko steigt bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern, da diese die Therapie des anaphylaktischen Schocks mit Adrenalin behindern. Auf Haut und Schleimhäute beschränkte Reaktionen sind wesentlich häufiger (ca. 0,5% der behandelten Patienten). Die intravenöse Therapie und die Gabe von Depotpräparaten ist mit einem größeren Nebenwirkungsrisiko verbunden. Todesfälle nach oraler Gabe wurden hingegen sehr selten berichtet (3). Bei Atopikern treten allergische Reaktionen gegen Penicillin zwar nicht häufiger auf, sie sind aber möglicherweise schwerer. Am häufigsten sind 20-50jährige von Penicillinallergien betroffen, bei Kindern kommen sie deutlich seltener vor, ebenso wie bei älteren Patienten, die aber eine erhöhte Komplikationsrate zeigen. Ampicillin und seine Analoga rufen relativ häufig (bei 5-10 Prozent) - typischerweise 7 - 12 Tage nach Therapiebeginn, nicht selten nach bereits beendeter Therapie - ein (nicht-IgE-mediiertes) charakteristisches maculopapulöses Exanthem (sogenanntes "Ampicillinexanthem") hervor (1-3). Das Auftreten eines derartigen Exanthems wird durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol (22%), das Bestehen von Niereninsuffizienz oder chronischer lymphatischer Leukämie, insbesondere aber durch Cytomegalie- und Epstein-Barr-Virus Infekte (fast 100%!) begünstigt. Bei Patienten mit maculopapulösen Exanthemen lassen sich in ca. 10% IgE-Antikörper gegen Penicillin nachweisen. Anaphylaktische Reaktionen (Urticaria und Systemreaktionen) kommen bei Reexposition, tatsächlich allerdings nur in etwa 1% der Behandelten, vor.

Caphalosporine

Primäre Sensibilisierungen (Urticaria, maculopapulöse Exantheme, Kontakturticaria, tödlicher Schock) gegen Cephalosporine wurden berichtet, die Gesamtfrequenz wird mit 1-2,5% angegeben. Aus epidemiologischen Studien kann für Patienten mit Penicillinallergie eine Reaktionsrate von 3-7% errechnet werden (2). Verläßliche Daten aus großen prospektiven Untersuchungen liegen diesbezüglich nicht vor. In drei klinischen Studien reagierte von insgesamt 99 Patienten mit durch Hauttest nachgewiesener Penicillinallergie nur einer auf Cephalosporin, allerdings wurden mehrere Einzelfälle von "Kreuzallergie" berichtet.

Monobactame und Carbapeneme

Aufgrund von in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen (Expositionstests) bei Penicillinallergikern) mit Aztreonam (Azactam, Aztreonam "Mayrhofer") liegen bislang keine Hinweise auf Kreuzraktionen vor. Imipenem (Zienam), der Hauptvertreter der Carbapeneme, zeigte im Hauttest bei 10 von 20 Testpersonen Kreuzreaktivität mit Penicillin. Daten über klinische Kreuzreaktionen liegen alledings nicht vor.

Vorgehen bei Penicillin-Allergie

A) Möglichst genaue Dokumentation:
a) des verwendeten Penicillin-Präparates (Name; oral, i.m., i.v.) Weswegen wurde das Penicillin verordnet?
Ist EBV- oder CMV-Infektionen möglich? Besteht ein Lymphom, Niereninsuffizienz?
Welche anderen Medikamente hat der Patient eingenommen/wurden verabreicht?
b) des klinischen Reaktionstyps:
1. Zeitpunkt der Reaktion (sofort, innerhalb einer Stunde der Aufnahme der ersten Dosis oder der ersten drei Tage nach Therapiebeginn; später)
2. Morphologie:
Urticaria (diagnostische Hilfe: die Einzelläsion ist flüchtig, besteht fast nie länger als einen Tag! - markieren der Einzelläsion nützlich)
Quincke-Ödeme (tiefe subcutane Schwellung der Haut und Schleimhäute). Systemzeichen wie Bronchospasmus, Hypotension, gastrointestinale Beschwerden, Schock, Gelenksbeschwerden, Hämaturie (Proteinurie, maculopapulöse Exantheme (diagnostische Hilfe: die Einzelläsion ist nicht flüchtig, besteht fast immer länger als einen Tag!)
3. Bestehen Hinweise auf:
Erythema exsudativum multiforme (Schießscheiben-Läsionen), Stevens-Johnson-Syndrom (erosive Schleimhautveränderungen) oder toxische epidermale Nekrolyse (positives Nikolski-Zeichen: "Abschwimmen" der Haut nach scherendem Fingerdruck).
In all diesen Fällen ist die Beiziehung eines Dermatologen oder die Einweisung in eine dermatologische Klinik/Abteilung absolut notwendig.

B) Therapeutischen Prinzipien
Typ-I-Reaktionen: bei leichten Formen Antihistaminica (H1-Blocker) p.o. oder i.v., bei Systemreaktionen ist Adrenalin (s.c. oder sehr langsam i.v.) Mittel der Wahl(wirkt sowohl Bronchospasmus als auch Blutdruckabfall entgegen). Systemische Kortikosteriode unterstützen die Therapie bei mittelschweren und schweren Reaktionen, sind aber erst nach einer Stunde vollständig wirksam. Maculopapulöse Exantheme; je nach Ausprägung Antihistaminika (H1-Blocker) p.o. oder i.v. und Kortikosteroide lokal oder systemisch.

C) Abklärung
Etwa zwei Wochen nach Abklingen der klinischen Symptome sollen 5 ml Nativ-Blut zur Durchführung eines Penicillin-RAST's (Radio-Allergo-Sorbent-Test) abgenommen und - zusammen mit einem kurzen Begleitbrief, der die oben genannten klinischen Angaben enthält - an ein Labor übersandt werden. Zu diesem Zeitpunkt sind allenfalls verbrauchte IgE-Antikörper wieder nachgebildet und können daher verläßlich nachgewiesen werden. Im Anschluß daran fallen die Blutspiegel zumeist kontinuierlich ab und schon nach drei Monaten (!) kann der RAST-Befund bei Patienten mit gesicherter Penicillin-Allergie negativ geworden sein. Ein positiver RAST-Befund ist bei klinisch eindeutiger Typ-I-Reaktion (Urticaria, Quincke-Ödem, anaphylaktischer Schock) für den Beweis einer Penicillin-Allergie ausreichend.
Bei negativem (oder fraglich positivem) Befund sowie bei allen anderen Reaktionstypen sind Hauttests zur weiteren Abklärung notwendig. Die Hauttests (PRICK-Test, bei negativem Resultat Intracutan-Test) werden mit "Major"- und "Minor"-Determinaten sowie ggf. mit dem als Allergen vermuteten nativen Penicillin-Präparat durchgeführt, sind sensitiger als die RAST-Untersuchung und erbringen daher auch wesentlich länger positive Resultate. Hauttests mit Penicillin sind allerdings mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden. Sie sollten daher nur in Spezialambulatorien und auch dort nur nach Durchführung der RAST-Untersuchung, die besonders stark sensibilisierten Patienten erkennen läßt, vorgenommen werden.
Wurde mittels RAST- oder Hauttest eine Sensibilisierung gegen Penicillin nachgewiesen, muß der Patient einen Allergie-Ausweis ausgestellt bekommen, in den eingetragen wird, gegen welche Substanzen eine Sensibilisierung besteht. Diesen Ausweis soll der Patient selbstverständlich immer mit sich tragen und dem behandelnden Arzt vor Beginn einer Therapie zeigen: Ärzte sollten ihrerseits vor Beginn jeder medikamentösen Therapie nach allfälligen vorangegangenen Überempfindlichkeitsreaktionen und vorhandenen Allergie-Ausweisen fragen!
Bei negativem Hauttest ist die Gefahr einer systemischen Reaktion nach neuerlicher Penicillingabe kleiner als 1%.

Auswahl von Alternativpräparaten bei nachgewiesener Penicillinallergie:
a) in der Praxis:
In der großen Mehrzahl der Fälle wird im ambulanten Bereich mit Medikamenten aus anderen Substanzklassen (Macrolide, Tetracycline, Clindamycin, Cotrimoxazol-Präparate) das Auslangen gefunden werden können. Die ambulante Gabe von Cephalosporinen wird nicht empfohlen, da lebensbedrohliche Anaphylaxien nach Gabe von Cephalosporinen durch Kreuzreaktionen beschrieben wurden. (3).
b) in der Klinik:
Alle Infektionen, von denen ein gutes Ansprechen auf oben genannte Alternativmedikamente erwartet werden kann, sollen auch in der Klinik damit behandelt werden, sofern nicht nicht-allergologische Aspekte dagegen sprechen (z.B. schwere Infektionen, Hepato-, Nephrotoxizität etc.). In diesen Fällen können Cephalosporine unter genauer Beobachtung des Patienten in langsam ansteigenden Dosen gegeben werden, zumal die Wahrscheinlichkeit einer tatsächlichen Kreuzallergie sehr gering ist.
Für Aztreonam (Azactam, Aztreonam "Mayrhofer"), ein Monobactam mit starker Wirksamkeit gegen aerobe Gram-negative Bakterien, sind bislang keine Kreuzreaktionen beschrieben (2,3).
Imipenem (Zienam), der Hauptvertreter der Carbapeneme, hat bei Hauttests bei 50% der Testpersonen Kreuzreaktivität mit Penicillin gezeigt und sollte daher nur unter denselben Vorsichtsmaßnahmen, wie sie für Penicillin gelten, angewandt werden (2,3).

Literatur:
(1) Anderson, J.A. (1988) in Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rheumatology. B.C.Decker Inc. Toronto, Philadelphia
(2) Ann.I ntern. Med. 107, 204, 1987
(3) Clin. Allergy 18, 515, 1988

Geriatrica: Procain

Zur Fortführung dieses Themas besprechen wir dieses Mal Procain (in Gerovital H3, DH 112-Holzinger, Geroaslan H3, Gerontin, K.H.3-Geriatricum Schwarzhaupt)

Procain wurde in die geriatrische Therapie von A. Aslan (Rumänien) bereits im Jahre 1949 (siehe 1) eingeführt. Aufgrund der langen therapeutischen Erfahrung müßte daher heute längst ein abschließendes Urteil möglich sein. Hierzu seien zwei Zitate angeführt:
"Die kritische Analyse der klinischen Untersuchungen und gezielte Nachprüfung haben eindeutig gezeigt, daß die "geroprophylaktischen" Wirkungen von Procain sich nicht objektivieren lassen" (2) und zweitens eine amerikanische Zusammenfassung (3): "In diesem Artikel werden Daten von 285 Artikeln und Büchern über die Behandlung von mehr als 100.000 Patienten in den letzten 25 Jahren angeführt. Außer eines möglichen antidepressiven Effekts gibt es keinen überzeugenden Nachweis, daß Procain irgendeinen Wert für die Behandlung älterer Patienten hat". Mit diesen klaren Urteilen könnten wir die Bewertung abschließen, es dürfte aber doch zweckmäßig sein, auch in diesem Fall die Beurteilung nachvollziehbar zu machen. Procain hat, so wie andere membranaktive Lokalanästhetica, natürlich eine ganze Menge in-vitro-Effekte, z.B. wenn es an isolierten Zellen getestet wird (4). Diese sind für die Gabe als Geriatricum vor allem auch deswegen irrelevant, weil Procain im Serum von Pseudocholinesterase rasch (20 mg pro Minute) gespalten wird. Bei i.m. Injektionen einer üblichen Dosis von 200 mg werden nur Blutspiegel von ca. 0,00035 mg/ml erreicht (3). Bei oraler Gabe wird Procain bereits vor der Resorption im Darm gespalten (2). Auch wenn dies angeblich durch die Kombination mit Hämatoporphyrin (siehe 5) verhindert wird erfolgt nach Durchtritt durch das Darmepithel ebenfalls eine rasche Spaltung. Die Behauptung, daß Procain über eine Hemmung der Monoaminoxidase zentralnervöse Wirkungen entfalten kann, ist daher nicht vertretbar, da hiezu Konzentrationen (3) von 1 mg/ml (vergl. oben 0,00035 mg/ml) notwendig sind. Nur wenn Procain versehentlich intravenös injiziert wird, können höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden, diese führen dann aber zu den typischen toxischen Nebenwirkungen von Lokalanästhetica am ZNS (Krämpfe) und am Herzen (Reizleitungsstörungen, Rhythmusstörungen). Es bleibt daher höchstens die Möglichkeit, daß die Abbauprodukte von Procain, p-Aminobenzoesäure bzw. Diäthylaminoäthanol wirken. Für Letzteres wird spekuliert, daß es sich um eine Vorstufe von Cholin und dann Acetylcholin handeln soll (A. Aslan: 1). Tatsächlich gilt dies aber für Dimethylaminoäthanol (9). Für eine geriatrisch positive Wirkung des Lokalanästheticums Procain gibt es offensichtlich keine biochemischen oder tierexperimentellen Ergebnisse, die eine solche wahrscheinlich machen könnten.
Mangelnde Kenntnis eines pharmakologischen Wirkungsmechanismus schließt aber eine tatsächliche klinische Wirksamkeit nicht aus. Die oben zitierte (3) Arbeit aus dem Jahr 1977 widerlegt aber aufgrund der damals vorliegenden Literatur eine geriatrisch positive klinische Wirkung, höchstens eine mild stimulierende Wirkung (durch Diäthylaminoäthanol?) erscheint möglich. Zahlreiche rumänische Arbeiten zu diesem Thema halten einer kritischen Analyse nicht stand. Sie sind vor allem von A. Aslan im Journal of Romanian Gerontology and Geriatrics (Chairman of the Editorial Board: A. Aslan) veröffentlicht. Ein Beispiel sei herausgegriffen. In einer Studie (9) wurden Patienten einer Placebogruppe (mittleres Alter: 69,94a), einer Gerovital-H3-Gruppe (71,88a) und einer Aslavital-Gruppe (62,64a) zugeordnet. Es dürfte nicht verwunderlich sein, daß die Gruppe, die mit dem "verbesserten" Procain, dem Aslavital, behandelt wurde, aufgrund ihrer "Jugend" besser abschnitt. Als einzige neuere Studie, die in einer internationalen Zeitschrift veröffentlich wurde, wird immer wieder die Arbeit von Hall und Mitarbeitern zitiert (6). Leider hat diese Publikation große Mängel, da für die einzelnen Parameter keine Ausgangslagen und auch keine Streuungen angegeben wurden. Tatsächlich war aber auch in dieser Studie die Procainbehandlung auf fast alle psychometrischen Parameter ohne Wirkung, und zwar auf Erinnern an Bekanntes, Wiedererkennen von Bekanntem, unmittelbares freies Erinnern, Zahlenanalysen, Begriffserinnern, Vokabular und Matrizentest. Nur für das verzögerte freie Erinnern war eine signifkante Besserung durch Procain sichtbar. Wenn nur ein Parameter herausfällt, beweist dies nicht die Wirkung einer Substanz, sondern liegt im Bereich statistischer Variationen. Es könnte z.B. die Ausgangslage in der Placebogruppe bzw. Procaingruppe ungleich gewesen sein. In der Arbeit ist diese leider nicht zu finden, laut einer Analyse des Vortragsmanuskriptes soll sie aber ungleich gewesen sein (7). Das gleiche soll für die in dieser Studie berichtete, durch Procain verstärkte Greifkraft gelten (7). Wie dem auch sei, diese Arbeit von Hall und Mitarbeitern ist völlig unzureichend, um das eingangs zitierte und auf 100 Arbeiten basierende negative Urteil über Procain zu ändern.

Was ergeben sich daraus für Konsequenzen für die Risiko/Nutzenabwägung: Das Bundesgesundheitsamt hat bereits 1987 (8) darauf hingewiesen, daß Procain bei parenteraler Verabreichung schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Schockzustände (und zwar offensichtlich mehr als andere Lokalanästhetica) auslösen kann. Parenterale Procainpräparate (Gerovital-H3-Ampullen, DH 112-Holzinger-Ampullen) haben daher ein deutliches Risiko und keinen belegten Nutzen (1,2) als Geriatrica. Eine Gabe für diese Indikation (als Geriatricum) ist daher nicht zu verantworten. Bei oraler Gabe (Geroaslan H3, KH-3-Geriatricum Schwarzhaupt, in Kombination: Recaps-Depot-Dragees, Regenerin, Biolecit-H3-Tonicum) dürften Risiko bzw. Nebenwirkungen gering sein, mangelnder Nutzen spricht aber ebenfalls gegen diese Therapie.

Literatur:
(1) A.Aslan: R. Romanian J. Ger. & Geriatrics 1, 5, 1990
(2) Forth, Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5. Auflage, 1987
(3) J. Americ. Ger. Society 25, 1, 1977
(4) Rev. Rom. Biol. 24, 107, 1987
(5) Age and Aging 12, 302, 1983
(6) Martindale 29th Edition
(7) H. Immich: Tägl. Praxis 25, 55,1 984
(8) Bundesgesundheitsblatt 30, 375, 1987
(9) Rom. J. Geriat. 7, 79, 1986

Präparate aus tierischen und pflanzlichen Materialien

Im Jahre 1988 wurden Frischzellenextrakte verboten (siehe Pharmainfo III/1/1988), weil einem fraglichen Nutzen ein deutliches Risiko, insbesondere in Form allergischer Reaktionen (bis zum anaphylaktischen Schock) gegenüberstand. Bei der Zufuhr von Fremdeiweiß ist dieses Risiko immer gegeben. Durch hohe Reinigung der Präparate und wenn das isolierte Eiweiß dem menschlichen weitgehend entspricht, kann dieses Risiko nahezu völlig reduziert werden. Dies ist z.B. bei Insulin, das aus dem tierischen Pankreas gewonnen wurde, seit Jahren gelungen, zusätzlich hat dieses Präparat einen lebensrettenden Nutzen. Wie ist aber die Risiko/Nutzenabwägung bei den unten stehenden Präparaten? Neben dem allergischen Risiko ist insbesondere bei Extrakten aus dem Gehirn heute noch ein zweiter Faktor zu bedenken, nämlich dieÜbertragung von infektiösen Partikeln (slow virus, Prionen). Bis vor kurzem galt die Ansicht, daß diese nur innerhalb der gleichen Species übertragen werden können, so daß z.B. bei Kannibalen der Verzehr des Gehirns des Feindes zur Kuru-Erkrankung führt. Die Gabe von Wachstumshormonen, isoliert aus menschlicher Hypophyse, löste bei den Empfängern nach Jahren (bis zu 40) eine Jacob-Creutzfeld-Erkrankung aus. Wie gesagt, Infektionen innerhalb der Spezies. Mit dem Auftreten der bovine spongiformen Encephalopathie (BSE: mad cow disease) bei Rindern in England scheint dieses Prinzip durchbrochen. Zumindest geht die Spekulation dahin, daß Verfütterung von Schafkadavern zur Übertragung der seit langem bei Schafen bekannten zentralen Erkrankung Scrapie geführt hat. Da bei den vermuteten Erregern nicht einmal klar ist, ob sie RNS, DNS oder nur Eiweißstruktur besitzen, gibt es keine gesicherten Daten über den Übertragungsmodus, klar ist allerdings, daß sie gegen physikalische und chemische Desinfektionsmethoden sehr resistent sind. Es herrscht also im Augenblick eine große Unsicherheit über die Übertragbarkeit von zentralen Erkrankungen. Präparate aus tierischem Gehirnen sind daher nur bei gesichertem und wichtigem Nutzen zu vertreten.

Actovegin

Dieses Präparat enthält deproteinisiertes Haemoderivat aus Kälberblut. Als Indikationen werden angegeben: Durchblutungs- und Ernähungsstörungen des Gehirns (ischämischer Insult, Schädel-Hirn-Traumen), periphere (arterielle, venöse) Durchblutungsstörungen und deren Folgekrankheiten (arterielle Angiopathie, Ulcus cruris), Hauttransplantationen, Verbrennungen, Verbrühungen, Verätzungen, Wundheilungsstörungen: torpide Wunden, Dekubitus; strahlenbedingte Haut- und Schleimhautläsionen (Prophylaxe und Therapie).
Zu diesem Präparat sei eine Bewertung des Arzneimitteltelegramms zitiert (1988, S.74): "Aus Kälberblut wird nach Entfernung der Blutzellen für gewisse technische Produkte Albumin gewonnen. Als Rückstand bleibt ein albuminfreies Blutplasma, aus dem durch Filtration höhermolekulare Eiweiße (z.B. Globuline) und Eiweißbruchstücke mit einem Molekulargewicht über 10.000 entfernt werden. Das Filtrat ist dann ein deproteinisierter Kälberblutextrakt. Dieser enthält Eiweißbruchstücke und Peptide, die biologische Aktivitäten haben können. So enthält der Extrakt z.B. Insulin und insulinartige Peptide, die anhand der Zellatmung in bestimmten Testsystemen nachweisbar sind. Daraus einen therapeutischen Nutzen bei irgendeiner Indikation zu postulieren, ist weder aufgrund der pathophysiologischen Voraussetzungen noch anhand von klinischen Studien nachvollziehbar. Dem zweifelhaften Nutzen steht infolge der Fremdeiweißzufuhr die Gefährdung durch allergische Reaktionen bis zum Schock gegenüber. Entsprechend den Grundsätzen der Risiko/Nutzenabwägung verbietet sich der Einsatz von Arzneimitteln, bei denen ein therapeutischer Nutzen nicht belegt, ein Risiko aber dokumentiert ist".

Orgotein (Peroxinorm)

Dieses Präparat enthält als Fremdeiweiß das Enzym Superoxid-Dismutase. Wir haben bereits 1988 (Pharmainfo III/1) aufgrund einer Aussendung des Bundesgesundheitsamtes auf das fragliche Therapiekonzept, das der Wirkung von Orgotein bei rheumatischen Erkrankungen zugrundeliegen soll, hingewiesen. Auch dieses Fremdeiweiß führt zu allergischen Reaktionen bis anaphylaktischen Schock, die bei bis zu 1% der Patienten auftreten können (Arzneitelegramm 1988, S.24). Wir haben in der Pharmainfo III/1 die Empfehlung abgegeben, daß eine Verwendung dieses Präparates mit unklarem Wirkungsmechanismus bei möglichen schockallergischen Reaktionen kaum vertretbar sei. Zwischenzeitlich wurde in der Schweiz (1990) das Präparat verboten. Die Firma teilte den österreichischen Ärzten mit, daß eine Einstellung von Peroxinorm in anderen Märkten nicht erforderlich sei. Eine schwer verständliche Reaktion, als Arzt/Ärztin kann man sich aber durchAussetzen der Verschreibung an die schweizerische Risiko/Nutzenabwägung anschließen.

Wobe-Mugos-Ampullen oder Wobe-Mugos-Dragees, Wobe-Mugos-Klistiertabletten, Wobenzym-Dragees

Hier handelt es sich um eine Multienzymkombination tierischen (Rinderpankreas, Kalbsthymus) und pflanzlichen Ursprungs, die Trypsin, Chymotrypsin, Papain u.a. enthält. Als Indikationen werden angegeben: Adjuvans bei der Therapie von Malignomen (Wobe Mugos) und postthrombotisches Syndrom, traumatisch bedingten Schwellungen, Lymphödem nach Strahlentherapie. Dem komplexen Enzymgemisch entspricht offensichtlich eine schwer nachvollziehbare Indikationsmischung. Diese Enzyme sollen pathogene Immunkomplexe abbauen oder entartete Zellen auflösen, ohne gesundes Gewebe zu schädigen (1). Bei parenteraler Verabreichung können diese Enzyme zumindest diese Strukturen im Körper erreichen. Wie ist dies aber bei oraler Verabreichung? Die vorliegenden Unterlagen sind völlig unzureichend, um eine orale Resorption zu belegen. So wurden die Enzyme radioaktiv markiert und dann die Radioaktivität im Kreislauf gemessen (2). Dies gibt natürlich keine Aussage über die Resorption von intakten Molekülen. Auch der Nachweis (2), daß ein Teil der Radioaktivität bei Sephadex-Chromatographie zusammen mit größeren Molekülen eluiert, hat zahlreiche Erklärungsmöglichkeiten (Neusynthese aus radioaktiv markierten Aminosäuren, unspezifisch Adsorption u.a.). Untersuchungen einer anderen Gruppe kommen aufgrund solcher Daten sogar zu dem Schluß (3), daß das Enzym Bromelin (MG 33.000) bis zu 40% als großes Molekül resorbiert wird. Hier bleibt nur mehr die einfache Frage, warum wir nicht unsere eigenen Verdauungsenzyme (Trypsin, Chymotrypsin, etc.) laufend resorbieren und was die zusätzliche Zufuhr von Rinderverdauungsenzymen hier bringen soll?
Auch nach Injektionen verbleibt die Frage, wie diese unspezifischen Proteasen zwischen pathogenen und normalen Eiweißen unterschieden sollen. Diese Proteasen greifen jeweils an spezifischen Eiweißsequenzen an, es gibt aber keine Daten, daß sie zwischen "guten und schlechten" Eiweißen unterscheiden können. Aber auch bei Mangel einer rationellen Therapiegrundlage ist die Frage nach der klinischen Wirksamkeit zu stellen. Leider waren in allen Unterlagen (auch in den von der Firma freundlicherweise zur Verfügung gestellten: 4), keine Studien zu finden, die überzeugend (doppelblind, Angabe der Streuungen etc.) eine Wirkung belegen (siehe auch 1: "die klinischen Erfahrungen belegen die Wirksamkeit unzureichend" und 5). Demgegenüber stehen insbesondere bei parenteraler Injektion das Risiko allergischer Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock, deren Häufigkeit mit 1% bzw. 0,35% für anaphylaktische Reaktion angegeben wird (1). Bei ungesichertem Nutzen und deutlichem Risiko erscheint eine Verwendung von parenteralen Präparaten nicht vertretbar. Orale Präparate dürften nebenwirkungsärmer sein, eine Verwendung ohne belegbaren Nutzen ist aber nicht angebracht.

Literatur:
(1) Bundesgesundheitsblatt 1988, S.492
(2) Wien.Klin.Wschr. 97, 2, 1985
(3) Zschr.f.Gastroenterol. 1, 1, 1979
(4) Ärztetagung München, Nov. 1986, Infomed
(5) Arzneitelegramm 1990, S.48.

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Cerebrolysin

Dieses Präparat wird aus Schweinehirnen gewonnen und stellt ein Gemisch von freien Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden (bis ca. 10.000 Molekulargewicht) dar. Als Indikationgebiete werden angegeben: cerebrale hirnorganisch bedingte Stoffwechselstörungen, postapoplektische Ausfallserscheinungen und Schädel-Hirn-Traumen. Es ist völlig unklar, welches Wirkungspronzip diesen Indikationen zugrundeliegen soll. Aminosäuren aus dem Gehirn unterscheiden sich natürlich nicht von den täglich durch die Nahrung aufgenommenen Aminosäuren. Peptide aus dem Gehirn könnten am ehesten Neuropeptide wie Enkephalin, Neuropeptid Y und Substanz P u.a. repräsentieren, die aber zum Teil völlig gegensätzliche Wirkungen haben (Enkephalin: analgetisch, Substanz P: ein Überträgerstoff der Schmerzafferenz), sodaß ein nicht selektives Gemisch nicht gezielt wirksam sein kann. In vivo wird die sinnreiche Funktion dieser Neuropeptide dadurch erreicht, daß sie jeweils in verschiedenen Synapsen freigesetzt werden und nicht diffus das Gehirn "überschwemmen". Daß ein solches Aminosäuren-Peptidgemisch in vitro gewisse Effekte (Differenzierung, O₂-Verbrauch) auslöst, ist nicht verwunderlich (1,2). In einer Studie wurde aber kein signifikanter Unterschied zwischen synthetischen Aminosäur-egemischen und Cerebrolysin (1) gefunden. Zwei neue klinische Studien über den nootropen Effekt von Cerebrolysin seien kurz diskutiert. In der einen Studie (3) wurden 27 Patienten mit Cerebrolysin und 14 mit Placebo für nur 10 Tage behandelt. Die Randomisierung der Patienten war offensichtlich nicht erfolgreich, weil z.B. in der Cerebrolysin-Gruppe mehr als die Hälfte Multiinfarkt-Patienten waren, in der Placebogruppe nur 4 von 14, dafür waren in der Placebogruppe zwei Alzheimer-Fälle, in der Cerebrolysingruppe (27 Patienten) keine. Diese Unausgeglichenheit setzte sich in den Werten der klinischen Bewertungsskala und psychometrischen Tests fort, wo die Ausgangslagen für beide Gruppen deutlich unterschiedlich waren. Kurzzeitversuche dieser Art können, auch wenn in einzelnen Parametern dann signifikante Unterschiede gemessen werden, die Wirkung einer Substanz nicht belegen. In einer unveröffentlichten Studie aus Moskau (Vereskehagin et al.) führte Cerebrolysin bei "abstract thinking" und "memory" zu einer signifikanten Besserung. Placebos bei "abstract thinking" und "practical thinking". Also bewirkte sowohl Placebo als auch Cerebrolysin in zwei der drei gemessenen Parameter einen signifikanten Unterschied, was klar für eine Placebowirkung von Cerebrolysin spricht. Zusammenfassend können wir feststellen, daß es für Cerebrolysin kein einleuchtendes Therapieprinzip gibt und daß die klinische Wirkung nicht belegt erscheint. Wie bei allen modifizierten Extrakten, die Peptide und Eiweißspuren enthalten, ist das Risiko allergischer Nebenwirkungen gegeben. Zusätzlich ist das oben zitierte Risiko der Übertragung infektiösen Materials aus tierischen Gehirnen auf den Menschen derzeit nicht absehbar. Die Risiko/Nutzenabwägung spricht daher klar gegen eine Verwendung von Cerebrolysin.

Literatur:
(1) J. Hirnf. 38, 357, 1977
(2) Arzneimittelbrief 35, 1225, 1985
(3) Arch. Geront. Geriatr. 10, 129, 1990

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 25. November 1996

Pharmainformation

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Hans Winkler

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