Neu zugelassene Parkinson-Mittel

G. Ransmayr, Neurol. Univ. Klinik Innsbruck

In der letzten Zeit wurden vier neue Antiparkinson-Medikamente zugelassen. Es handelt sich um die Dopamin-Agonisten (= Dopamin-Rezeptor stimulierende Substanzen) Pergolid (Permax), Ropinirol (Requip) und Pramipexol (Sifrol) sowie den Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Hemmer Tolcapon (Tasmar).
Das letztere ist derzeit vom Markt genommen (siehe Pharmainfo XIV/1/1999). Wir werden über die endgültige Entscheidung über seine Marktzulassung und über den neuen COMT-Hemmer (Entacapone: Comtan) demnächst berichten.
L-Dopa ist das bestwirksame und bestverträgliche Parkinson-Medikament. Unter mehrjähriger L-Dopa-Therapie (Levodopa+Benserazid: Madopar; + Carbidopa: Sinemet) entwickelt sich das L-Dopa-Langzeitsyndrom mit Schwankungen im Ansprechen auf die Therapie (verspäteter Wirkungseintritt ("delayed on"), verkürzte Wirkdauer ("verkürztes on") und rascher Wirkungsabfall ("wearing-off") und unwillkürlichen Unruhebewegungen (Dyskinesien, Dystonien). Die neu zugelassenen Substanzen bewirken eine Verringerung und teilweise Prävention der Wirkungsfluktuation und Hyperkinesen und in zweiter Linie eine Verbesserung der motorischen Parkinsonsymptome.

Pergolid (Permax)

Pergolid ist ein semisynthetisches Ergolin mit starker Dopamin D2- und geringerer D1-Rezeptor-agonistischer Wirkung. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 27 Stunden (1).
Bei primär unbehandelten Patienten führt die Behandlung mit Pergolid zu einer Verbesserung der Parkinson-Symptomatik (2). In den meisten Studien bei L-Dopa-vorbehandelten Patienten resultierte die Kombinationsbehandlung von Pergolid mit L-Dopa im Vergleich zur L-Dopa-Monotherapie in einer signifikanten Verbesserung des L-Dopa-Langzeitsyndroms und der Parkinson-Symptome. Häufig konnte die L- Dopa-Dosis wegen einer Stabilisierung des L-Dopa-Langzeitsyndroms reduziert werden. Andererseits erforderten auch Nebenwirkungen (dopaminerge Überdosierung) die Dosisreduktion.
Pergolid zeigte in einer offenen und in zwei doppelblinden Vergleichsstudien mit Bromocriptin (Umprel, Bromed, Broman) bei gleichbleibender oder reduzierter L-Dopa-Dosis eine höhere therapeutische Potenz als Bromocriptin (bessere Alltagsfunktionen, längere Wirkdauer der Pergolid-Einzeldosis, geringere motorische Fluktuationen und teilweise Verbesserungen von Tremor, Rigor, Akinese und Gang: 3-5). In einer doppelblinden Vergleichsstudie wurde eine mit Bromocriptin vergleichbare Wirkung festgestellt (6). Die Nebenwirkungen von Pergolid sind jenen von Bromocriptin ähnlich (Zentralnervös: Dyskinesien und Dystonien, Pseudohalluzinationen und Halluzinationen, meist optischer Ausprägung, Angst, Alpträume und delirante Verwirrtheit. Peripher: arterielle Hypotonie, Übelkeit, Appetitlosigkeit und Erbrechen sowie, wenngleich sehr selten, pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrose und periphere Durchblutungsstörungen). Der einzelne Patient kann Pergolid und Bromocriptin unterschiedlich gut vertragen. Bei schlechter Verträglichkeit einer der beiden Substanzen soll ein Wechsel auf das jeweilig andere Präparat versucht werden. Wegen der Nebenwirkungen sollte Pergolid, wie die anderen Dopaminagonisten, nicht oder nur mit größter Vorsicht älteren Menschen (Altersgrenze etwa 65-75 Jahre) verabreicht werden, vor allem bei dementiellem Syndrom, einer Vorgeschichte von psychotischen Symptomen und orthostatischer Hypotonie. Diese Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen treffen übrigens auch für andere Dopamin-Agonisten zu. Bei Nebenwirkungen soll zuerst Pergolid und, wenn noch notwendig, auch die Begleitmedikation (z.B. L-Dopa) reduziert werden. Die Aufdosierung von Pergolid muß langsam und unter engmaschiger, am besten fachärztlicher Kontrolle, eventuell unter Verwendung der vom Hersteller angebotenen Starterpackungen erfolgen. Bei mit einem oralen Dopamin-Agonisten (z.B. Bromocriptin) vorbehandelten Patienten kann unter genauer ärztlicher Kontrolle (am besten stationär) von einem auf den nächsten Tag eine Umstellung auf Pergolid erfolgen.

Zusammenfassung
Pergolid ist ein hochpotenter Dopamin-Agonist. Studien und die klinische Anwendung haben gezeigt, daß Pergolid im Frühstadium der Erkrankung als Monotherapie (für diese Indikation aber noch nicht zugelassen) und bei im Stadium eines L-Dopa-Langzeitsyndroms unzureichend behandelten Patienten als Zusatztherapie eine wesentliche Verbesserung der Ausprägung der Parkinsonsymptome, der motorischen Fluktuationen und eine Verminderung von Hyperkinesien bewirken kann. Andererseits können, vor allem bei unsachgemäßer Verordnung, schwere Nebenwirkungen auftreten. Es dürfte etwas stärker wirksam sein als Bromocriptin (Umprel, Bromed, Broman). Veröffentlichte Vergleichsstudien mit den anderen Dopaminagonisten wie Ropinirol (Requip), Pramipexol (Sifrol) oder mit Cabergolin (in Österreich für diese Indikation nicht am Markt) und mit COMT-Hemmern (Tolcapon: als Tasmar registriert, Marktzulassung ruht; Entacapone: Comtan) gibt es derzeit noch keine. Für eine Primärtherapie ist Pergolid derzeit nicht zugelassen.

Literatur:
(1) Neurology 1998; 50 (Suppl.3), S1-S57
(2) Clin. Neuropharmacology 1988; 21: 358-362
(3 )J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51: 529-533
(4) Mov. Disord 1994; 9: 431-436
(5) Mov. Disord 1995; 10: 668-671
(6 )Neurology 1983; 33: 1009-1014

Ropinirol (Requip)

Ropinirol ist ein neuer Nicht-Ergot Dopamin-Agonist mit vorwiegend D-3- Rezeptor-agonistischer Wirkung, hoher oraler Bioverfügbarkeit (55%) und einer Plasma-Halbwertszeit von 6 Stunden (1).
In einer jüngst veröffentlichten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie bei unbehandelter Parkinsonerkrankung zeigte Ropinirol eine signifikante Verbesserung der Parkinson-Symptomatik (Reduktion des UPDRS-Motor-Examination-Score um 24% gegenüber einer Zunahme unter Placebo um 3%). Nach 6 Monaten benötigen 11% der 116 mit Ropinirol und 29% der 125 mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich L-Dopa (2). In einer doppelblinden Studie bei Patienten im Frühstadium einer unbehandelten Parkinsonerkrankung (3) erhielten 179 Patienten Ropinirol und 89 Patienten L-Dopa. Bei Patienten mit mild und mäßig ausgeprägter Parkinson- Krankheit im Stadium nach Hoehn und Yahr I und II zeigte Ropinirol eine mit L-Dopa vergleichbare Wirkung auf die Parkinson-Symptome. In den Stadien II.5 und III war L- Dopa etwas besser als Ropinirol wirksam. Die Nebenwirkungen waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Eine 6-Monate-Zwischenauswertung einer doppelblinden 3-Jahres-Vergleichsstudie (4) von Bromocriptin und Ropinirol, bei Patienten mit früher unbehandelter Parkinsonerkrankung, ergab für Ropinirol in der Untergruppe von Patienten ohne begleitende Therapie mit dem MAO-Hemmer Selegiline (Amboneural, Cognitiv, Jumex, Selegilin) eine bessere, bei Patienten mit Selegiline eine dem Bromocriptin vergleichbare Wirkung auf die Parkinsonsymptome. Übelkeit war unter Ropinirol häufiger zu beobachten als unter Bromocriptin. Ansonsten waren die Nebenwirkungen in den Gruppen vergleichbar. Die 3-Jahresauswertung dieser Studie (4a) zeigte einen statistischen Trend aber keine Signifikanz zu einer besseren Wirkung von Ropinirol versus Bromocriptin auf die Parkinson-Symptomatik. Die mit Ropinirol behandelten Patienten zeigten einen signifikant besseren Alltagsaktivitäten-Score (p=0.009). In beiden Behandlungsgruppen war in einem statistisch ähnlichen Verhältnis (34% in der Ropinirol und 42% der Bromocriptingruppe) eine zusätzliche L-Dopa-Dosis erforderlich. Außer Nausea (mit 40% in der Ropinirolgruppe häufiger als mit 25% in der Bromocriptingruppe) waren die Nebenwirkungen ähnlich.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinsonkrankheit und motorischen Fluktuationen unter L-Dopa zeigte eine kontrollierte Studie mit zusätzlicher Gabe von Ropinirol oder Placebo eine Verminderung der kumulativen off-Zeit unter Ropinirol um 23% der Wachzeit und unter Placebo um 4% sowie eine signifikante Verbesserung des Gesamteindrucks der Wirkung der Therapie (5). Die häufigsten Nebenwirkungen von Ropinirol sind Nausea, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Dyskinesien, Symptome einer pharmakotoxischen Psychose und orthostatische Hypotonie mit Synkopie- Neigung. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergeben sich bisher keine signifikanten Unterschiede zu Bromocriptin und zu L-Dopa in der Frühphase der Erkrankung. Wegen der Nicht-Ergot-Struktur von Ropinirol werden pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrose sowie periphere vaskuläre Nebenwirkungen nicht erwartet.

Zusammenfassung
Nach Bromocriptin ist Ropinirol der zweite Dopamin-Agonist, welcher in einer kontrollierten Studie bei zuvor unbehandelten Patienten erfolgreich getestet wurde. Es wirkt zu Beginn der Erkrankung deutlich besser als Placebo und ist ähnlich oder etwas weniger gut wirksam als L-Dopa, jedoch etwas wirksamer als Bromocriptin. Vor allem bei Patienten vor dem 70.-75. Lebensjahr ohne Demenz oder Vorgeschichte einer pharmakotoxischen Psychose kommt Ropinirol so wie Bromocriptin als therapeutische Alternative zu L-Dopa in Frage oder ist zu bevorzugen, da mit Ropinirol wahrscheinlich (in Analogie zu anderen Dopamin-Agonisten, wie z. B. Bromocriptin) die unter mehrjähriger L-Dopa-Therapie auftretenden motorischen Fluktuationen und Hyperkinesien vermieden oder abgeschwächt werden können. Als Monotherapie reicht die Wirkung von Ropinirol auf die Parkinson-Symptomatik aber nicht immer aus, sodaß es bei einem kleineren Teil der Patienten schon in der Frühphase der Erkrankung mit L-Dopa kombiniert werden muß. Ropinirol ist auch bei Patienten mit unzureichendem Therapieerfolg unter L-Dopa, vor allem bei motorischen Fluktuationen, als Ergänzung zu L-Dopa wirksam. Die Nebenwirkungen sind ähnlich jenen der anderen Dopamin-Agonisten. Die unter Ergot-Derivaten zwar nur selten beobachteten pleuropulmonalen und retroperitonealen Fibrosen und die peripher vaskulären Störungen dürften wegen der unterschiedlichen chemischen Struktur von Ropinirol jedoch seltener oder nicht auftreten, dies können aber erst Daten von größeren Patientenzahlen und längerer Therapiedauer bestätigen.

Literatur:
(1) Neurology 1998; 50 (Suppl.3), S1-S57
(2) Neurology 1997, 49: 393-399
(3) Mov. Disorder 1998; 13: 39-45
(4) Mov. Disorder 1998; 13: 46-51
(4a) Neurology 1999 im Druck
(5) Clin. Neuropharmacology 1996; 19: 234-245

Pramipexol (Sifrol)

Pramipexol ist ein neuer, Nicht-Ergot-Dopaminagonist mit vorwiegend D-3-Rezeptor-agonistischer Wirkung. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 8-12 Stunden (1). In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 335 Patienten im Frühstadium eines idiopathischen Parkinson-Syndroms zeigte sich in der Skala "Alltagsaktivitäten" der UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung von 22-29% und in der motorischen Skala der UPDRS um 25-31% (2). In einer Vergleichsstudie von Placebo, Pramipexol und Bromocriptin, dem Standardagonisten, und unter unverändert weitergeführter L-Dopa-Therapie bei 246 Patienten mit motorischen Fluktuationen und einer mittleren Erkrankungsdauer von sieben Jahren (3) zeigten sich in der Pramipexol- und in der Bromocriptin-behandelten Gruppe Verbesserungen in der Alltagsaktivitätenskala der UPDRS von 27 bzw. 24%, und in der motorischen Skala von 35 bzw. 24%. Es besserten sich die Zeiten schlechter Beweglichkeit und die Lebensqualität in der Pramipexol-Gruppe. Insgesamt waren die Ergebnisse mit Pramipexol etwas besser als jene mit Bromocriptin, allerdings war keine statistisch signifikante Differenz festzustellen. Die Nebenwirkungen waren in den beiden Verum-Gruppen ähnlich, mit einem etwas höheren Prozentsatz an Patienten mit Kopfschmerzen und Verwirrtheit in der Pramipexol- und häufigeren Fällen von Tremor sowie Erbrechen in der Bromocriptin-Gruppe.

Zusammenfassung
Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der sowohl zu Beginn eines Parkinson-Syndroms zur Verhinderung späterer motorischer Fluktuationen und Dyskinesien, als auch bei Patienten mitmotorischen Fluktuationen und Dyskinesien unter einer L-Dopa-Therapie eingesetzt werden kann. Die Nebenwirkungen sind ähnlich jenen anderer Dopaminagonisten. Es scheint etwas besser als der Dopaminagonist Bromocriptin zu wirken, wenngleich dafür die statistischen Beweise fehlen. Vergleichsstudien mit anderen Dopaminagonisten und Tolcapon liegen noch nicht vor.

Literatur:
(1) Neurology 1998, 50 (Suppl.3), S1-S57
(2) Neurology 1997, 49: 724-728
(3) Neurology 1997, 49: 1060-1065

Generelle Zusammenfassung

Für diese neuen Substanzen konnte die Wirksamkeit beim Morbus Parkinson belegt werden. Es bleibt vorerst noch ungewiß, ob die Substanzen eine bessere oder vergleichbare Wirkung mit länger etablierten Substanzen haben und wie sie sich in der Lanzeittherapie bewähren. Ihre Indikation besteht vor allem bei Patienten, bei denen L-Dopa und Bromocriptin (Umprel, Bromed, Broman) nicht ausreichend wirken oder Nebenwirkungen verursachen.

Verwendung von Neuroleptika und Antidepressiva als Schlafmittel

In der Pharmainfo XIII/2/1998 haben wir die medikamentöse Therapie der Insomnien besprochen, die begrenzten Einsatzmöglichkeiten der Schlafmittel betont, und die in Frage kommenden Substanzklassen auf die Benzodiazepine eingegrenzt. Eine Anfrage bezog sich auf die Möglichkeit andere Psychopharmaka, insbesondere Neuroleptika und Antidepressiva als Schlafmittel einzusetzen. Daten von Studien, die den Ersatz von Benzodiazepinen durch diese Substanzen als Schlafmittel nahelegen, existieren nicht. In einzelnen Fällen kann es allerdings sinnvoll sein, Neuroleptika und Antidepressiva mit sedierender Komponente in der genannten Indikation anzuwenden.

Mehrere Möglichkeiten können hier angeführt werden:
1) Bei psychiatrischen Erkrankungen mit Schlaflosigkeit, bei denen Antipsychotika primär indiziert und in der Lage sind, dieses Symptom günstig zu beeinflussen.
2) Bei neurologischen und anderen Erkrankungen, bei denen Benzodiazepine kontraindiziert sind oder zu wenig sedierend wirken.
3) Bei schlaflosen Personen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Benzodiazepin-Sucht aufweisen.

Zu Punkt 1)
Psychosen aus dem schizophrenen, depressiven und bipolaren Formenkreis gehen häufig mit Schlaflosigkeit einher. Durch die Behandlung mit den adäquaten Psychopharmaka wird häufig auch das Symptom Insomnie günstig beeinflußt (1,2). Nahezu alle Neuroleptika besitzen einen sedierenden Effekt (1). Bei den Antidepressiva wird traditionellerweise zwischen sedierenden und aktivierenden unterschieden. Antidepressiva vom Amitriptylin- und Opipramol-Typ sollten verwendet werden, wenn eine sedierende und Schlaf-induzierende Wirkung erwünscht ist (2). Nicht selten wird es aber notwendig sein, zusätzlich Benzodiazepine rein symptomatisch zu verabreichen.

Zu Punkt 2)
Bei zahlreichen neurologischen, internistischen oder chirurgischen Krankheitsbildern mit Schlaflosigkeit wirken Benzodiazepine zu schwach oder sind wegen anderer, meist atemdepressiver Wirkungen kontraindiziert. Schon in der Pharmainfo XIII/2/1998 haben wir die Schwierigkeit der Behandlung der nächtlichen Unruhezustände dementer Patienten erwähnt. Benzodiazepine wirken dabei kaum sedierend und können die Verwirrtheit verstärken (3). Neuroleptika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften sind zu empfehlen. Entsprechende Substanzen sind u.a. Levomepromazin (Nozinan), Dixyrazin (Esucos), Chlorprothixen (Truxal, Truxaletten), Prothipendyl (Dominal), Melperon (Buronil) und Haloperidol (Haldol). Diese Substanzen eignen sich auch zur Behandlung der Schlaflosigkeit bei somatischen Erkrankungen, bei denen Benzodiazepine kontraindiziert sind.
Eine besonders differenzierte Behandlung erfordert die Schlaflosigkeit Parkinsonkranker (3). Oft ist die Schlaflosigkeit durch quälende Parkinson-Symptome, insbesonder Rigidität und Immobilität während der Nacht bedingt. Eine Verlegung der letzten Levodopa-Gabe auf die Zeit unmittelbar vor dem Schlafengehen kann die Situation verbessern. Das Antiparkinson-Mittel Selegilin (Amboneural, Cognitiv, Jumex, Selegilin) kann mit Schlaf interferieren, die Applikation soll in die Morgenstunden verlegt werden. Bei Dopa-bedingten psychiatrischen Symptomen müssen zur Sedierung Neuroleptika ohne extrapyramidale Nebenwirkungen wie Clozapin (Leponex) verabreicht werden.

Zu Punkt 3)
In der Pharmainfo XIII/2/1998 haben wir die Risiken der Anwendung von Benzodiazepinen ausführlich erörtert. Unter anderem wurde die Suchtentwicklung erwähnt. Das ausgeprägte Nebenwirkungsprofil erklärt die Suche nach Alternativen. Für die Verwendung von Neuroleptika und Antidepressiva als Schlafmittel spricht das fehlende Suchtpotential. Insbesondere bei Antidepressiva wurden jedoch Entzugssymptome beschrieben (4-6). Entzugssymptome sind aber nicht gleichbedeutend mit Substanzabhängigkeit im Sinne der psychiatrischen Definition. Eine echte Suchtgefährdung durch Neuroleptika oder Antidepressiva ist nicht belegt, sodaß ihre Verwendung als Schlaf-und Beruhigungsmittel in der im Punkt 3) genannten Indikation sinnvoll erscheint.

Nebenwirkungen
Nicht vergessen werden darf, daß Neuroleptika beträchtliche Nebenwirkungen aufweisen können, es sei nur an die am Beginn der Behandlung auftretenden extrapyramidalen Bewegungsstörungen erinnert und an die häufig auftretende tardive Dyskinesie, die unberechenbar ist und nicht nur nach längerem Gebrauch höherer Dosen zu beobachten ist.
Zusammenfassend ist zu sagen, daß bestimmte Neuroleptika und Antidepressiva unter definierten Voraussetzungen als Schlafmittel indiziert sind. Allerdings sollte die Anwendung exakt und meist durch eine psychiatrische Diagnose begründet sein, der generelle Einsatz dieser Substanzen ist aufgrund der oben angeführten Nebenwirkungen nicht gerechtfertigt. Die effektivste Prävention einer Benzodiazepin-Sucht ist die strenge Indikation und zeitlich begrenzte Verschreibung.

Literatur:
(1) Hdb. Exp. Pharm. Vol 116: The Pharmacology of Sleep 1995, p443
(2) Hdb. Exp. Pharm, Vol 116: The Pharmacology of Sleep 1995, p465
(3) Practical Neurology of the Elderly 1996
(4) Int Clin Psychpharmacol 2 (1987),1
(5) Int J Risk Safety in Med 10(1997),75
(6) CNS Drugs 4(1995),247

Nebenwirkungen von Arzneimittel

Im letzten Jahr hatte wieder einmal eine Studie (JAMA, 279, 1200, 1998) über die Frequenz von Arzneimittelnebenwirkungen auch in die Massenmedien Eingang gefunden. Der mediale Aufhänger war die in dieser Studie errechnete Zahl von 2 Millionen Arzneimittelzwischenfällen pro Jahr in den USA. Allerdings enthielt diese Metaanalyse früherer Studien nur Bekanntes, nämlich, daß Arzneimittel auch mit einem signifikanten Risiko behaftet sind. Bei Krankenhauspatienten wurden bei 6,7% schwere Arzneimittelnebenwirkungen gesehen und 0,32% verstarben deswegen. Umgerechnet auf die Zahl der Spitalspatienten in den USA bedeutet dies über 2 Millionen schwere Arzneimittelzwischenfälle, davon 100 000 mit tödlichem Ausgang, was dieses Problem zur fünfthäufigsten Todesursache macht. Mehr als 3/4 dieser Nebenwirkungen waren dosisabhängige Nebenwirkungen, die insbesonders bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite zu erwarten sind, wie Blutungen bei Antikoagulantien und Knochenmarksaplasie bei Cytostatica.

Eine australische Studie (Medical Journal Australia 168, 405, 1998) analysierte die Zahl von Spitalseinweisungen aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen. Ca. 3% aller Einweisungen waren darauf zurückzuführen, bei Einweisungen auf interne Abteilungen 12% und bei Notfallseinweisungen für ältere Patienten sogar 20%. Offensichtlich ein quantitativ wichtiges Problem, wobei als Verursacher Cytostatica, Antikoagulantien, nicht steroidale Antiphlogistica, Antihypertensiva und andere Kreislaufmittel im Vordergrund standen. Die durchschnittliche Zahl von Medikamenten, die von den Patienten mit Nebenwirkungen gleichzeitig eingenommen wurden, war 4-5 (!) Auch höheres Alter war ein Risikofaktor. Ein für uns besonders wichtiges Resultat, wie das auch schon in früheren Studien betont wurde, ist die Tatsache, daß ca. die Hälfte der Nebenwirkungen vermeidbar gewesen wäre. Was können wir für Folgerungen aus diesen Daten ziehen? Es ist ein Faktum, daß wirksame Arzneimittel auch dosisabhängige Nebenwirkungen haben können. Diese Nebenwirkungen und noch mehr solche, die dosisunabhängig sind, können nicht immer vermieden, sondern nur reduziert werden. Hierzu seien 3 einfache Gesichtspunkte angeführt, die natürlich Bekanntes wiederholen, aber die oben genannten doch bedenklichen Zahlen rechtfertigen immer wieder eine erneute kritische Besinnung.
1. Wir haben in der Pharmainfo XII/3/1997 in einem Editorial und auch generell immer wieder empfohlen, neue Substanzen in den ersten Jahren, nur mit strenger Indikationsstellung also nur, wenn sie gegenüber alten Substanzen einen neuartigen Therapieansatz bringen oder deutlich besser wirken, zu verwenden. Das jüngste Beispiel, daß die Wichtigkeit diese Prinzips aufzeigt, ist Mibefradil (Amifral, Posicor) das als besonders guter und neuartiger Calciumkanalblocker angepriesen wurde und jetzt wegen schwerer Arzneimittelinteraktionen, einschließlich Todesfälle, vom Markt genommen werden mußte (siehe Pharmainfo XIII/4/1998). Aufgrund des intensiven Marketing wurde diese Substanz entgegen dem obigen Postulat sicherlich zu oft angewendet.
2. Bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Antikoagulantien, Digitalisglycoside, Antidiabetika, Theophylline und Cytostatica ist insbesondere an Pharmaka-Wechselwirkungen und damit an eine Veränderung der Bioverfügbarkeit zu denken. Die in den letzten Jahren verfassten Fachinformationen (Austria Codex!) geben darüber doch sehr verläßlich Auskunft.
Vorsicht bei Vielfachverschreibungen ist offensichtlich angebracht.
3. Zu den häufigsten Nebenwirkungen im englischen Meldesystem zählen gastrointestinale Komplikationen durch nicht steroidale Antirheumatica.
Wir haben zuletzt in der Pharmainfo X/1/1995 berichtet, daß eine kritische Präparateauswahl hier zu einer Verbesserung führen kann und berichten unten über weitere mögliche Präventionen für diese Nebenwirkung.

Prävention von Ulcera bei NSAR-Therapie

Im Jahre 1994, Pharmainfo IX/1/1994, besprachen wir die Anwendung von Misoprostol (Cyprostol) zur Verhinderung von Ulcera bei Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatica (NSAR). Wir kamen damals zu dem Schluß, daß dieses Prostaglandinderivat Schleimhautläsionen und Ulcera, wie sie während der Therapie mit NSAR auftreten, signifikant reduzieren kann. Ein vergleichsweiser Nutzen von H2-Antagonisten konnte damals nicht demonstriert werden. Hat sich in der Zwischenzeit etwas geändert? Der Versuch, Nebenwirkungen durch NSAR zu reduzieren ist von großer praktischer Bedeutung, da bis zu einem Drittel aller gemeldeten Nebenwirkungen diese Substanzen betreffen. Der günstige Effekt von Misoprostol auf die Ulcusfrequenz wurde in weiteren Studien bestätigt (z.B.1), wobei auch eine Senkung von schweren gastrointestinalen Komplikationen wie Perforation und Blutung gezeigt werden konnte. Die Hauptnebenwirkung, Durchfälle, führt bei ca. 20% der Patienten zum Therapieabbruch. Für H₂-Antagonisten konnte in der Zwischenzeit gezeigt werden, daß bei einer höheren Dosis als normalerweise empfohlen auch ein protektiver Effekt zu erzielen ist (Famotidin: Pepcidine, Ulcusan in der Dosis von 2x40mg statt der üblichen 2x20mg:2). Inwieweit dieser Effekt mit Misoprostol vergleichbar ist, wurde nicht untersucht.
Kürzlich erschienen nun zwei vergleichende Studien für Omeprazol (Losec) versus dem H₂-Blocker Ranitidin (Ranitidin, Ulsal, Zantac) (allerdings in der normalen Dosierung) und andererseits mit Misoprostol. Wir haben in der Pharmainfo VI/4/1991 Omeprazol als effektiven Blocker der Protonenpumpe im Magen besprochen. In der ersten der beiden Studien (3) erhielten Patienten unter fortgesetzter NSAR-Therapie entweder Ranitidin oder Omeprazol: nach acht Wochen waren unter Omeprazol 79% der Ulcera und Läsionen im Magen und Zwölffingerdarm und unter Ranitidin nur 63% verheilt. Die Nebenwirkungsrate war für beide Substanzen ähnlich gering. In der Erhaltungsphase über 6 Monate waren 72% der Omeprazol und 59% der Ranitidin-Gruppe ohne Ulcera. In einer weiteren Studie (3) wurde Omeprazol versus Misoprostol verglichen. Die Heilungsrate war mit 76 versus 71% für beide Substanzen ähnlich. In der Erhaltungsphase war Omeprazol mit 61% der Patienten ohne Rückfall signifikant besser als Misoprostol mit 48%. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren bei Misoprostol häufiger (7,7 versus 3,9%). Diese Studie belegt allerdings für Omeprazol noch nicht, daß auch schwere Komplikationen wie Perforation und Blutungen so gut wie durch Misoprostol oder gar besser reduziert werden. Es spricht aber zumindest derzeit nichts dagegen.
Eine weitere Möglichkeit der präventiven Intervention betrifft die Helicobakter-Eradikation. Ob dieses Bakterium für die Entwicklung von Ulcera bei NSAR-Therapie eine wichtige Rolle spielt, war und ist umstritten (siehe Eur.J.Gastroenterol. and Hepatol. 9,935,1997). Eigentlich wäre es einleuchtend, daß eine Vorschädigung der Magenwand durch diese Bakterien zusammen mit der schädigenden Wirkung einer Prostaglandinsynthesehemmung durch die NSAR eine erhöhte Ulcusanfälligkeit zeigt. Dies wurde zuerst durch eine Studie bestätigt (4). Von 40 Patienten der NSAR Gruppe die Helicobakter positiv waren, entwickelten nach 8 Wochen 12 ein Ulcus, in der Gruppe deren Helicobakter zuerst eradiziert wurde, nur 3. Eine weitere größere Studie (n=142 pro Gruppe), allerdings an Patienten mit höherem Ausgangsrisiko (z.B. Ulcus in der Anamnese), hat diese Daten aber nicht bestätigen können (5). Die Diskussion wird, bis eine verläßliche Empfehlung gegeben werden kann, also weitergehen.

Zusammenfassend: Neben Misoprostol wird auch durch den Protonenpumpenblocker Omeprazol das Auftreten von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bei gleichzeitiger Gabe von NSAR gesenkt. Omeprazol dürfte daber stärker wirksam und besser verträglich sein. Für Risikopatienten (höheres Alter, Ulcusanamnese) steht hiermit eine weitere Therapie zur Verfügung um Ulcera zu reduzieren, wenn NSAR dauernd gegeben werden müssen. Ob eine Eradikation von Helicobakter vor einer notwendigen länger dauernden NSAR-Therapie einen günstigen Effekt hat ist derzeit aufgrund widersprüchlicher Studien noch nicht abschließend zu beurteilen.

Literatur:
(1) Ann. Intern.Med.123,241,1995
(2) N.Engl.J.Med. 334,1435,1996
(3) New Engl.J.Med. 338,727,1998
(4) Lancet 350,975,1997
(5) Lancet 352,1016,1998

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 12. Juli 1999

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