Editorial

Für das Herausgeberteam ist ein gewisser Wechsel zu berichten. Prof. H. Drexel und Prof. G. Schuler sind aufgrund neuer Aufgaben ausgeschieden. Besonders freut es uns, daß Prof. Schuler, der von Anfang an bei der Pharmainformation mit dabei war, einen Ruf auf ein Ordinariat für Dermatologie in Erlangen, Deutschland, erhalten hat. Wir gratulieren herzlich. Er ist nach Prof. Huber schon der zweite Mitherausgeber, den wir auf diese Weise "verlieren". Wir danken Prof. Drexel und Prof. Schuler für ihre langjährige Mitarbeit. Neu hinzugekommen sind zur Verstärkung des Fachgebietes Innere Medizin Doz. C. Prior (Med. Fakultät, Innsbruck) und für die Frauenheilkunde Doz. C. Marth (Med. Fakultät, Innsbruck).

Arzneitherapie der chronisch venösen Insuffizienz ("Venenmittel")

Die chronisch venöse Insuffizienz ist entweder Folgezustand tiefer Venenthrombosen, die mit entzündlichen Prozessen in der Venenwand und Zerstörung der Klappen einhergehen, oder Folgezustand einer primären Varikosis. Durch Ausfall der Klappen und Sklerosierung der Venenwand können Druck- und Kapazitätsschwankungen nicht mehr abgefangen werden, sodaß zuerst ein passageres, später - durch Zusammenbruch des Lymphabflusses - ein permanentes lymphatisches Ödem mit allen Spätfolgen entsteht (indurative Phlebitis, Hautatrophie, Stauungsdermatitis, postthrombotisches Ulkus).

Die Therapie der chronisch venösen Insuffizienz ist primär nicht medikamentös und besteht im Anlegen eines Kompressionsverbandes (eventuell gefolgt vom Tragen eines Kompressionsstrumpfes), in operativen Maßnahmen ("Stripping"), bei kleinen Venen in der Sklerosierung. Arzneimittel haben - wenn überhaupt - unterstützende Funktion und dürfen daher nur in diesem Sinne verordnet werden! Neben topischen Venenmittel gibt es eine (zu) große Zahl oraler Darreichungsformen in Form von "Ödemprotektiva", "venentonisierende Mittel" und Diuretika.

Ödemprotektiva

Sie finden unter den Venenmitteln die bei weitem breiteste Anwendung. Eine membranabdichtende und damit ödemprotektive Wirkung wird mit dem Roßkastanienextrakt sowie Hydroxyethylrutosiden zugeschrieben. Die Beurteilung ihrer Wirksamkeit in Lehrbüchern und Nachschlagewerken zur Pharmakotherapie ist - sofern sie überhaupt Erwähnung finden - extrem zurückhaltend bis ablehnend (1-4).

Für den Roßkastaniensamenextrakt liegen allerdings einige (wenige) positive Berichte vor. Er soll subjektive Beschwerden verringern und auch zu einem meßbaren Ödemrückgang führen, dafür sprechen zwar Placebo-kontrollierte Studien, der Roßkastaniensamenextrakt wurde aber nur mit dem therapeutischen Effekt des primär indizierten Kompressionsverbandes verglichen (5). Für den Trockenextrakt aus Roßkastanien existiert zumindest eine rezente Positiv-Monographie des deutschen Bundesinstituts für Arzneimittel (4). Sie gilt allerdings nur für Zubereitungen, die einer Tagesdosis von 100 mg Aescin entsprechen, nämlich zweimal täglich 250 - 312,5 mg Extrakt in retardierter Darreichungsform (das Saponin Aescin ist der Hauptinhaltsstoff, der selbst ein komplexes Glykosidgemisch darstellt). Für alle anderen Zubereitungen von Roßkastanienblättern, -rinden und -blüten existieren nur Negativ-Monographien (6), das heißt, die Experten des Deutschen Gesundheitsamtes befinden die Wirkung dieser Mittel als nicht belegt. Den Anforderungen der Positiv-Monographie entspricht in Österreich somit nur die Arzneispezialität "Venosin retard 50 mg und 75 mg Kapseln" (2x täglich). Arzneispezialitäten wie "Amphodyn retard-Kapseln", Apoplectal retard-Kapseln", "Venosin-Tropfen, Phlebiven forte, Aesrutan" entsprechen diesen Anforderungen hingegen nicht.

Pharmakologie und therapeutische Wirksamkeit von Hydroxyethylrutosiden sind in einem rezenten Übersichtartikel zusammengefaßt (7). Dort wird darauf hingewiesen, daß bei Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz zumindest in Kurzzeitstudien eine Besserung subjektiver und auch objektiver Meßparameter eintritt. Die Placeboeffekte bei dieser Erkrankung liegen allerdings im Bereich von 25-90%, und die biologische Verfügbarkeit nach oraler Gabe liegt unter 10%. Auch ist auf eine ausreichend hohe Dosierung zu achten, da Tagesdosen von 600 mg Hydroxyethylrutosid keinen signifikanten Unterschied zu Placebo zeigten, der Patient benötigt zumindest 900 mg (7,8). Diese Tagesdosis wird mit den in Österreich erhältlichen Hydroxyethylrutosid-hältigen Arzneispezialitäten entsprechend den Angaben in den Fachinformationen nur mit Daflon 500 mg Filmtabletten erreicht, nicht aber mit "Venoruton-Tropfen", Venoruton 300 mg-Dragees", "Venoruton retard 300 mg-Filmtabletten", "Venotop-Dragees", Veno-Waldheim Dragees.

Die genannten Ödemprotektiva sind nicht ohne Risiko. Neben gastrointestinalen Störungen und allergischen Reaktion liegen vereinzelte Berichte von Haarausfall durch Hydroxyethylrutoside vor. Nierenversagen und Leberschäden sind nur nach parenteraler Gabe genannt (7,9).

Zusammenfassend ist daher festzustellen, daß ein möglicher therapeutischer Nutzen der "Ödemprotektiva" die Breite ihrer Anwendung keinesfalls rechtfertigt. Zudem sind sie - mit Ausnahme der "Venosin retard 50 mg-Kapseln und Daflon 500 mg-Filmtabletten" - immer unterdosiert. Da diese Mittel aber nicht nebenwirkungsfrei sind, können sie nicht in Ermangelung alternativ wirksamer Medikamente als harmlose Placebo angesehen werden.

Venentonisierende Mittel

Dem Roßkastaniensamenextrakt und Hydroxyethylrutosiden wird auch eine venentonisierende Wirkung, verbunden mit einer Verminderung der Gefäßweite der Venen, zugeschrieben. Der Effekt ist ähnlich umstritten wie die Ödemprotektion. In experimentell-pharmakologischen Tests und in der klinisch-pharmakologischen Wirkungsüberprüfung an Gesunden zeigte sich hingegen eine venentonisierende Wirkung für Dihydroergotamin: Adhaegon-Kapseln, Detemes, Dihydergot Sandoz, Ergont und Ergovasan, zusammen mit Rutosiden: Veno Waldheim Dragees, Venotop Dragees eine therapeutische Wirkung bei venösen Beinerkrankungen ist aber nicht zweifelsfrei bewiesen. Bei parenteraler Gabe kann Dihydroergotamin zum Ergotismus, in Form schwerwiegender arterieller Vasokonstriktion, führen (3,4).

Diuretika

In Ausnahmefällen lassen sich venös bedingte Ödeme durch Diuretika kurzzeitig vermeiden. Da gleichzeitig eine Hämokonzentration eintritt, wird der venöse Abfluß aber erschwert und die Gefahr der Stase mit Thrombosebildung erhöht. Das gilt vor allem für die stark wirksamen Schleifendiuretika, sodaß nur Thiazid-Diuretika in Frage kommen. Sie eignen sich als initiale unterstützende Maßnahme im Rahmen der Kompressionstherapie, wegen der Gefahr der Hämokonzentration aber keinesfalls zur Dauerbehandlung (3,4,10).

Topische Venenmittel

Die transkutane Therapie mit Venenmittel gilt als ebenso umstritten, wie die mit oralen Ödemprotektiva. Neben Saponinen (z.B. Aescin: Traumaparil-Gel) und Flavonoiden (z.B. Rutosiden) dominieren heparinhältige Präparate (Heparin-Nordmark Salbe, Thrombophob-Gel, Thrombophob S-Gel). Für die transkutane Resorption wirksamer Heparinmengen gibt es keine Beweise. Der oft beobachtete therapeutische Effekt ist möglicherweise auf Salbengrundlagen und den Einreibemechanismus (Placebowirkung) zurückzuführen. Die Lokaltherapeutika sind mit dem Risiko von Allergisierungen und Kontaktexzemen behaftet (4,10).

Literatur:
(1) H. Losse, U. Gerlach, E. Wetzels (1986) Rationelle Therapie in der Inneren Medizin, 3.Aufl., Georg Thieme, Stuttgart-New York
(2) H. Glossmann (1989) Österr. Arzneiverordnungen. Deutscher Ärzteverlag, Köln
(3) H. Scholz, U. Schwabe (1994) Taschenbuch der Arzneibehandlung. Georg Thieme, Stuttgart-New York
(4) U. Schwabe, D. Paffrath (1994) Arzneiverordnungsreport '94. Gustav Fischer, Stuttgart-Jena
(5) Wr. Med. Wsch. 139 (1989) 385-389.
(6) Pharm.Ztg. 139 (1994) 107-11
(7) Drugs 44 (1992) 1013-1032
(8) Pharm.Ztg. 139 (1994) 1665-1669
(9) H. Kurz, F. Heinrich, H.G. Amberger et al., (1987) Venen und Hämorrhoidalmittel. Therapeutischer Einsatz und Pharmakologie. Wissenschaftl. Verlagsgesell. m.b.H. Stuttgart
(10) G. Füllgraf, D. Palm (1992) Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie, 8. Auflage, Gustav-Fischer, Stuttgart-Jena

Mistelextrakte bei Krebspatienten

Chemische Verbindungen aus der Natur (z.B. aus Pflanzen und Schimmelpilzen) haben immer wieder entscheidende Beiträge zur medizinischen Therapie gebracht. Dabei wird immer wieder vergessen, daß ein beträchtlicher Teil der heute verwendeten Medikamente solche Naturprodukte darstellen. Es sei an Herzglykoside, Morphin und Codein, an nahezu alle Antibiotica, an die Mutterkornalkaloide, Curare und viele andere Stoffe erinnert. Die naturwissenschaftliche Medizin betreibt daher oft moderne Naturheilkunde, wobei zwei Kriterien entscheidend sind: (1) Die Wirkung wird in verläßlichen Studien sichergestellt. (2) Wirkstoffe in der Pflanze werden erkannt, definiert und isoliert. Dies ermöglicht eine genaue Dosierung und die Gabe der wirksamen Substanz frei von interferierenden oder toxischen Beimengungen. Für die oben zitierten, lange verwendeten, von der Natur gelieferten, chemischen Verbindungen wie z.B. Antibiotica, ist dies längst geschehen. Wir werden in den folgenden Pharmainformationen vermehrt über neue Mittel aus dem Bereich Naturheilkunde berichten. In der Vergangenheit mußten wir feststellen, daß für den Pflanzenextrakt Phytodolor (Pharmainfo IV/1/1989), ein "Antirheumaticum", und für den Ingwerextrakt Zintona, für Reisekrankheit (Pharmainfo VIII/2/1993), der Wirkungsnachweis nicht ausreichend erfolgt ist.

Wie sind nun Mistelpräparate, die als Zusatz zur Krebstherapie empfohlen werden, zu bewerten? Für diese Fragestellung zitieren wir aus einer Studie einer holländischen Forschungsgruppe, die die Literatur zu diesem Problem analysierte (1). Wässrige Extrakte aus der Mistel (wie Iscador, Eurixor, Helixor, Isorel) enthalten biologisch aktive Verbindungen wie Viscotoxin, Lectine, Polysaccharide und Alkaloide. Lectine sind z.B. Stoffe, die an gewisse Zuckerformationen spezifisch binden. In vitro lassen sich mit diesen Stoffen in Immunzellsystemen Effekte zeigen, wie z.B. Steigerung der Sekretion von Zytokinen aus menschlichen Monozyten. In vitro Effekte lassen sich aber mit vielen Substanzen nachweisen, entscheidend für eine medizinische Verwendung ist aber die in vivo Wirkung, welche nur durch eine kontrollierte klinische Studie nachweisbar ist. Die holländischen Autoren konnten nur elf publizierte Studien finden, die auswertbar waren. Nahezu alle hatten schwere methodische Mängel. Nur in vier Studien war eine geeignete Randomisierung in Kontroll- und Behandlungsgruppen vorgenommen worden, in keiner Studie war ein Doppelblinddesign gegeben. Die Ergebnisse waren uneinheitlich und erlauben keine sicheren Schlüsse.
Aufgrund dieses Mangels an verläßlichen Studien empfehlen die Autoren:
1. Überzeugende Doppelblindstudien zum Nachweis der Wirkung von Mistelextrakten müssen erst durchgeführt werden.
2. Die Gabe von Mistelextrakten bei Krebspatienten außerhalb einer Studie kann daher derzeit nicht empfohlen werden.
Man möchte meinen, daß gerade bei Krebspatienten der Erfolg einer Therapie (Lebensverlängerung oder Heilung) sehr leicht in verläßlichen Studien zu belegen sein müßte. Warum haben wir Hunderte von gut durchgeführten Doppelblindstudien für Hochdruckmittel, für Ulcustherapie, für antiinfektiöse Therapie und natürlich für cytostatische Therapie mit etablierten Mitteln? Liegt hier nicht der Schluß nahe, daß, wenn die Mistel tatsächlich für die Krebstherapie geeignete wirksame Substanzen enthalten würde, es zumindest nicht gelungen ist, diese zu charakterisieren, zu isolieren und damit eine potente und leicht nachweisbare Therapie zu erreichen? Es sei nochmals betont, daß die von der naturwissenschaftlichen Medizin bis heute so erfolgreich betriebene medizinisch relevante Naturheilkunde darin besteht, die Wirkung von natürlichen Verbindungen sicherzustellen, die wirksamen Stoffe zu isolieren und dann einzusetzen.

Literatur:
(1) Phytomedicine I (1994) 255-260

Neue Antiepileptika:

Gabapentin (Neurontin)

Nach Registrierung in Österreich wurden in der Pharmainfo bereits folgende neue Antiepileptika besprochen: Vigabatrin (Sabril: VII/4/1992), Oxcarbazepin (Trileptal: VIII/4/1993) und Lamotrigin (Lamictal: X/2/1995). Mit Gabapentin (Neurontin) steht ein weiteres neues Antiepileptikum zur Verfügung. Die relativ rasche Abfolge von Neuzulassungen demonstriert zweierlei. Erstens hat sich die Epilepsieforschung im Bereich der Basiswissenschaften und auch in der klinischen Erprobung neuer Substanzen erfreulich intensiviert, und zweitens besteht auch nach Einführung der neuen Substanzen ein Bedarf an besseren Antiepileptika.
Gabapentin hat eine strukturelle Ähnlichkeit mit Gammaaminobuttersäure (GABA), dem wichtigsten hemmenden Neurotransmitter im menschlichen ZNS. In der Tat wurde es in der Vorstellung einer lipophilen, die Blut-Hirnschranke leicht passierenden Vorstufe von GABA entwickelt. In den verschiedenen Tiermodellen zeigte Gabapentin ein Wirkungsprofil, das klinische Effekte gegen fokale Anfälle mit oder ohne Generalisierung erwarten ließ. Der Wirkungsmechanismus jedoch ist nicht geklärt und dem bekannter Antiepileptika nicht vergleichbar. Gabapentin bindet nicht an GABA-A- oder -B-Rezeptoren, auch nicht an Benzodiazepin-, Glutamat-, Glycin- oder N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren, das heißt nicht an Rezeptoren, über die bekannte Antiepileptika wirken. Auch eine direkte Beeinflussung von Natrium- oder Kalium-Kanälen kann ausgeschlossen werden. Hingegen wurden eigene Bindungsstellen für Gabapentin im ZNS gefunden (5, 8). Dieser Rezeptor dürfte identisch mit dem Transportprotein des Aminosäuren-L-Systems sein (8). Durch eine Beeinflussung des Transportes der Aminosäuren in das ZNS und in die Neurone selbst sind antiepileptische Wirkungen vorstellbar (9).
Gabapentin zeigt günstige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt ist dosisabhängig. In höheren Dosen ist die Resorption allerdings nicht linear (9a), vermutlich infolge Absättigung der Transportsysteme (Aminosäure-L-System). Dieser Effekt spielt bei den bislang verwendeten Dosen keine Rolle. Gabapentin passiert die Bluthirnschranke vollständig, die Konzentration im Gehirn entspricht derjenigen im Blut (11). Die Substanz wird nicht metabolisiert sondern unverändert und ausschließlich über die Nieren ausgeschieden (11). Die Halbwertszeit ist mit 5 bis 7 Stunden relativ kurz (1). Kontrolle der Serumspiegel wird vom Erzeuger als nicht notwendig erachtet.
Da Gabapentin nur über die Niere ausgeschieden wird, bewirkt es keine Induktion von Leberenzymen. Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka sind daher nicht zu erwarten. Es kommt zu keinen Interaktionen mit Carbamazepin und Valproat (7), Phenobarbital (6) oder Phenytoin (4). Anektodisch wurde über einen Phenytoin-Anstieg bei Gabapentin-Zugabe berichtet (10). Die günstige Pharmakokinetik dürfte dennoch einen wesentlichen Vorteil der Substanz darstellen.
Die klinische Wirksamkeit von Gabapentin wurde mittels klassischer doppelblinder Untersuchungen als Zusatz zu bekannten Antiepileptika bei therapierefraktären Partialepilepsien untersucht (Zusammenfassung: 3). Gabapentin ist ein wirksames Antiepileptikum gegen fokale Anfälle mit und ohne Generalisierung, wobei die Wirkung in Dosen von 600 mg bis 1.800 mg dosisabhängig zunahm. Es soll nicht gegen Absenzen und andere generalisierte kleine Anfälle wirken. Die diesbezüglichen Studien sind allerdings nicht vollständig publiziert. Eine sorgfältige Studie, die die Wirksamkeit von Gabapentin in Monotherapie bei neudiagnostizierten Anfällen untersucht, steht vor der Fertigstellung. Die Indikation dürfte danach erweitert werden.
Bislang wurden von Gabapentin keine ernsten Nebenwirkungen berichtet. Während der Entwicklung der Substanz fand man im Langzeittierversuch an männlichen Ratten Pankreastumore. Nach längerer Prüfung befand die "Food and Drug Administration", daß dem Befund für die Anwendung am Menschen keine Bedeutung zukomme. In therapeutischen Dosen am Menschen finden sich milde, dosisabhängige ZNS-Nebenwirkungen. Allergische Wirkungen wurden nicht beobachtet, auch teratogene Wirkungen sind bislang nicht beschrieben.
Gabapentin liegt in Kapseln von 200, 300 und 400 mg vor. Die Substanz kann rasch aufdosiert werden, z.B. bis auf 1.200 mg innerhalb einer Woche. Die Maximaldosis ist sicher noch nicht gefunden. Selbst Überdosierung in suizidaler Absicht hatte keine ernsten Folgen (2). Allerdings dürfte mit höheren Dosen die begrenzte Resorptionsfähigkeit zum Tragen kommen. Infolge der kurzen Halbwertszeit empfiehlt sich eine 3x/Tag-Gabe.
Mit Gabapentin steht ein neues Antiepileptikum zur Verfügung, das gegenüber den anderen Substanzen den Vorteil einer unkomplizierten Pharmakokinetik sowie eines günstigen Nebenwirkungsprofiles hat. Zum Zeitpunkt ist die Indikation als Zusatzmedikation bei fokalen Epilepsien begrenzt. Sollte es sich - wie aufgrund einer laufenden Untersuchung zu erwarten - als wirksames Monotherapeutikum erweisen, stünde ein leicht zu handhabendes Basisantiepileptikum zur Verfügung. Noch einmal aber sei an einen Grundsatz der Pharmainformation erinnert: Das gesamte Nebenwirkungsspektrum zeigt sich oft erst nach längerem, unkontrollierten Gebrauch einer Substanz.

Literatur:
(1) Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337 (1988) Suppl. R127
(2) Neurology 44 (1944) 982-983
(3) Drugs 46 (1993) 409-427
(4) Pharmacotherapy 9 (1989) 196
(5) Eur. J. Pharmacol-Mol. Pharmacol. 244 (1993) 303-309
(6) Brit. J. Clin .Pharmacol. 31 (1991) 171-174
(7) Epilepsia 35 (1994) 155-161
(8) Eur. J. Pharmacol.-Mol.Pharmacol. 244 (1993) 293-301
(9) Eur .J. Pharmacol.-Mol.Pharmacol. 247 (1993) 341-345
(9a) Richens, A. Royal Soc. of Med.Services, London 1993, pp 41-46
(10) Lancet 343 (1994) 1363-1364
(11) Arzneim. Forschg./Drug Res. 36 (1986) 830-839

Lamotrigin (Lamictal): Erweiterung der Indikation

Lamotrigin wurde in der Pharmainfo X/2/1995 bereits besprochen. Es ist als Zusatzmedikation zugelassen. In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit Carbamazepin bei neu diagnostizierten Epilepsien konnte kein Wirkungsunterschied gefunden werden (1). Die Nebenwirkungen schienen bei Lamotrigin weniger ausgeprägt. Die Indikation für Lamotrigin wurde dahingehend erweitert, daß die Substanz jetzt auch in Monotherapie gegeben werden kann.
Kritisch muß angemerkt werden, daß Vergleichsuntersuchungen, die keine Unterschiede der untersuchten Substanzen zeigen, mit Vorsicht zu interpretieren sind (2). Die gewissermaßen substanzfreundliche Auslegung würde konstatieren, daß die neue Substanz gleich gut wirkt wie die Vergleichssubstanz. Carbamazepin hat sich seit vielen Jahren als Basisantiepileptikum bewährt. Eine puristische Auslegung hingegen kommt zum Schluß, daß die einzig korrekte Interpretation ist, daß kein signifikanter Unterschied gefunden wurde. Dies könnte auch dadurch bedingt sein, daß in der gewählten Versuchsanordnung beide Substanzen nicht besser wirken als ein Placebo, was aber aus ethischen Gründen nicht geprüft wurde. Trotzdem wird man in Kenntnis der überzeugenden antiepileptischen Wirkung von Carbamazepin und Lamotrigin in placebokontrollierten Studien einer positiven Interpretation folgen können und Lamotrigin als Monotherapie akzeptieren.

Literatur:
(1) Lancet 345 (1995) 476-479
(2) Epilepsia 30 (1989) Suppl.1, 57-63

Natrium-Hyaluronat (Hyalgan)

Dieses Präparat enthält aus Hahnenkamm gewonnene Hyaluronsäure, wobei die Verunreinigung mit tierischem Eiweiß unter 0.2% liegen soll. Als Indikation für die intraartikuläre Injektion werden Arthrosen der verschiedensten Gelenke angegeben. Das Präparat wird von der gleichen italienischen Firma produziert, die auch Ganglioside zur Verbesserung der Neuroregeneration vertrieben hat. In Deutschland und Österreich wurde dieses Präparat (Cronassial) nach kurzer Verwendung wegen schwerer Nebenwirkungen (Guillain-Barré Syndrom) relativ rasch vom Markt genommen (Pharmainfo IV/4/89). In Italien war es bis zum Verbot verwunderlicherweise über Jahre hin in weiterer Verwendung.
Injektion von Hyaluronsäure in das Gelenk zeigt verschiedene Effekte auf die Viskosität in der Synovialflüssigkeit und andere Parameter, aber die klinische Relevanz dieser Parameter ist fraglich (1). Ob die Idee, durch die Zufuhr von exogener Hyaluronsäure eine "Viscosupplementierung" der Gelenkflüssigkeit durchführen zu können (1), nur naiv ist - man ist an die Ölnachfüllung beim Auto erinnert - oder für Osteoarthritis-Patienten nützlich sein kann, entscheidet sich durch klinische Studien. In einem Übersichtsartikel (1, siehe auch 1a) wird 1994 festgestellt: "Noch viele Untersuchungen sind notwendig um sicherstellen zu können, inwieweit Hyaluron antientzündliche und krankheitsvermindernde Effekte bei der Osteoarthritis hat". Versuchen wir gestrafft zu analysieren, ob neuere klinische Befunde eine klare Antwort geben. Auffällig sind die Uneinheitlichkeit und die Widersprüche der Daten und das weitgehende Fehlen von Doppelblindstudien. Dabei sind nur Vergleiche von Hyaluronsäure mit Placebo bewertbar, da ein Vergleich mit Substanzen fraglicher Wirkung, die inzwischen vom Markt genommen wurden (z.B. Peroxinorm, Arteparon) nichts aussagen kann. Eine nur randomisierte aber nicht doppelblinde Studie findet nach 4 Wochen 3 Parameter (z.B. Schmerz unter Bewegung) positiv verändert, bei Schmerzen in Ruhe aber keinen Unterschied zu Placebo (3), eine andere Doppelblindstudie gerade diesen Ruheschmerz signifikant verändert, dafür keinen Effekt bei Schmerz unter Bewegung (4). Klar positive Daten wurden in einer italienischen Studie gesehen (Schmerzselbstbewertung und durch den Arzt: 5) während eine englisch/japanische Studie allerdings bei einer kleinen Fallzahl keinen Unterschied zu Placebo fand (6). Eine österreichische Studie ist leider nicht doppelblind durchgeführt (7). Diese Studie wurde in größeren Zahlen in Vergleich mit Arteparon geplant. Da dieses Präparat aber zurückgenommen wurde, verblieb nur mehr eine relativ kleine Gruppe von 52 Patienten, die offensichtlich von 6 Zentren rekrutiert wurde. In einzelnen Parametern wurden signifikante Unterschiede gefunden. All diese Studien leiden u.a. an kleinen Zahlen und mangelndem Doppelblinddesign. Besondere Bedeutung kommt daher einer größeren englischen Doppelblindstudie zu (gesamt 91 Patienten), die an einem(!) Zentrum untersucht wurden (8). In allen untersuchten Parametern wurde nach 5 Wochen kein Unterschied zu Placebo gefunden und die Autoren schließen daher, daß Hyalgan keinen Vorteil gegen Placebo hat aber nebenwirkungsbelastet ist und daher keinen Platz in der Routine-Therapie der Osteoarthritis hat".
Nach intraartikulärer Injektion von Hyalgan kommt es häufig (47%:8) zur lokalen, schmerzhaften Rötung und Schwellung. Wenn man allerdings an die früheren Erfahrungen mit Chondroprotektiva denkt, die tierisches Eiweiß enthielten (Arteparon, Peroxinorm, Rumalon: Pharmainfo IX/4/1994), dann ist auch für Hyalgan eine generalisierte und dadurch gefährliche allergische Reaktion nicht auszuschließen. Auch bei den genannten Substanzen hat es lange gedauert, bis schwere Nebenwirkungen belegt werden konnten.

Zusammenfassung:
Klinische Studien über die Wirkung von Hyalgan sind uneinheitlich und widersprüchlich. In der besten Studie (doppelblind, große Zahl von Patienten, nur ein Zentrum) wurde nach 5 Wochen Behandlung kein Unterschied zu Placebo gefunden.
Hyalgan macht lokal am Gelenk schmerzhafte Reaktionen. Schwere allergische Zwischenfälle sind aufgrund von Eiweißverunreinigungen nicht auszuschließen. Wie für frühere sogenannte chondroprotektive Präparate, die vom Markt verschwunden sind oder dabei sind, zu verschwinden, muß die Risiko/Nutzenbewertung für Hyalgan negativ ausfallen.

Literatur:
(1) Drugs 47 (1994) 536
(1a) Arzneitelegramm 5 (1993) S.45
(2) Clin. Exp. Pharmacol. 11, 367 (1993)
(3) Osteoarthritis & Cartilage 1 (1993) 97
(4) Current Med. Res. Opin. 11 (1988) 205
(5) Pharmacotherapie 5 (1987) 137
(6) Osteoarthritis & Cartilage 2 (1994) 133
(7) Kolarz et al., Eur. J. Pharmacol., in press
(8) Ann. Rheumatic Diseases 53 (1994) 529

Chloramphenicol am Auge

In der Pharmainfo IX/4/1994 haben wir darauf verwiesen, daß Chloramphenicol, das zu aplastischer Anämie führen kann, nicht mehr lokal als Salbenform (Iruxolum-Salbe) verwendet werden sollte. Wir hatten auch darauf verwiesen, daß Chloramphenicol Augensalbe und Tropfen (Chloramphenicol "Agepha", Halomycetin, Kemicetin, Oleomycetin) nur vertretbar sind, wenn andere Antibiotika nicht wirksam sind. Dies wird durch eine Mitteilung im Brit. Med. J. 310, 1217, 1995 wieder aktualisiert: "Use of chloramphenicol as topical eye medication: time to cry a halt". Die Autoren stellen fest (übersetzt): "Basierend auf einer Übersicht von Publikationen finden wir es schwierig, Patienten einem solchen Risiko (aplastische Anämie nach Gabe von Chloramphenicol am Auge) auszusetzen - ausgenommen in dem Falle, wo die Augeninfektion gegenüber allen anderen Antibiotika resistent ist". Da in den USA Chloramphenicol am Auge kaum mehr verschrieben wird, empfehlen die Autoren: "Alle Ärzte sollen den amerikanischen Kollegen folgen und die Verwendung von Chloramphenicol am Auge einschränken". Damit schließt sich der Kreis zu unserer alten Aufforderung (s.o.).

Schmerzbekämpfung bei Krebspatienten

Wir haben bereits in der Pharmainfo X/1/1995 darauf verwiesen, daß, wie unter anderen eine amerikanische Studie gezeigt hat, Krebspatienten zu wenig mit Analgetika versorgt werden. 42% der Patienten litten unnotwendigerweise an Schmerzen. Auch eine französische Studie (BMJ 316, 1034, 1990) bestätigt dies. 57% aller Patienten mit Carcinom litten unter Schmerzen. Dies war darauf zurückzuführen, daß ein Drittel dieser Patienten überhaupt kein Analgetikum erhielt und die Hälfte nicht die richtigen oder zu wenig Analgetika erhielt.
Da in Österreich diese Problematik nicht anders als in den USA und in Frankreich sein dürfte, verweisen wir noch einmal auf die von der WHO empfohlene Vorgangsweise (Pharmainfo VIII/1/1993).

Zurückgezogen:

Wir hatten in Pharmainfo IX/4/1994 berichtet, daß Imolamin aufgrund einer negativen Monographie des Deutschen Bundesgesundheitsamtes als Mittel gegen Angina Pectoris als obsolet zu bezeichnen ist.
Das Präparat Irri-Cor, das in Österreich diese Substanz enthielt, wurde inzwischen vom Markt genommen.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Dienstag, 21. November 1994

Pharmainformation

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Hans Winkler

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