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• Schmerztherapie bei Tumorpatienten
• Neu zugelassen: Terbinafin (Lamisil, Terbenafin)

Schmerztherapie bei Tumorpatienten

D. Gattringer und H. Huber (Innere Medizin)

Starke Schmerzen mit massiver Beeinträchtigung der Lebensqualität treten je nach Statistik bei 40-60% der Tumorpatienten auf. Wichtigste Ursachen sind Knochenmetastasierung und Tumorinfiltration in Nervenbahnen. Auch die Tumorbehandlung selbst kann Schmerzen verursachen (z. B. über Schleimhautläsionen). Angst, Depressionen und Vereinsamung verstärken und potenzieren das Beschwerdebild. Die Schmerztherapie nimmt daher einen wichtigen Platz im Gesamtkonzept der Tumorbehandlung ein. Adäquat eingesetzt kann sie auch noch Tumorpatienten im terminalen Krankheitsstadium ein weitgehend schmerzfreies Leben ermöglichen. Diesem theoretisch erreichbaren Ziel steht die Realität gegenüber, daß etwa in Deutschland 90% der Tumorpatienten eine insuffiziente Schmerztherapie erhalten. Neben der Analgetikagabe in Form eines Stufenplans umfaßt das Konzept der Schmerzbehandlung medikamentöse und eventuell auch psychotherapeutische Zusatzmaßnahmen. Selbstverständlich gehört dazu auch, den Patienten und seine Beschwerden ernstzunehmen. Placebogaben zur Schmerzbekämpfung sind bei Tumorpatienten kontraindiziert!

Die Abklärung der Ursachen des Tumorschmerzes mit sorgfältiger Anamnese und physikalischer Untersuchung steht am Anfang des Therapieplans. So kann etwa der Verdacht auf ossäre Metastasierung erhärtet oder eine - unter Umständen extrem schmerzhafte - Muskelverspannung lokalisiert werden. Unterstützende Maßnahmen der Schmerzbehandlung (z.B. Entspannungsübungen) stützen sich auf diese Befunde.

Stufenplan einer Schmerztherapie (1, 2, 3)

Die WHO publizierte Vorschläge zur systematischen Analgetikatherapie und unterscheidet je nach Schmerzintensität verschiedene Stufen. Angestrebt wird zunächst die Gewährleistung und zeitliche Verlängerung einer schmerzfreien Nachtruhe, in weiterer Folge Schmerzfreiheit tagsüber und schließlich eine schmerzfreie Wiederaufnahme körperlicher Aktivitäten.
Dazu wird ein Vorgehen empfohlen, bei dem die Analgetika nach Möglichkeit oral zu fixen Tageszeiten und schmerzadäquat gegeben werden ("by the mouth, by the clock and by the ladder"): die Analgetikaeinnahme erfolgt daher nach einem fixen Zeitplan, also auch bei Schmerzfreiheit. Durch diese prophylaktische Therapie erreichen letztlich geringere Gesamtdosen eine deutlich bessere Wirkung als bei der Gabe "bei Bedarf".

• Stufe 1: therapeutisch gut beeinflußbare Schmerzen, Therapie mit Nicht-Opiaten
• Stufe 2: schwerere Schmerzen, Therapie mit leichteren Opiaten(+Stufe-1-Präparate)
• Stufe 3: schwere Schmerzen, starke Opiate (+Stufe-1-Präparate)

In jeder Stufe ist an zusätzliche unterstützende Maßnahmen (siehe unten: "adjuvante Medikamente") zu denken. Bei zunehmender Schmerzintensität sind eingreifendere Therapien (pumpengesteuerte kontinuierliche Infusionen, etc., siehe unten) zu erwägen. Bei der Therapieplanung ist auch zu bedenken, daß der durch Reizung der Schmerzrezeptoren bedingte Schmerz besser auf Analgetika (aller Stufen) anspricht, als der durch Infiltration oder Läsion von Nerven bedingte Kompressionsschmerz, bei dem die Zugabe von Neuroleptika und Antikonvulsiva erforderlich ist, letztlich aber invasive Maßnahmen (Neurolyse oder Neurochirurgie) unumgänglich werden können.

Nachfolgend wird die medikamentöse Schmerztherapie bei Tumorpatienten besprochen. Bestrahlung, neurolytische Blockaden (z.B. des Plexus coeliacus mit 50% Alkohol bei segmentalen Schmerzen), neurochirurgische (die selten indizierte Chordotomie und Rhizotomie) und orthopädische Maßnahmen (z.B. bei pathologischen Frakturen) sind zwar wichtige und vor allem zur Beherrschung schwerster Schmerzzustände auch sinnvolle (Zusatz-)Maßnahmen, werden aber an dieser Stelle nicht erörtert. Dies gilt auch für die eigentliche Tumorbehandlung als wichtigste, weil kausal wirkende Maßnahme.

1. Behandlung mäßig- bis mittelgradiger Schmerzen (Stufe 1):

Das klassische Medikament dieser Stufe ist Acetylsalicylsäure (Acimetten, Aspirin, Aspro, Acidum acetylosalicylicum, ASS). Auch andere nichtsteroidale Antirheumatika haben wegen ihrer teilweise besseren Verträglichkeit klare Indikationen: die am längsten bewährten Präparate (siehe Pharmainfo II/3/1987 für Details und Bewertung) sind Ibuprofen (Avallone, Brufen, Dolgit, Ibuprofen, Imbun, Nurofen) und Naproxen (Proxen) von den Propionsäure-derivaten und Diclofenac(Deflamat, Diclofenac, Diclobene, Diclomelan, Fenaren, Magluphen, Tratul, Voltaren) von den Arylessigsäurederivaten. Wegen der bei der Knochenmetastasierung häufig erhöhten Prostaglandinsynthese sind diese Prostaglan-dinantagonisten bei ossären Metastasen besonders gut wirksam. Letztlich ist aber eine langdauernde und höher dosierte Behandlung mit den in dieser Stufe zusammengefaßten Medikamenten wegen ihrer - in erster Linie gastrointestinalen - Nebenwirkungen problematisch. Es gibt auch keinen triftigen Grund, den Tumorpatienten zentralwirksame Analgetika der Stufe 2 vorzuenthalten. Nichtsteroidale Antirheumatika können dann jedoch in niedriger Dosis als Zusatztherapie hervorragende Wirkung zeigen. Paracetamol (Apacet, Enelfa, Kratofin, Mexalen, Momentum, Paracetamol, Peinfort, Tylenol) ist demgegenüber wegen fehlender antiphlogistischer Wirkung bei den sehr häufigen Tumorschmerzen mit entzündlicher Komponente nur von untergeordneter Bedeutung, kann aber insbesondere bei magenempfindlichen Patienten versucht werden. Metamizol (Novalgin, Inalgon) wirkt auch antiphlogistisch und zusätzlich spasmolytisch. Diese Substanz ist durch ein Agranulocytoserisiko belastet, was aber im Rahmen einer palliativen Tumortherapie eher zu vernachlässigen ist. Eine intravenöse Injektion sollte nur bei sehr strenger Indikation durchgeführt werden, weil es nicht so selten zu schweren Schockformen (einerseits bei zu schneller Injektion, andererseits aber unabhängig davon bei allergischer Grundlage) kommen kann (siehe Pharmainfo II/2/1987).

Adjuvante analgesierende Maßnahmen

Die wichtigsten Substanzen sind Antidepressiva, Benzodiazepine und Steroide (1). Im Tierversuch wurden z. B. direkte analgesierende Effekte der Antidepressiva Imipramin (Tofranil) und Amitriptylin (Saroten, Tryptizol) nachgewiesen. Die für den analgesierenden Effekt erforderliche Dosis liegt weit unter der zur antidepressiven Therapie benötigten. Tranquilizer (Benzodiazepine) verstärken die analgetische Wirkung nicht, können aber gezielt verwendet werden, um dem Patienten seine Situation zu erleichtern. Ihre sedierende Wirkung ist aber zu beachten.
Steroide in niedriger Dosierung haben beim Tumorpatienten antiphlo-gistische und weitere unterstützende Wirkungen: Sie reduzieren metastasenbedingte Knochenschmerzen sowie Nervenkompressions-schmerzen und haben bei manchen Histologien auch einen direkten Antitumoreffekt (z.B. bei Lymphomen). Bei cerebraler Metastasierung zeigen hohe Dexamethasondosen sehr günstige Effekte auf Kopf-schmerzen und andere durch Hirndrucksteigerung bedingte Symptome. Die euphorisierende und appetitanregende Wirkung von Steroiden (aber auch von ACTH und anderen Hormonen, z.B. Medroxy-progesteronacetat: Depo-Provera, Farlutal, Prodafem, Provera) sind ebenfalls ein Grund für die breite Anwendung dieser Substanzen bei Tumorpatienten. 
Eine gute Wirkung bei schmerzhaften Osteolysen zeigen zusätzlich zu Analgetika-Basistherapie neben den Steroiden auch Diphosphonate (Clodronat: Bonefos, Lodronat) und Calcitonin (Cibacalin, Calcitonin Amp.).

2. Behandlung schwerer Schmerzzustände (Stufe 2):

Falls mit Präparaten der Stufe 1 nicht binnen 24 Stunden ausreichende Wirkung zu erzielen ist, sollte auf die Stufe 2 übergewechselt werden. Das Medikament der Wahl ist Codein (Codeinum hydrochl. Tabl., Codeinum phosph. Tab.). Wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von Codein (3 Stunden) wird in der Schmerztherapie jedoch dem retardiert verfügbaren Dihydrocodein-bitartrat (Codidol) der Vorzug gegeben. Die erforderliche Dosis muß für jeden Patienten individuell und empirisch festgelegt werden. Analgetica der ersten Stufe sind entsprechend ihrer Pharmakokinetik und individuell dosiert mit Codein kombinierbar. Hingegen sind starre Kombinationspräparate von Codein mit Analgetica der ersten Stufe nicht zweckmäßig (Adoluron c.c., Duaneo mit Codein, Dolokapton, Dolomo Nacht, Irocopar c.C., Spasmoplus, Talvosilen, Tocimer Treupel N, Veganin: für weitere Diskussion solcher Kombinationen: siehe Pharmainfo II/1/1987) Dextropropoxyphen ist ein synthetisches Morphinanalog, dem eine codeinähnliche Wirkung zugesprochen wurde. Laut einer Monographie des BGA (Daz 130/2344, 1990) hat diese Substanz aber ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis (in Kombinationspräparaten: Algo-Prolixan, APA, Contraforte, Sigmalin B6 forte, Ultrapyrin). Ein weiters zentral wirkendes Opioid dieser Behandlungsstufe ist Tramadol (Tramal). Der guten analgetischen Wirkung dieser Substanz steht als für die Tumortherapie gravierender Nachteil ihr kurze Halbwertszeit von vier Stunden gegenüber.

3. Behandlung starker Schmerzen (Stufe 3):

Substanz erster Wahl ist nach den WHO Richtlinien orales Morphin in retardierter Form (Mundidol). Die Dosis wird - wie oben angeführt - bis zur Schmerzfreiheit gesteigert. Im Gegensatz zu den Analgetika der Nichtopiatgruppe gibt es für Morphin bei Dosissteigerung keinen Plateaueffekt. In Einzelfällen können die oralen Dosen bis auf 1000mg/Tag (in 2-3 Einzeldosen) gesteigert werden. Die WHO stellt dezidiert fest: "the doses of morphin and other strong opioids can be increased indefinitely." Eine Suchtentwicklung ist bei Tumorpatienten bei oraler Morphintherapie wegen der langsamen Substanzanflutung zu vernachlässigen. Insbesondere wirkt die fixe Dosierung mit nur gering schwankenden Serumspiegeln der Suchtgefahr entgegen. In diese Behandlungsgruppe gehört auch der gemischte Morphinagonist/Antagonist Buprenorphin (Temgesic), der auch in sublingualer Form mit dem Vorteil eines raschen Wirkungseintritts zur Verfügung steht. Bei Buprenorphin ist allerdings im Gegensatz zu Morphin ein Wirkungsplafont ("Ceiling") ab 4 x 3 Tabl. (à 0,2 mg)/Tag erreicht. Dies macht die Verwendung bei der Tumortherapie mit meist zunehmenden Schmerzen wenig zweckmäßig.

Methadon (nur als Ampulle: Heptadon, als Chlorid im ÖAB) ist aufgrund einer langen, aber eher variablen Halbwertszeit (1) für eine Dauertherapie weniger geeignet, während Pentazocin (Fortral) und Pethidin (Alodan-Gerot) wegen ihrer kurzen Wirkungsdauer und bei längerer Gabe psychotomimetischen Nebenwirkungen (Sehstörungen, Fehlwahrnehmungen) für die Tumortherapie ungünstig sind (1). Sowohl bei oraler wie auch bei parenteraler Applikation dürfen Morphinagonisten und Agonisten/Antagonisten nicht kombiniert oder im Wechsel gegeben werden, da sich die Substanzen gegenseitig inaktivieren. Dies gilt auch für Codein, Dihydrocodein und Tramadol. Dieser Fehler wird in der Praxis relativ häufig gemacht.

4. Wirkamkeitssteigerung der Opiattherapie durch kontinuierliche Infusion

Bei stationären Patienten wird in der Regel bei einer ungenügenden Wirksamkeit von oralem Morphin ein einer Dosis von 2x200 mg (+Koanalgetika) auf eine parenterale Morphinapplikation (Vendal) umgestellt. Die kontinuierliche Infusion ist der intermittierenden intravenösen Gabe an Wirksamkeit überlegen.

Auch ambulanten Patienten steht diese Behandlungsform seit der Einführung handlicher Pumpen offen. Damit kann eine niedrigdosierte Basistherapie mit der Möglichkeit kombiniert werden, bei Schmerzepisoden patientengesteuert einen Zusatzbolus zu applizieren.

5. Epidurale und intrathekale Opiatinfusion:

Sie wirkt über die im Hinterhorn des Rückenmarks vorhandenen Opiat- rezeptoren. Die Wirkungssteigerung im Vergleich zur intravenösen Applikation liegt beim Faktor 10. Da Katheterimplantation und -wartung Spezialkenntnisse erfordern, sollten vor Diskussion dieser Maßnahme immer alle Möglichkeiten einer oralen/intravenösen Therapie voll ausgeschöpft werden.

Nebenwirkungen der Opiate

Hauptsächliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Obstipation, übermäßige Sedierung sowie gesteigerte Histaminfreisetzung. Gravierendste Nebenwirkung ist die Atemdepression.

Zur Behandlung der gastrointestinalen Nebenwirkungen sind Cisaprid (Prepulsid, Plusitil; siehe Pharmainfo VI/3/1991) Metoclopramid (Gastonerton, Gastro-Timelets, Gastrosil, Nausigon, Pertin, Pasperin) und Domperidon (Motilium; siehe Pharmainfo V/3/1990) und Abführmittel geeignet. Zusätzlich sollte nach Möglichkeit ballastreiche Kost konsumiert werden. Metoclopramid bzw. auch Haloperidol (Haldol) ist eine wirksame Maßnahme zur Beherrschung von Übelkeit und Erbrechen, das aber meist innerhalb von 1-2 Wochen trotz Weiterführens der Therapie spontan abklingt. In der Titration der Morphindosis ist nach Möglichkeit auch so vorzugehen, daß nur ein mäßiger Sedierungseffekt eintritt. Im Einzelfall kann allerdings die Sedierung durchaus erwünscht sein. Die Gabe zusätzlicher, sedierend wirkender Medikamente ist auf ihre Indikation zu überprüfen.

Bei verstärkter Histaminfreisetzung kann es in Einzelfällen zu Bronchialspasmen, Asthma bronchiale und Juckreiz kommen. Therapie der Wahl sind Antihistaminika.

Die gefürchtetste Komplikation ist die Atemdepression. Sie tritt aber erst bei oralen Dosen weit oberhalb des therapeutischen Bereichs auf. Auch bei i.v. Gabe ist sie vergleichsweise selten und im Einzellfall durch Gabe des Antidots Naloxon (Narcanti-Ampullen) prompt zu beherrschen.

Vorgehen bei Opiattoleranz

Bei nachlassender Opiatwirkung ist zunächst an eine Schmerzzunahme bedingt durch eine Tumorprogredienz zu denken. Eine echte Opiattoleranz ist selten und kann meist durch Dosissteigerung (z.B. Verdoppelung) durchbrochen werden. Da zudem keine komplette Kreuzresistenz zwischen den verschiedenen Opiaten besteht, kann ein Präparatwechsel erfolgreich sein. Ebenso kann letztlich der Übergang auf eine pumpengesteuerte Opiatinfusion oder rückenmarknahe Applikation Erfolg bringen. Eine (durchaus erwünschte) Toleranz wird hingegen bei den Nachwirkungen Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, nicht aber bei der Obstipation und eben der Analgesie beobachtet.

Schlußsatz: Der Tumorpatient sollte frühzeitig, ausreichend und kontinuierlich mit Schmerzmitteln, einschließlich Morphin, versorgt werden. Für Österreich liegen Daten vor, die für eine Unterversorgung dieser Patienten mit Morphin sprechen.

Literatur:
(1) Drugs 43, 44, 1992
(2) Lancet 339, 1026, 1992
(3) Lancet 339, 1031, 1992

Neu zugelassen: Terbinafin (Lamisil, Terbinafin)

In der Pharmainfo IV/1/1989 hatten wir das Imidazolpräparat Ketoconazol (Nizoral) und in der Pharmainfo VII/1/1992 die neu registrierten Triazo-Antimykotika Itraconazol (Sporanox) und Fluconazol (Diflucan, Fungata) besprochen. Diesmal soll auf Terbinafin (Lamisil, Terbinafin) näher eingegangen werden, das ebenso wie das schon seit längerem erhältliche und nur für topische Applikation geeignete Naftifin (Benecut, Exoderil, Naftifin) zur neuartigen Antimykotikagruppe der Allylamine gehört, aber sowohl topisch (Lamisil und Terbinafin 1%ige Creme) als auch oral angewendet werden kann.

Der Wirkungsmechanismus der Allylamine beruht auf einer spezifischen und selektiven Hemmung der Squalenepoxidase, wodurch die Ergosterolysynthese (und damit der Aufbau der Zellmembran) gehemmt wird und sich zudem toxische Squalene in den Pilzzellen ansammeln (Übersicht in 1). Die Säugetiersqualenepoxidase wird durch Terbinafin weit weniger als das Pilzenzym gehemmt. Neben diesen pharmakodynamischen hat Terbinafin auch einige bemerkenswerte pharmakokinetische Eigenschaften. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden nach oraler Administration beobachtet. Steady-state Plasmakonzentrationen werden in 10 bis 14 Tagen erreicht, eine Kumulation tritt selbst bei Langzeittherapie nicht auf. Die Substanz wird extensiv im Körper verteilt und zeigt eine ausgeprägte Lipophilie. Die Substanz akkumuliert daher schnell im Talg und erreicht hohe Konzentrationen im Stratum corneum und auch in den Haaren. Die Substanz wird auch in die Muttermilch sezerniert. Untersuchungen zeigten, daß Terbinafin auch in die bereits geformte Nagelplatte diffundiert und nicht nur in neu gebildete Nagelsubstanz eingebaut wird (2), ein für die Therapie der Onychomykose wichtiger Aspekt (siehe unten). Terbinafin wird in der Leber einem extensiven Cytochrom P450 abhängigen Metabolismus unterworfen, die entstehenden Metaboliten werden in erster Linie über den Harn ausgeschieden. Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt 11-16 Stunden. Die Pharmakokinetik beim alten Menschen unterscheidet sich nicht von der bei jüngeren Personen. Bei schwerer hepatischer und renaler Störung ist die Ausscheidung der Substanz verlangsamt. Nach topischer Applikation kommt es nur zu minimaler Penetration von Terbinafin in die systemische Zirkulation (weniger als 5% einer Dosis).

 Therapeutische Verwendung: Standard in vitro Assays zeigten, daß Terbinafin gegen verschiedenste Pilze aktiv ist und hierbei primär fungizid wirkt. Dies trifft in besonderem Maße auf Dermatophyten zu, gegen die Terbinafin in den in vitro Assays wirksamer ist als Griseofulvin, Azol-Antimykotika oder Amphotericin B (1). Gegen Candida albicans wirkt die Substanz hingegen nur fungistatisch und zeigt in vitro eine geringere Aktivität als Azol-Antimykotika. Mehrere klinische Studien (offene Studien, placebokontrollierte Multicenterstudien und einige Doppelblind-Studien) haben gezeigt, daß oral verabreichtes Terbinafin außerordentlich effektiv in der Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Haut ist (Übersicht in 1,2). Bei Tinea-corporis/cruris-Infektionen (2-4 Wochen 250 mg täglich als einzelne oder geteilte Dosis) als auch bei Tinea pedis (2-6 Wochen Behandlung), inklusive der außerordentlich therapieresistenten Fußmykose vom Mokassintyp, wurden mykologische und klinische Heilungsraten zwischen 80 und 90% erreicht (24 Studien mit insgesamt 776 Patienten). Obzwar noch relativ wenige Vergleichsstudien vorliegen, war orales Terbinafin zumindest gleich effektiv wie Griseofulvin bei Tinea corpuris und weit effektiver bei Tinea pedis. Rückfallraten bei Tinea corporis oder pedis waren 2-4 Wochen nach Ende der Terbinafintherapie 0%, 6-12 Monate nach Therapie einer Tinea pedis mittels Terbinafin 6%, nach Behandlung mit Griseofulvin hingegen 70 % (3, 4). Die orale Terbinafintherapie erwies sich in klinischen Studien (insgesamt einige hundert Patienten) auch als sehr effektiv bei den außerordentlich schwierig zu behandelnden, durch Fadenpilze hervorgerufenen Nagelpilzinfektionen (1, 2, 5). Eine orale Therapie (250 mg täglich) durch nur 6 Wochen bei Onychomykose der Fingernägel konnte Heilungsraten von etwa 90% erreichen, eine Therapie über 12 Wochen eine Heilungsrate bei Onychomykose der Zehennägel von etwa 80%. Fallweise kann eine Behandlungsdauer von 12 (bei Fingernägeln) bzw. 24 Wochen (bei Zehennägeln) nötig sein, noch längere Behandlungen sind aber nicht sinnvoll. Rückfallraten waren 2-4 Wochen nach Ende der Terbinafin-therapie 0%, 6 bis 15 Monate nachher etwa 10% (4). Obzwar ausführliche direkt vergleichende Studien noch fehlen, beträgt die Ansprechrate solcher Nagelinfektionen unter Therapie mit Griseofulvin erfahrungsgemäß nur etwa 60-80% bei einer weit längeren Behandlungsdauer von 4 bis 7 Monaten (Fingernägel) bzw. 9 bis 12 Monaten und einer hohen Rückfallrate von 40-70 % ein Jahr nach Griseofulvintherapie von Onychomykosen der Zehennägel (5, 6, 7). Die für die Behandlung von Nagelmykosen kurze Behandlungsdauer bei Therapie mit Terbinafin ist dadurch möglich, daß Terbinafin in die bereits präformierte Nagelplatte vom Nagelbett her hineindiffundiert und daher (im Gegensatz zu Griseofulvin) nicht so lange gegeben werden muß, bis die gesamte Nagelplatte nachgebildet worden ist. Im Gewebe verbleibt noch für mehrere Wochen eine residuale und wahrscheinlich fungizid wirkende Menge von Terbinafin. Dies würde erklären, daß die Heilungsraten bei Nachuntersuchungen (2 bis 4 Wochen später) im allgemeinen höher liegen als unmittelbar nach Ende der Terbinafin-therapie und Rückfallraten nieder sind. Eine Therapie mit Terbinafin darf natürlich nur bei Nachweis der Fadenpilzin-fektion (Kalilaugen-Nativpräparat und Pilzkultur) begonnen werden (jeder erfahrene Dermatologe weiß, wie häufig Onychodystrophien und distale Onycholysen für Onychomykosen gehalten und mit lokalen und systemischen Antimykotica "behandelt" werden). Die Terbinafintherapie sollte - und dies sind auch die Empfehlungen des Herstellers - durch monatlichen Pilznachweis (Kultur, Nativpräparat) überwacht werden. Dieses Monitoring erlaubt, die Behandlungsdauer auf das notwendige Minimum zu beschränken. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Pilzkulturen und bei negativem Nativbefund kann die orale Therapie abgebrochen werden. Diese Überwachung ist wichtig, da, wie bereits erwähnt (im Gegensatz zur Therapie mit Griseofulvin) nicht gewartet werden muß, bis der ganze Nagel gesund aussieht bzw. nachgewachsen ist. Zum Zeitpunkt der durch Terbinafin erreichten mykologischen Heilung, d.h. des negativen Pilzbefundes, sieht nur der bereits nachgewachsene proximale Teil des Nagels gesund aus. Erst später (in etwa nach einem nochmals gleich langen Zeitintervall), wenn der Nagel komplett ausgewachsen ist, sieht dann der gesamte Nagel normal aus. Es versteht sich von selbst, daß diese Tatsache dem Patienten verständlich gemacht werden muß.

 Orales Terbinafin zeigt, wie aufgrund des in vitro Wirkungsspektrums zu erwarten, eine gewisse Aktivität auch bei Candidainfektionen der Haut. Nach 2 bis 4 Wochen Therapie wurde in drei Studien an insgesamt 93 Patienten (Übersicht in 8) eine mykologiscche Heilung kutaner Candidainfekten bei 65 % erzielt. Eine nicht publizierte placebokontrollierte Studie ergab nach zweiwöchiger Therapie (125 mg 2x täglich) eine mykologische Heilungsrate von 27 % nach Beendigung der Therapie und 67 % zwei Wochen später (19 Patienten). Im Rahmen einer firmeninternen doppelblinden Studie mit dem Doppelten der empfohlenen Dosierung (250 mg 2x täglich durch 4 Wochen) konnte eine zumindest 80%ige mykologische Heilung erzielt werden. Orales Terbinafin ist nicht wirksam bei der Behandlung der vaginalen Candidiasis und auch nicht bei Pityriasis versicolor (4). Terbinafin hat auch eine Aktivität gegen Protozoen, deren klinische Bedeutung noch unklar ist (Übersicht in 1). So zeigt Terbinafin eine Wirkung gegen Trypanosoma cruzi, dem Erreger der Chagas-Krankheit, insbesondere bei Kombination mit Ketoconazol und ist etwa gleich stark wie Ketoconazol gegen Leishmanien (L.mexicana mexicana) wirksam. Terbinafin hemmt auch die Proliferation von glatten Muskelzellen (Übersicht in 1) in vitro und wahrscheinlich in vivo (nach mittels Ballonkatheter induzierten Läsionen der Carotis bei Ratten), so daß sich hier Ansatzpunkte für weitere Studien ergeben.

 Die topische Applikation von 1%iger Creme (2x täglich über 2 bis 4 Wochen) hat sich erwartungsgemäß als effektiv bei der Behandlung von oberflächlichenDermatophyteninfektionen der Haut erwiesen (1). Bei topischer Terbinafinapplikation wurden Heilungsraten von ebenfalls mindestens 80% bei Patienten mit cutaner Candidiasis erreicht. Terbinafin scheint somit gegen Candidosen bei topischer Applikation weit effektiver als bei oraler Verabreichung. Bei Pityriasis versicolor erwies sich die topische Therapie ebenfalls als wirksam (80%), obwohl die orale Verabreichung bei dieser Indikation ineffektiv war (4, 8).

 Nebenwirkungen: Sowohl orales als auch topisch verabreichtes Terbinafin wurde in den klinischen Studien (auch bei Verabreichung über 12 Monate) außerordentlich gut toleriert (Übersicht in 1). Oral appliziertes Terbinafin führte nur bei 10 % der Patienten zu Neben-wirkungen, die alle leicht waren (milde gastrointestinale Symptome, leichte Exantheme, Müdigkeit und Krankheitsgefühl) und vorwiegend zu Beginn der Therapie auftraten. Bislang sind keinerlei schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten. Allerdings liegt ein erster Bericht über den Verlust von Geschmackssinn unter Therapie mit Terbinafin vor, dessen Relevanz derzeit noch offen ist (9). Die geringe Nebenwirkungs-rate ist auf den ersten Blick überraschend, da die Allylamine ja ebenso wie Azol-Antimykotika die Ergosterolsynthese der Pilze hemmen. Allylamine hemmen aber, wie erwähnt spezifisch die Squalenepoxidase und zeigen nur eine geringe Bindung an Cytochrom P450, wogegen die Azol-Antimykotika die Ergosterolbiosynthese durch Hemmung der Cytochrom P450-abhängigen 14-alpha-Lanosterol-Demethylase blockieren. Dies erklärt, warum die bei Imidazolen beobachtete Hemmung der Steroidsynthese, die insbesondere bei Imidazolen belegte Hepatotoxizität und die bei allen Azolen möglichen Einflüsse auf den Cytochrom P450-vermittelten Metabolismus von Medikamenten bei Allylaminen fehlen. Zu beachten ist allerdings, daß Substanzen die den Cytochrom P450-abhängigen Metabolismus von Medikamenten beeinflussen, die Pharmakokinetik von Terbinafin beeinflussen und eine Dosisanpassung erfordern. Gleichzeitige Gabe von Cimetidin verringert die Elimination von Terbinafin, Rifampicin erhöht die Elimination und bewirkt ein Absinken der Plasma-Halbwertszeit von Terbinafin, so daß entsprechende Dosisanpassungen nötig sind. Eine Dosisanpassung ist auch notwendig bei Patienten mit schwerer hepatischer oder renaler Dysfunktion. Lamisil kann derzeit Kindern und schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da entsprechende Erfahrungen und Studien fehlen. Mütter, die Lamisil erhalten, sollten wegen des Übertritts geringer Mengen der Substanzen die Muttermilch nicht stillen.

Synopsis: Terbinafin ist ein topisch bei Dermatomykosen, aber auch bei Candidosen und Pityriasis versicolor wirksames Antimykotium. Seine besondere Bedeutung hat es aber als orales Präparat, wobei es hier eine sehr starke Aktivität (nur) gegen Dermatophyten entfaltet: Obzwar das endgültige Nebenwirkungsprofil und die Effizienz von Terbinafin im Vergleich mit anderen verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten (wie z.B. Itraconazol) erst nach weiteren (insbesondere vergleichenden) Studien feststehen werden, sind die bisherigen Resultate vielversprechend. Derzeit ist Terbinafin wegen seiner hohen Wirksamkeit, der geringen Nebenwirkungen und auch wegen der kurzen Behandlungsdauer (Compliance) als Mittel erster Wahl bei der oralen Therapie von Dermatophyteninfektionen, insbesondere von Onychmykosen (5) anzusehen. Voraussetzungen für eine Therapie mit Lamisil ist - vor Beginn und als Monitoring während der Therapie - der Pilznachweis (Nachweis der Fadenpilzinfektion) durch Nativpräparat bzw. Pilzkultur, so daß die Therapie in der Regel von Dermatologen durchgeführt werden sollte. Zu betonen ist, daß Lamisil per os - wie dies auch vom Hersteller betont wird - nur indiziert ist, wenn eine topische Therapie alleine nicht ausreicht. Dies ist der Fall bei tiefen Trichomykosen sowie bei fast jeder durch Fadenpilze bedingten Onychomykose. Trotzdem erscheint eine Behandlung all dieser Onychomykosen mit Terbinafin derzeit nicht gerechtfertigt, da noch weitere Studien hinsichtlich der Indikationsstellung nötig sind. Dies gilt insbesondere für die Behandlung der sehr häufigen Onychomykosen der Zehennägel beim alten Menschen. Die besondere Problematik des Altersnagels erscheint durch die bisherigen Studien mit einem mittleren Alter des Patientenkollektives um etwa 45 Jahre (1, 2) noch unzureichend erfaßt. Langsameres Nagelwachstum, tropische Störungen (verringerte arterielle Durchblutungen, chronisch venöse Insuffizienz etc.) und die meist vorliegende Onychodystrophie mit steinharten Nägeln, könnten zu geringerem therapeutischem Ansprechen (schlechtere Diffusion von Terbinafin) und höheren Resistenzquoten (sei es durch Reaktivierung persistierender Keime oder durch Reinfektion) führen. Ältere Patienten empfinden Onychomykosen auch selten als kosmetisches Problem, hingegen sind sie medizinisch durch die Interdigitalmykosen, da diese die häufigste Eintrittspforte für Erysipele darstelle, gefährdet. Diese Interdigitalmykosen treten aber häufig ohne Onychomykose auf und können erfolgreich lokal behandelt werden.

Literatur:
(1) Drugs 43, 259, 1992
(2) Brit. J. Deratol. 126, Suppl. 39, 1, 1992
(3) Clinical and Experimental Dermatology 14, 116, 1989
(4) Clinical and Experimental Dermatology 14, 124, 1989
(5) Lancet 335, Nr. 8690: 636 (Editorial), 1990
(6) Brit. Med. J. Lancet ii: 464, 1967
(7) Mycopathol. Mycol. 25, 351, 1965
(8) J. of Dermatologixal Treatment 1 (Suppl. 2, 33, 1990
(9) Lancet 336, 1483, 1992

März 1993: Inzwischen zeigt sich, daß Geschmacksverlust öfter beobachtet wird, und auch Haut- und Leberschäden möglich sind (AT S.20, 1993). Wir werden darüber wieder berichten.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Dienstag, 30. Jänner 1996