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Inhalt

• Analgetika, Antipyretika, Antirheumatika
• Salicylate
• Phenacetin und Paracetamol
• Lisurid (Dopergin, Prolacam)

Editorial: Mit dieser Nummer beginnt die Pharmainformation ihren zweiten Jahrgang. Die Erfahrungen haben im vergangenen Jahr gezeigt, daß die Kollegenschaft diese Publikation sehr positiv aufnimmt und die Grundvorstellung einer von allen kommerziellen Interessen unabhängigen und durchaus sachlichen Information versteht.
Mit Erscheinen dieser Ausgabe der Pharmainformation werden auch die Ärzte und Ärztinnen Kärntens nach einem Beschluß des Vorstandes der Ärztekammer für Kärnten diese Informationen regelmäßig erhalten. Darüber freuen wir uns natürlich sehr und ersuchen die Kollegschaft aus dem schönen Süden Österreichs, auch aktiv an der Gestaltung dieser Pharmainformationen durch Leserbriefe oder Anfragen und Wünsche an die Herausgeber mitzuwirken.
Vielleicht haben Sie auch bemerkt, daß jetzt eine Gruppe von Herausgebern sich um diese Information bemüht. Damit soll für die nun bereits etablierte Pharmainformation eine gewisse Verteilung der Arbeit erreicht und eine breitere Basis der fachlichen Meinungsbildung erreicht werden. Wir danken den hinzugekommenen Fachleuten aus der Innsbrucker Universitätsklinik für ihre Bereitschaft, ab der nächsten Nummer die Texte gemeinsam herauszugeben.
Nach wie vor gilt die bisher vertretene Ansicht, daß solche Informationen nicht ausreichend wären, wenn man die Stimme der Pharmaindustrie überhören würde. Auch die Pharmaindustrie kann ihre Meinung hier zum Ausdruck bringen. Es entspricht der Grundidee dieser Informationen, über alle Probleme der klinischen Verwendung von Pharmaka zu berichten und alle hier Interessierten zu Wort kommen zu lassen. 
Ganz besonders deutlich soll im Sinne der Unabhängigkeit unserer Publikation noch festgehalten werden, daß niemand damit ein Geschäft machen will und kann. Die Mitarbeiter arbeiten -ohne Honorar-, die Ärztekammer verrechnet nur die Druckkosten.
Wir wünschen dem Blatt und allen Lesern, daß wir das Ziel einer wirklich unabhängigen Information im zweiten Jahr der Pharmainformation noch besser realisieren können. Vielleicht entsteht aus diesem Ansatz noch eine Pharmainformation für ganz Österreich, was durchaus auch im Sinne der derzeitigen Herausgeber wäre.
OMR. Dr. J. M. Kapferer
Prof. DDr. H. Winkler
Für die Abfassung der Bewertung über Lisurid bin ich Dozent G. Sperk (Pharmakol. Institut) im Abstimmung mit Dr. W. Poewe (Neurol. Klinik) dankbar. H. Winkler

Analgetika, Antipyretika, Antirheumatika

Obwohl die Behandlung von Schmerzen einen der wohl ältesten Wünsche der Medizin darstellen dürfte, ist es heute keineswegs so, daß man ideale Mittel zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Schmerzen zur Verfügung hat. Gerade in den letzten Jahren ist durch die Entdeckung neuer Nebenwirkungen alles noch komplizierter geworden. Wir werden versuchen, dieses Thema in den Etappen zu behandeln. Dieses Mal wollen wir die Salicylate und die Phenacetingruppe mit Paracetamol insbesondere in Hinblick auf analgetische und antipyretische Wirkungen besprechen, in einer weiteren Übersicht Pyrazolone und letztlich dann die restlichen nichtsteroidalen Antirheumatika mit besonderer Berücksichtigung antiphlogistischer Effekte.

Wirkungsmechanismus (1):

Vor allem durch die Arbeiten des Nobelpreisträgers J. R. Vane in England ist belegt, daß zumindest ein Teil der Wirkung dieser Substanzen auf die Beeinflussung der Synthese der Prostaglandine zurückzuführen ist. Im Rahmen von Zellschädigung wird aus Phospholipiden durch die Phospholipase A2 die ungesättigte Arachidonsäure freigesetzt. Diese wird durch Cyclooxygenasen zu Prostaglandinen (PG) und über Lipooxygenasen zu Leukotrienen umgewandelt. Nur die Cyclooxygenase wird durch die Analgetika gehemmt, so daß die Bildung von PG gesenkt, die von Leukotrienen sogar erhöht werden kann. Dieser Leukotrienanstieg, der z.B. zur Bronchokonstriktion führt, kann vielleicht das Auftreten von Asthmaanfällen nach diesen Substanzen (siehe unten) erklären. Für die PG nimmt man an, daß sie Entzündungssymptome induzieren können. Nanogramm Mengen von PG E2 führen z.B. zu Erythem und Hyperämie. PG sensilibieren auch für Schmerz, indem sie die Erregungsschwelle der schmerzleitenden C-Fasern senken und sie empfindlicher für schmerzinduzierende Substanzen wie Bradykinin machen. Im Hypothalamus sollen durch Bakterientoxine induzierte endogene Pyrogene über PG-Freisetzung Fieber auslösen. Durch eine Verminderung der Bildung von PG wirken daher Aspirin und ähnliche Substanzen analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch, wobei für die antiphlogistische Wirkung auf PG-unabhängige Mechanismen, z. B. eine Hemmung der Granulocytenfunktion, von Bedeutung sein dürfte (2).
Phenacetin und Paracetamol sind nur schwache Hemmer der peripheren PG-Synthese. Dies stimmt mit ihrer geringen antiphlogistischen Wirkung überein. Allerdings ist dann die analgetische und antipyretische Wirkung schwer erklärbar. Man spekuliert, daß bei diesen Substanzen die stärker vorhandene Hemmung der PG-Synthese im ZNS für diesen Effekt verantwortlich sein könnte.
Eine Nebenwirkung der aspirinähnlichen Analgetika, nämlich die Schädigung der Magenschleimhaut, dürfte zum Teil auch durch PG-Mangel erklärbar sein. Die wichtigsten PG des Magens (PG I2 und PG E2) hemmen die Säuresekretion und steigern die Abgabe von schleimhautschützendem Sekret. Ein Ausfall dieses Effektes kann zu Läsionen führen, die zusätzlich durch eine direkte Wirkung - beruhend auf der hohen Konzentration der Pharmaka in der Schleimhaut - bei der Resorption verstärkt werden kann. Auch die Beeinflussung der Thrombocytenaggregation durch diese Substanzen (siehe Pharmainformation 1, 2) ist über die PG-Effekte erklärbar.

Salicylate

Die Acetylsalicylsäure (ASS) wurde 1899 als Aspirin zum ersten Male vermarktet. Man möchte meinen, daß man daher alle Nebenwirkungen seit Jahrzehnten kennen müßte. Dies war offensichtlich nicht der Fall (s.u.). Weitere Derivate der Salicylsäure sind: Diflunisal, Salizylamid und Ethenzamid. ASS und Diflunisal, das im Vergleich zu ASS eine längere Wirkungsdauer hat (3), haben eine belegte analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung. Die Derivate Salicylamid und Ethenzamid sind von schwacher und unverläßlicher Wirkung (4).

Nebenwirkungen:

Salicylate sind keine harmlosen Haushaltsmittel, da tödliche Vergiftungen schon ab 10 bis 30g (ab 10 Tabletten) beobachtet wurden, wobei vor allem Störungen des Säure-Blasen-Haushaltes im Vordergrund stehen (1). Schon in normalen Dosen können Salicylate zu schmerzlosem Blutverlust durch Mikroläsionen im Magen-Darm-Bereich, zu Magenschmerzen, Gastritis, letztlich bis zu Aktivierung von Ulcera führen. Insbesondere Patienten mit chronischer Urticaria, mit Bronchialasthma und Nasenpolypen können auf ASS (aber auch auf alle anderen nichtsteroidalen Antiphlogistica) mit schwerer Bronchokonstriktion bis zu Zustandsbildern, die einem anaphylaktischen Schock ähneln, reagieren (5). Diese Reaktionsform kann bei bis zu 20% der oben genannten Patienten nachgewiesen werden. Bei Paracetamol dürfte diese Nebenwirkung viel seltener sein (6).
Erst in den letzten Jahren wurde die Gabe von ASS bei oder nach Virusinfektionen bei Kindern (Varicellen, Influenza) mit dem Auftreten des Reye-Syndroms in Verbindung gebracht. Diese oft tödlich verlaufende Erkrankung ist durch Encephalopathien und Leberschäden gekennzeichnet, und es gilt heute als gesichert, daß ASS eine Ursache darstellt (7).
Salicylate hemmen die Blutgerinnung, es sei daher auf die Wechselwirkung mit Antikoagulantien speziell hingewiesen. Da ASS häufig genommen wird, ist vor Gabe von Antikoagulantien (Heparin oder Cumarinderivaten) auf die additive Wirkung und damit auf das Auftreten von gefährlichen Blutungen zu achten.

Verwendung:

ASS (Acidum acetylosalicylicum, Acetylosal, Acimetten, Aspirin, Aspro) ist gut wirksam bei Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen und Zahnschmerzen, weniger wirksam bei Schmerzen aus dem Bereich der Eingeweide. Es kann als Analgetikum bei Personen, bei denen keine Probleme im Magen-Darm-Bereich zu erwarten sind oder auftreten, empfohlen werden (allerdings nicht bei Asthma-Kranken). Diflunisal (Fluniget) kann hiezu, aber nur wenn eine längere Wirkungsdauer erwünscht ist, ebenfalls verwendet werden. Präparate, die Salicylamid oder Ethenzamid (Dolorex, Sali-Tabletten, Grippaloren, Grippamid, Refagan, Romigal, Sigmalin B6, Spalt-Tabletten, Tuscalman Berna Suppositorien, Treupel N, Dolo-Baralgin, Europan, Ridolan, Salhumin oral, Ultrapyrin) enthalten, sind wegen der fraglichen Wirkung dieser Komponenten nicht zu empfehlen. Für eine antipyretische Therapie sind Salicylate wegen der Induktion eines Reye-Syndroms (siehe oben) nur bei Erwachsenen zweckmäßig (s.u.). In den USA führte die verminderte Verwendung von ASS bei Kindern mit Viruserkrankung bereits zu einer Verminderung des Reye-Syndroms (8). Die antiphlogistische Therapie wird in den nächsten Folgen diskutiert. Die Verwendung von ASS als Thrombocytenaggregationshemmer wurde in der Pharmainformation 1,2 diskutiert.

Phenacetin und Paracetamol

Diese Substanzen haben eine der ASS ähnliche analgetisch und antipyretische Wirkung, der antiphlogistische Effekt ist hingegen äußerst schwach (1).

Nebenwirkungen (1):

Phenacetin kann zu Methämoglobinämie und hämolytischer Anämie führen, es wurde aber vor allem wegen der bei chronischem Gebrauch auftretenden Gefahr von Nierenschäden (s.u.) in vielen Ländern verboten und wird nun auch in Österreich bis 1988 schrittweise zurückgezogen.
Paracetamol (Acetaminophen) in hohen Dosen ist ein Lebergift. Nach der Einnahme von ab etwa 10 g (20 Tabletten) kommt es zuerst zu Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, ab 3. Tag zu einem Ikterus und anschließend zur fulminanten Lebernekrose. Frühzeitige Gabe (innerhalb von 10 Stunden bis maximal 24 Stunden nach Einnahme) von Acetylcystein (Mucomyst: 300 mg pro kg in 20 Stunden) wirkt lebensrettend.

Verwendung:

Paracetamol ist als Analgetikum und Antipyretikum (s.u.) zu empfehlen. Es ist nun endlich auch in Österreich als Monopräparat zugelassen und verfügbar (Mexalen; das ebenfalls registrierte Kratofin simplex ist anscheinend nicht lieferbar). Damit ist der eher groteske Zustand beendet, daß das neben der ASS empfehlenswerteste Analgetikum in Österreich nicht registriert zur Verfügung stand.

Analgetica-Nephropathie

Dieses Problem wurde zum ersten Mal in der Schweiz erkannt, wo Uhrmacherinnen gegen Kopfschmerzen, die bei ihrer Arbeit auftraten, phenacetinhaltige Präparate regelmäßig und in hohen Mengen zu sich nahmen, zum Teil sogar auf Butterbrot aufgebracht ("Saridon-Butterbrot") (9). Der chronische Mißbrauch von Analgetika, nicht nur von Phenacetin (s.u.) führt zu interstitieller Nephritis mit Papillennekrosen und letztlich zu Niereninsuffizienz. Das immense Ausmaß dieses Problems wird deutlich, wenn man bedenkt, daß ein beträchtlicher Teil der Nierendialysepatienten ihren Zustand einer Analgetika-Nephropathie verdanken: In Australien 20% aller Dialysepatienten (9) und damit in der Gesamtpopulation 40 pro 1 Million also ein Fall von Nephropathie pro 25.000 (10). Für Europa glaubte man, daß diese Zahlen viel niederer wären. Inzwischen weiß man, daß sie auch hier bei durchschnittlich 10% (11), in einem Berliner Dialysezentrum sogar bei 33% liegen (12). Die sozialen Kosten der Analgetika-Nephropathie wurden für die Schweiz auf 340 Mio. S (13), für die Bundesrepublik Deutschland auf 4 Milliarden S pro Jahr geschätzt (11). Aus der Analgetika-Nephropathie kann sich auch ein Übergangsepithelkarzinom entwickelt (9), das bei 8% der Nephropathien beobachtet wird (14). All diese Zahlen sprechen für sich und müssen nicht mehr kommentiert werden. Es ist auch heute noch immer nicht möglich, mit Sicherheit auszusagen, welche Substanzen für diese Nephropathie verantwortlich sind. Aus der Summe zahlreicher Publikationen kann folgender Schluß gezogen werden: Am ehesten sind Mischpräparate verantwortlich zu machen, vor allem die, die Phenacetin enthalten. Aber auch solche mit Paracetamol dürften beteiligt sein (15, 16, 17, 18). Eine Mitbeteiligung von ASS als Co-Faktor in solchen Gemischen erscheint auch möglich, während ASS als Einzelsubstanz vermutlich nicht zu Nierenschäden führt (19). Für die Karzinomentwicklung soll Phenacetin, aber nicht Paracetamol verantwortlich gemacht werden können (18). Diese Aussagen sind vermutlich deshalb komplex, weil bis zum Auftreten der Nephropathie große Mengen (ab 1 bis 2 kg) der Analgetika genommen werden müssen, wie dies nur bei Mißbrauch über viele Jahre erreicht wird. Wie unten diskutiert, führen gerade Kombinationspräparate, insbesondere mit dem zentral etwas stimulierenden Phenacetin bzw. mit Barbituraten, Codein und/oder Coffein, eher zu solchem Mißbrauch, während Monopräparate hier offensichtlich weniger problematisch sind und vielleicht deshalb nicht im selben Ausmaß zu Nephropathien führen. Der Basler Pathologe Prof. Zollinger, der Entdecker der Analgetika-Nephropathie, tritt für ein generelles Verbot von Kombinationspräparaten ein (17). Die deutsche Arbeitsgemeinschaft für Nephrologie glaubt, daß mit dem Phenacetinverbot allein die Analgetika-Nephropathie nicht vermieden werden kann und fordert daher wirksame Maßnahmen, um ein Ausweichen des Abusus-Potentials auf andere Analgetika, speziell Mischpräparate mit Paracetamol wirkungsvoll zu verhindern (11). sie empfiehlt, die Zulassung für Kombinationen peripherer Analgetika mit psychogenen Komponenten (s.u.) kritisch zu überprüfen. Schweizer und deutsche Pathologen und Kliniker (18) haben sich dafür ausgesprochen, solche Mischpräparate vom Markt zu nehmen und als Schlußsatz ihrer Stellungnahme schreiben sie: "Als Ärzte, die täglich mit den Folgen des Schmerzmittelmißbrauchs konfrontiert werden, halten wir ein weiteres Hinauszögern wirksamer Präventionsmaßnahmen gegenüber dieser vermeidbaren Erkrankung für unverantwortlich." Im Lichte dieser Feststellungen sind die folgenden Aussagen über Kombinationspräparate zu sehen.

Kombination versus Monotherapie:

Als Begründung für Kombinationspräparate wird vor allem von den Firmen angesehen, daß bei Gabe von zwei ähnlich wirkenden Substanzen sich die Wirkungen, aber nicht die Nebenwirkungen addieren. Gerade am Beispiel ASS/Paracetamol ist aber leicht festzustellen, daß für eine magenempfindliche Person nicht ASS oder die Kombination ASS/Paracetamol günstig ist, sondern eben der mögliche Wechsel auf Paracetamol als Monopräparat. Der wahre Grund für die vielen Kombinationen dürfte nicht im pharmakologischen Bereich liegen, sondern darin, daß mit den wenigen vorhandenen analgetischen Substanzen nur durch Kombinationen Marktanteile gesichert werden können. Besprechen wir aber die einzelnen Zusätze:
Barbiturate: Dieser Zusatz zu Analgetika und Grippemittel ist heute nicht mehr zu vertreten, da Barbiturate eine stark gewohnheitsbildende Komponente besitzen (20). Präparate wieButylonyl (als Antirheumaticum registriert), Seda-Toximer und Grippinon erscheinen daher nicht zweckmäßig. Die doppelte Kombination von Analgetika mit Barbituraten und Coffein ist "mit Entschiedenheit abzulehnen" (20), da hiedurch die hypnotische Wirkung der Barbiturate gedämpft wird, die euphorisierend suchtmachende Wirkung bleibt. Dies trifft auf folgende Präparate zu: Inalgon, Optalidon, Tonopan. Dies gilt auch für Coffein mit Zusätzen anderer Schlafmittel wie Methaqualon (Dorolex N-Zäpfchen für Erwachsene) und Pyrithyldion (Saridon). 
Coffein: Coffein hat eine geringgradige verstärkende Wirkung für Analgetika. Diese wurde allerdings nicht in allen Studien gefunden und beträgt nur um 40% (22). Andererseits ist Coffein ein Stimulans, und die Zugabe dürfte daher diesen Hintergrund haben. Dies geht z. B. daraus hervor, wenn für coffeinhaltige Analgetikamischungen mit "belebendem Tagesanalgetikum" oder "macht schmerzfrei und frisch" geworben wird. Da Coffein als Psychostimulans die Gewohnheitsbildung fördern kann (20, 21), erscheint dieser Zusatz im Vergleich zu seiner geringen Verstärkung der analgetischen Wirkung nicht zweckmäßig (11, 18). Gilt für Adolorin, Agevis, Asticol, Coffo Selt, Contralorin, Dolomo, Eu-Med, Gewadal, Gewedin, IPC, Irocophan, Ivalol, Kratofin, Melabon, Migradon, Neokratin, Nervan, Olfano, Panax, Paradol, Rapidol, Refagan, Ridolan, Romigal, Spalt-Tabletten, Sigmalin B6 forte, Thomapyrin, Vivimed. Eine Berechtigung hat die Kombination von Coffein mit Ergotaminen bei Migräne, da jenes die Resorption der letzteren Substanz fördert: z. B. Cafergot, Pansecoff. Auch diese einfache und zweckmäßige Kombination wird durch weitere Zugabe von Analgetika und Barbituraten wieder in ihrer Zweckmäßigkeit reduziert (z. B. Avamigran, Cafergot compositum, Migril, Synkapton).
Chininzusatz: Chinin ist zwar bei Malaria aufgrund seiner schizontociden Wirkung gut fiebersenkend, seine allgemeine antipyretische Wirkung ist gering (1). Ein Zusatz zu Analgetika ist daher wegen der Chininallergie nicht vertretbar (23): Togal, Grippaloren, Iromin-Chinin-C-Kapseln, Grippamid.
Codeinähnliche Präparate: Codein und seine Derivate (Propoxyphen) wirken vor allem über einen zentralen Mechanismus analgetisch, damit unterschiedlich von ASS und Paracetamol. Eine einfache Kombination von ASS oder Paracetamol mit codeinähnlichen Präparaten (APA-Tabletten, alle anderen Präparate sind bereit mehr komplexe Kombinationen) erscheint daher sinnvoll, wenn eine stärkere Wirkung interessant erscheint. Auch hier ist allerdings eine gewohnheitsbildende Komponente zu bedenken (21).

Zusammenfassend können wir feststellen:

Paracetamol und ASS als Monopräparate sind Mittel der Wahl bei leichten bis mittleren Schmerzen. Das Risiko der Nephropathie ist bei der derzeitigen Kenntnislage bei Verwendung von Monopräparaten am geringsten. Eine Wirkungsverstärkung kann durch eine vertretbare Kombination mit codeinähnlichen Verbindungen erzielt werden. Alle anderen Kombinationen erscheinen nicht zweckmäßig. Zusätze wie Barbiturate und Coffein können zur Gewohnheitsbildung beitragen und damit einer Analgetika-Nephropathie, die nur bei langem Gebrauch auftritt, Vorschub leisten. Nach Verbot von Analgetika-Kombinationspräparaten in Kanada, ist dort die Analgetika-Nephropathie zurückgegangen (24). Zusätzlich zeigt eine kürzlich erschienene, aufschlußreiche Studie der Universitätsklinik Tübingen, daß bei vielen Patienten Analgetika-Kombinationspräparate bei regelmäßiger Einnahme Dauerkopfschmerzen auslösen und die Befreiung vom Kopfschmerz erst durch das Absetzen (!) der Analgetika zu erreichen ist (21). Hierzu sei auch die Arzneimittelkommission, ein Fachausschuß der Deutschen Ärztekammer zitiert, um zu zeigen, daß diese Ansicht sich in weiten Bereichen durchzusetzen beginnt: "Kombination von ASS und Paracetamol mit anderen Analgetika, Antipyretika wie Phenacetin, Propyphenazon und Phenazon und mit Barbituraten verschlechtern das Risiko-Nutzen-Verhältnis, z. B. durch die Gefahr der analgetika-Nephropathie oder Mißbrauch bzw. Abhängigkeitspotenial." Wir haben oben aufgezeigt, welch immenses Problem (Analgetika-Nephropathie) der Analgetika-Mißbrauch aufwirft. Bis die Registierungsbehörden weitere Maßnahmen ergreifen, liegt es an uns Ärzten(innen), etwas zu tun. Das Eintreten für Monopräparate, wie es viele verantwortliche Gremien bereits propagieren, muß in der einzelnen Praxis zum Wohle der Patient(innen)en zum Durchbruch kommen.

Welches Mittel zur Fiebersenkung?

Fieber ist ein Symptom, das nicht immer unbedingt behandelt werden muß (25). So ist die Diskussion, ob eine höhere Körpertemperatur nicht sogar günstig ist, z. B. zur Förderung von immunologischen Abwehrmechanismen, noch nicht abgeschlossen. Fieber kann auch ein nützliches Leitsymptom sein, um die Schwere einer Erkrankung und den Erfolg der eingeschlagenen Therapie abzuschätzen. Ist es zweckmäßig, das Fieber zu senken, dann sind physikalische Maßnahmen, die den Wärmeabfluß fördern, heute zu Recht wieder mehr in Gebrauch, z. b. kühlfeuchte Wadenwickel. Als pharmakologische Maßnahme bieten sich beim Erwachsenen ASS (Aspirin) oder Paracetamol (Mexalen) an. Pyrazolonderivate einschließlich Metamizol (Novalgin) - siehe nächste Nummer der Pharmainformatin - sind wegen der schwierigen Risiko-Nutzen-Abwägung nicht zweckmäßig. 
Bei Kindern ist das Mittel der Wahl Paracetamol (Mexalen), da ASS aufgrund der Gefahr der Auslösung eines Reye-Syndroms (siehe oben) nicht mehr vertretbar ist. Da in Österreich nun endlich da Monopräparat Paracetamol (Mexalen) zu Verfügung steht, kann auch den internationalen Gegebenheiten entsprechend auf Kominationspräparate verzichtet werden. Dies trifft z. B. auf Cibalen-Kinder- und Säuglingszäpfchen zu, die neben Propyphenazon noch ein Barbiturat, das Hustenmittel Codein und das Spasmolytikum Drofenin enthalten, Solche komplexen Kombinationen sind mit Recht seit langem umstritten (siehe z. B. 26). Die unterschiedliche Pharmakokinetik der Substanzen bewirkt eine nicht überschaubaren Wirkungsablauf. Hustenstillung ist nur bei trockenem Reizhusten zweckmäßig, kann aber bei vorhandenem Sekret zum Sekretstau führen. Spasmolyse und starke Sedation können eine wichtige Diagnose verschleiern, auch wenn dazu der Beipackzettel den Müttern suggeriert: "Die Pflege ihres Kindes wird wesentlich vereinfacht". Ähnliches gilt für Metodril-Napa-Zäpfchen für Kinder, in denen Barbiturate durch das Schlafmittel Metaqualon (z. B. auch Dolorex-N-Suppositorien für Kinder) ersetzt sind, ebenfalls mit Paracetamol und einem Antihistaminikum. Anstelle dieser Präparate können nun auch in Österreich entsprechend den internationalen Entwicklungen Monopräparate zur Fiebersenkung bei Kindern verwendet werden.

Grippemittel:

Wegen Platzmangels in der nächsten Pharmainformation!

Weiters in der nächsten Pharmainformation:
Pyrazolone als Analgetika und Antipyretika. Welches Mittel bei starken Spasmen? Was bei Dysmenorrhoe? Was steht zwischen ASS und Morphin? Analgetika/Antipyretika in der Schwangerschaft?

Literatur:
1: Goodman & Gilman, 7. Auflage, McMillan, 1985
2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82, 7227,1985
3: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 23, 617, 1983
4: Bowman & Rand, 2nd ed. Blackwell 1980
5: Am. J. Medicine, 14, 102, 1983
6: Drugs 25, 533, 1983
7: New. Eng. J. Medicine, 313, 849, 1985
8: Pediatrics 77, 93, 1986
9: W. klin. Wschr., 91, 3, 1979
10: Am. J. Medicine 76, 345, 1984
11: DMW, 111, 1414, 1986
12: Schweiz. Med. Wschr., 115, 790, 1985
13: Schweiz. Med. Wschr., 110, 106, 1980
14: Lancet 1271, 1986
15: Drugs 23, 75, 1982
16: JAMA 247, 64, 1982
17: Schweiz. med. Wschr., 112, 1245, 1982
18: DMW, 111, 1416, 1986
19: Am. J. Medicine, Aspirin Symposium 97, 1983
20: G. Kuschinsky and H. Lüllman, 11. Auflage, Thieme 1986
21: DMW. 109, 369, 1984
22: JAMA 251, 1711, 1984
23: DAZ 126, 540, 1986
24: JAMA 246, 2008, 1981
25: Am. J. Medicine, Aspirin Symposium 27, 1983
26: Pharma-Kritik 4, 89, 1982

Neu registriert: Lisurid (Dopergin, Prolacam)

Aus einer Reihe in Entwicklung befindlicher direkter Dopaminrezeptoragonisten wurde kürzlich Lisurid, je nach Indikation entweder als Dopergin oder als Prolacam registriert. Dopergin ist zur Behandlung des Morbus Parkinson, Prolacam zu Hemmung der Prolactinsekretion vorgesehen. Als Vergleichssubstanz (1) diskutieren wir das bei uns schon länger registrierte, strukturell dem Lisurid eng verwandte Bromocriptin (Parlodel, Umprel).

Morbus Parkinson

Die Ursache der Parkinson'schen Erkrankung liegt in einer Degeneration nigro-striataler Dopaminneurone. Die heute bewährte Therapie beruht in einer Substitution des Dopamin durch die Gabe seiner Vorstufe I-DOPA, welche im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird und den Dopaminmangel teilweise ausgleicht. Zur Vermeidung peripherer Nebenwirkungen bzw. eines teilweisen Abbaus der Substanz in der Peripherie wird I-DOPA heute in fixen Kombinationen mit nicht-ZNS-gängigen Dekarboxylasehemmern verwendet (Madopar, Sinemet). Für den Erfolg der Therapie ist hierbei entscheidend, für jeden Patienten individuell die niedrigste, wirksame Dosis zu finden. Die Therapie muß daher einschleichend mit niedrigen Dosen durch langsames Herantasten an die optimal Dosis erfolgen. Bei längerer Therapie kann es jedoch unter anderem - bedingt durch das Fortschreiten der Krankheit - zu einem Nachlassen der Wirksamkeit von I-DOPA bzw. zu anfallsartigem Aussetzen der Wirkungen ("on/off"-Phänomen) wie auch zu starken Dyskinesien kommen. In diesem Stadium der Erkrankung wird empfohlen, zusätzlich direkte Dopamin-Rezeptoragonisten, wie z. B. Bromocriptin, als Zusatz zur I-DOPA/DOPA-Decarboxylase-Kombinationstherapie einzusetzen. Dabei ist es von allergrößter Bedeutung, sowohl die Dosis von I-DOPA wie vor allem die des direkten Dopaminagonisten so niedrig wie möglich zu halten, also die zusätzliche Gabe von Dopaminagonisten einschleichend zu beginnen (1, 2). Obwohl mögliche Vorteile einer initialen Monotherapie mit direkten Dopaminagonisten noch in Langzeitstudien zu prüfen sind, wird heute allgemein die alleinige Gabe als nicht günstig angesehen (1, 3, 5) und empfohlen, eine Therapie mit direkten Dopaminagonisten zusätzlich zu I-DOPA (u.a. wegen der stärkeren Nebenwirkungen der Ergotderivate) erst nach Auftreten der oben erwähnten Phänomene zu beginnen (3-6).
Die Wirkung von Bromocriptin ist durch viele Studien belegt. Für die neuere Substanz Lisurid ist naturgemäß die Zahl der getesteten und behandelten Patienten noch kleiner, die Wirkung bei Morbus Parkinson ist aber gegeben (4). Alternativ zur I-DOPA-Therapie können im frühen Stadium der Erkrankung auch Antiparkinsonmittel aus der Gruppe der Anticholinergika oder Amantadin verwendet werden. Diese sind jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Dopaminsubstitutionstherapie unterlegen und sollten durch diese ersetzt werden (6, 8).

Weitere Indikationen für Lisurid:

Hyperprolaktinämie bzw. zum Abstillen (über Prolaktinhemmung) und seltene Formen der Akromegalie (über Hemmung der Sekretion des Wachstumshormones). Diese Effekte sind darauf zurückzuführen, daß die jeweilige Hormonsekretion unter dem hemmenden Einfluß von Dopamin steht und daher auch Dopaminagonisten wirksam sind. Die verwendete Einzeldosis ist für Lisurid niedriger als für Bromocriptin (2, 3).
Als Nebenwirkungen sind für beide Ergotderivate gleichermaßen unter anderem vorübergehende oder andauernd starke Übelkeit, orthostatische Hypotension, Dyskinesien und - als schwerwiegendste Nebenwirkung - psychische Störungen (7) wie Verwirrtheit und Halluzinationen (vor allem, wenn mit Anticholingergica kombiniert) beschrieben (3). Weiters muß an dieser Stelle auf die Möglichkeit hingewiesen werden, daß beide Mutterkornalkaloidderivate eine Verstärkung der Nebenwirkungen anderer blutdruckwirksamer Medikamente, vor allem anderer Mutterkornalkaloide hervorrufen können (8). So weist die amerikanische FDA (16.1.1984) auf mögliche vasospastische Nebenwirkungen (z. B. Bluthochdruck, Schock, Krampfzustände und Ergotismus), vor allem bei einer Anwendung post partum, hin.
Eine orale Applikation von Lisurid besitzt gegenüber dem bereits besser untersuchten Bromocryptin keine Vorteile (4). Allerdings könnte Lisurid wegen seiner vergleichsweise guten Wasserlöslichkeit als Injektionslösung (noch nicht im Handel) für seltene Notfallsituationen vonnutzen sein. Generell ist aber bei der Verwendung von Lisurid, wie bei allen neu registrierten Medikamenten ohne deutlichen Vorteil gegenüber einer etablierten Therapie, Zurückhaltung angezeigt, da unerwartete Nebenwirkungen eines Medikamentes meist erst nach längerem Einsatz bekannt werden. So wurden auch die vasospastischen Nebenwirkungen von Bromocriptin erst nach längerer Zeit erkannt.

Literatur:
1: Pharmacol. Rev., 37, 217-227, 1985
2: Nervenarzt 56, 57, 1984
3: Neurology 35, 199-206, 1985
4: Neurology 32, 69-72, 1982
5: Can. J. Neurol. Sci. 11, 233-237, 1984
6: Drug and Therapeutics Bulletin 22, 37-40, 1984
7: Lancet 2, 1129, 1979
8: New Engl. J. Med., 310, 523, 1984

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Donnerstag, 10. Oktober 1996