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Inhalt

• Update Ginkgo
• Parkinson-Krankheit
• Nimesulid und Piroxicam
• Selen zur Krebsprävention 

Update Ginkgo (Cerebokan, Ceremin, Gingol, Ginkgo Sanvita, Tebofortan, Tebonin retard)

In der Pharmainfo XV/4/2000 haben wir ausführlich die kontroversiellen Daten zur Wirkung von Ginkgo bei der Alzheimererkrankung diskutiert. Für eine weitere Indikation von Ginkgo, nämlich Tinnitus konnten wir 2001 (Pharmainfo XVI/2/2001) berichten, dass nach einigen widersprüchlichen kleineren Studien eine große Studie (über 1000 Patienten/innen) keine über Placebo hinausgehende Effekte von Ginkgo feststellen konnte. Im Jahre 2002 haben wir in einem Update zur Alzheimer Erkrankung neuere negative Studien zu Ginkgo diskutiert (Pharmainfo XVII/3/200) und betont: "Eine abschließende Studie mit ausreichender Patienten/innenanzahl, die so wie für Tinnitus klar negative, oder, was kaum mehr zu erwarten ist, klar positive Daten bringt, wäre wünschenswert". In der Zwischenzeit ist eher das zu Erwartende als das nicht zu Erwartende eingetreten.

Eine ausführliche Cochrane Analyse (1) von 29 Studien mit Ginkgo bei 4.247 Alzheimer Patienten/innen liegt vor. Die Daten bezüglich kognitiver Fähigkeiten, Aktivitäten des täglichen Lebens und "Global impression scales" sind heterogen mit negativen und positiven Befunden, z.B. einmal mit höheren Dosen oder auch mit niedrigen Dosen, oder je nach Zeitdauer, sodass die Autoren zu dem Schluss kamen: "The evidence that Ginkgo has predictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impairment is inconsistent and unconvincing". Ein Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (2) hat hingegen für die "Aktivitäten des täglichen Lebens" einen Beleg für die Wirksamkeit von Ginkgo als gegeben erachtet.  Der Cochrane Review schloss auch eine Studie der zuständigen Firma ein (3), die von dieser in den USA im Hinblick auf eine mögliche Zulassung bei der FDA durchgeführt wurde (siehe 4). Diese große Studie (240 mg Extrakt) mit 513 Patienten/innen und 26 Wochen Behandlung brachte sowohl für kognitive Fähigkeiten als auch für das "Global assessment" keine Verbesserung. Es ist positiv zu bemerken, dass die zuständige Firma diese Studie trotz der negativen Daten publiziert und damit nicht zum "publication bias" für positive Studien beiträgt. Eine kürzlich publizierte firmenunabhängige Studie (n = 176, 6 Monate: 5) fand ebenfalls keinen positiven Effekt (allerdings mit einer Dosis von nur 120 mg). Wichtig erscheint, dass in dieser Studie die Placebomedikation nicht nur im Aussehen sondern auch im Geschmack (bitter durch Chininzusatz) an den Ginkgo Extrakt angeglichen wurde. Eine mangelhafte Verblindung könnte so manche "positive" Daten von Ginkgo Studien erklären. So findet man z.B. in einer ukrainischen Studie (6) für das Placebo die Angabe "gleich wie Verum in Aussehen, Verpackung und Beschriftung", aber nichts über den Geschmack. Im Cochrane Review wird diese Studie mit sehr positiven Resultaten als "anomalous" bezeichnet, weil sie in der statistischen Bewertung so different war, dass sie nicht in die Metaanalyse inkludiert werden konnte. Auffällig in dieser Studie war, dass nach 22 Wochen von 400 Patienten/innen nur 9 für die Schlussbewertung ausfielen, während bei allen anderen Studien diese Ausfälle viel höher waren, z.B. in der oben erwähnten Firmenstudie 93 von 513. Diese Kommentare zeigen wie problematisch eine gemeinsame Analyse von heterogenen Studien in einer Metaanalyse sein kann. Der Cochrane Review berücksichtigt allerdings auch die Qualität der Studien, wobei z.B. feststellbar war, dass Studien hoher Qualität eher negative Daten erbringen.

Besondere Bedeutung kommt daher auch einer besonders großen (n = > 3.000 Patienten/innen) und firmenunabhängigen Studie (7) an älteren (über 78 Jahre) Patienten/innen zu, in der der Effekt von Ginkgo (240 mg) auf das Auftreten von Demenz untersucht wurde. Nach 6,1 Jahren trat diese bei 16,1% in der Placebogruppe und bei 17,9% in der Ginkgo Gruppe auf. Bei degenerativen Erkrankungen wie Alzheimer würde man gerade in frühen Phasen, in denen die neuropathologischen Veränderungen noch gering sind, einen positiven Effekt einer Therapie erwarten. Dass dies in dieser gut geplanten und durchgeführten Studie nicht der Fall war, spricht klar gegen einen Effekt von Ginkgo bei Alzheimer. Auch wenn Ginkgo den Verlauf nicht aufhalten kann, so hätte zumindest eine Besserung der Symptome zu einer geringeren Einstufung von Patienten/innen in die Gruppe der Demenzkranken führen müssen. Diese Studie spricht daher auch klar nicht nur gegen einen präventiven, sondern auch gegen einen therapeutischen Effekt von Ginkgo bei Alzheimer.

Letztlich hat auch noch eine kritische Analyse (8) von Studien (n = 15), die den Effekt von Ginkgo auf kognitive Funktionen von gesunden Personen unter 60 Jahren untersuchten, festgestellt: "Es gibt keine überzeugende Evidenz für eine Wirkung bei dieser Gruppe". Die Autoren betrachten sogar aufgrund der Datenlage weitere Studien zu dieser Frage als nicht mehr zielführend.

Bezüglich Nebenwirkungen scheint Ginkgo gut verträglich. Wir haben allerdings bereits in der Pharmainfo XV/4/2000 über einen möglichen Zusammenhang von Blutungen (subdurales Hämatom) und Ginkgo berichtet, eine Übersicht (9) konnte in der Literatur über 15 Fälle von Blutungen (8 intracranial) finden, und in der oben zitierten großen Präventivstudie (7) waren 16 hämorrhagische Schlaganfälle in der Ginkgo Gruppe versus 8 in der Placebo Gruppe zu beobachten. In einer kleinen Studie (n = 118: 10), die so wie diese Studie über negative Effekte zur Alzheimerprävention berichtete, waren hingegen die nicht hämorrhagische Schlaganfälle signifikant erhöht. Auch über eine mögliche negative Wechselwirkung mit Blutungen als Folge, zwischen Acetylsalizylsäure und Ginkgo, wurde berichtet (siehe 11), eine Beeinflussung der Acetylsalizylsäurewirkung auf die Gerinnung war aber nicht feststellbar (12). Es ist möglich, dass diese beobachteten, relativ gesehen wenigen Fälle von Blutungen in Zusammenhang mit Ginkgo Zufallsbefunde darstellen, aber ein sehr geringes Risiko ist nicht auszuschließen.

Zusammenfassend können wir feststellen: Im Jahre 2000 konnten wir noch die Möglichkeit sehen, dass Ginkgo bei Alzheimer eine nachweisbar positive Wirkung haben könnte. In der Zwischenzeit haben neue Studien und kritische Analysen sowohl für Tinnitus, für kognitive Defizite bei Gesunden (8) als auch für die Prävention und Therapie von Alzheimer (1,7) gezeigt, dass Ginkgo Extrakte keine ausreichend belegte Wirkung haben.

Literatur:
(1) The Cochrane Library 2008, Issue 4, CD003120
(2) IQWiG-Bericht Nr. 39,2008
(3) Current Alz Res 2,541,2005
(4) JAMA 300,2307,2008
(5) Int J Ger Psych 23,1222,2008
(6) Drug Res 57,4,2007
(7) JAMA 300,2253,2008
(8) Human Psychopharm Clin Exp 22,265,2007
(9) J Gen Int Med 20,657,2005
(10) Neurology 70,1809,2008
(11) Mol Nutr Food Res 52,764,2008
(12) Blood Coag Fibrin 18,787,2007

Therapie der Parkinson-Krankheit

G. Ransmayr (AKH Linz)

Die Therapie der Parkinson-Krankheit orientiert sich am Schweregrad der Parkinson-Symptomatik (Krankheitsstadium), Alter, dem Nachweis motorischer Fluktuationen („Off-Phasen“: Phasen schlechter Beweglichkeit, oft verbunden mit dystonen Krämpfen, Zittern, vegetativen Symptomen und Angst oder Depression, im Gegensatz zu „On-Phasen“: gute Beweglichkeit, gute psychische Verfassung und wenige oder keine vegetativen Symptome) und Dyskinesien (unwillkürliche, überschießende Bewegungen), die vor allem unter Levodopa-Therapie auftreten, sowie am Vorliegen einer Demenz, am Risiko oder Nachweis von psychotischen Episoden (Halluzinationen, meist visuell, Wahn, Delir) oder Verhaltensstörungen, und an vegetativen Symptomen. Auf vegetative Begleitstörungen der Parkinson-Krankheit wird hier nicht eingegangen. Die Parkinson-Therapie ist symptomatisch. Eine kausale (neuroprotektive) Therapie motorischer, vegetativer, psychischer und kognitiver Symptome der Erkrankung gibt es derzeit nicht.

Wir besprechen zuerst die 2 wichtigsten Substanzgruppen, nämlich L-Dopa und die Dopaminagonisten.

Levodopa, in Kombination mit einem die Bluthirnschranke nicht passierenden Decarboxylasehemmer (Benserazid: Madopar, oder Carbidopa: LevoCar, Sinemet) ist die wirksamste orale Substanz in Bezug auf die Kontrolle motorischer Parkinson-Symptome.

Levodopa wird im Gehirn durch die zerebrale Dopa-Decarboxylase in die eigentliche Wirksubstanz Dopamin umgewandelt. Levodopa wird im Regelfall in konventioneller galenischer Form 4x täglich in etwa 4-stündigen Intervallen verabreicht (Plasmahalbwertszeit 11/2 bis 2 Std.). Die Dosierung orientiert sich in erster Linie an der Verbesserung motorischer Symptome. Die Wirkung von Levodopa kann durch eine gestörte Magenentleerung (Levodopa wird im proximalen Jejunum resorbiert), durch eiweissreiche Ernährung (Hemmung des Transportes im Dünndarm und an der Blut-Hirnschranke durch langkettige neutrale Aminosäuren) und durch eine unregelmäßige Einnahme (kurze Halbwertszeit) beeinträchtigt sein. Bei morgendlichen Anlaufschwierigkeiten („Delayed-On“) kann ein lösliches Levodopa-Präparat hilfreich sein (Levodopa+Benserazid löslich; Madopar lösliche Tbl.). Bis dato gibt es keine in Peer-Review Journalen publizierten Studienergebnisse, die auf eine Risikoreduktion hinsichtlich der Entwicklung von Dyskinesien oder motorischer Fluktuationen durch eine primäre Therapie mit einem mit dem Catechol-O-Methyl-Transferase-(COMT)-Hemmer Entacapon kombinierten Levodopa+Carbidopa-Präparat (Stalevo) im Vergleich zu Levodopa-Monopräparaten konventioneller Galenik hinwiesen. Für Levodopa in Kombination mit COMT-Hemmern und Levodopa-retard-Präparate gibt es aber spezielle Indikationen (siehe unten). Auch dieprimäre Verwendung eines Levodopa-Retardpräparates (Madopar-CR, Sinemet ret.) ist nicht zielführend.

Dopaminagonisten sind Substanzen mit struktureller Ähnlichkeit zu Levodopa, die ohne Metabolisierung wirksam sind, eine längere Plasmahalbwertszeit haben, und deren Wirkung, soweit bisher bekannt, geringer durch Ernährungsfaktoren beeinflussbar ist als Levodopa. Dopaminagonisten gibt es in oraler Form als nicht-Ergotalkaloid Derivate (Ropinirol:  ReQuip, ReQuip Modutab; Pramipexol: Sifrol), als transdermal wirksames Pflaster (Rotigotin: Neupro), und als eine s.c. verabreichbare Substanz (Apomorphin: Apo-Go). Weitere Substanzen sind die Ergotalkaloid-Derivate mit 5-HT2B-Rezeptor-agonistischer Wirkung (v.a. Pergolid: Permax, und Cabergolin: Cabaseril, Cabergolin Generika), die aber wegen des Risikos hinsichtlich einer Herzklappenfibrose, oder einer Pleura- oder Peritonealfibrose nicht mehr verwendet werden sollten (Pergolid ist bereits in vielen Ländern, allerdings nicht in Österreich, vom Markt genommen worden: 1). Für das Ergot-Derivat Bromocriptin (Umprel) ist die Frage noch nicht geklärt (siehe 2), für das Ergot-Derivat Lisurid (Dopergin) scheint dieses Risiko nicht zu gelten (5-HT2B-Rezeptor-antagonistische Wirkung: 3).

Wegen der im Vergleich zu Levodopa längeren Plasmahalbwertszeit und Dopamin-Rezeptorbindung werden orale Dopaminagonisten in der Regel nur 3x täglich eingenommen. Seit Kurzem gibt es auch ein orales Retardpräparat (Ropinirol: ReQuip Modutab, 4), das nur einmal täglich verabreicht werden braucht und wegen seiner im Vergleich zum konventionellenReQuip langsamen Pharmakokinetik eine raschere Aufdosierung ermöglicht.

Dopaminagonisten zeigen ein im Vergleich zu Levodopa erhöhtes Risiko therapieinduzierter lebhafter Träume, illusionärer Verkennungen, Halluzinationen und deliranter Verwirrtheit, v.a. bei älteren Patienten/innen, Sedierung (Achtung beim Autofahren!) und ggf. auch Impulskontrollstörungen (Spiel-, Kaufsucht, sexuelle Hyperaktivität).

Neben diesen beiden Medikamenten-Hauptgruppen gibt es, ebenso zur Behandlung vorwiegend motorischer Parkinson-Symptome, die Monoaminoxidase (MAO)-B-Hemmer Selegilin (L-Deprenyl: Amboneural, Cognitiv, Jumex, Selegilin- Generika) und Rasagilin (Azilect), die den zerebralen Abbau von Levodopa durch die MAO-B hemmen, die Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer Entacapon (Comtan, bzw. in Kombination mit Levodopa: Stalevo) und Tolcapon (Tasmar), die den Metabolismus von Levodopa außerhalb, Tolcapon auch innerhalb der Bluthirnschranke verringern, Amantadin-Sulfat (Amantadin Generika, Hofcomant, PK-Merz Schoeller), und die wegen der Nebenwirkungen kaum mehr verwendeten Anticholinergika.

Frühphase der Erkrankung

In der Frühphase der Parkinson-Krankheit wird altersunabhängigversucht mittels Amantadin-Sulfat (3x100mg täglich) oder MAO-B-Hemmern (L-Deprenyl und Rasagilin) die motorischen Symptome zu verringern. Beide Substanzengruppen führen zu einer leichten Verbesserung motorischer Defizite und Alltagsfunktionen und werden gut vertragen (unter L-Deprenyl vereinzelt Nausea, Herzrhythmusstörungen, Leberfunktionserhöhungen, ggf. Dyskinesien und Halluzinationen, unter Rasagilin gelegentlich Nausea und Gelenksschmerzen, unter Amantadin eventuell QT-Verlängerungen, delirante Verwirrtheit, Livedo reticularis). Rasagilin und L-Deprenyl sind in ihrer Wirkung, nämlich einer geringgradigen Verbesserung motorischer Parkinson-Symptome, ähnlich zu bewerten (5-7), ebenso das rasch lösliche, buccal absorbierte L-Deprenyl (Xilopar: 8). Die MAO-B-Hemmer sollen nicht gleichzeitig, sondern in einem mehrwöchigen Intervall nach anderen MAO-Hemmern oder Antidepressiva, v.a. SSRI, verwendet werden (Risiko Serotonin-Syndrom, siehe Pharmainfo XXIII/2/2008, vermehrte katecholaminerge Nebenwirkungen), wenngleich Komplikationen selten sind (0,24%; 9).

Fortschreitende Erkrankung

Nimmt die motorische Symptomatik unter diesen vergleichsweise gering auf die motorische Symptomatik wirksamen Substanzen zu und tritt eine signifikante Beeinträchtigung ein, ist die Therapie altersabhängig zu ergänzen.

Bei jüngeren Patienten/innen (unter 70-75 Jahren) mit mäßiggradig fortgeschrittener Erkrankung versucht man Levodopa als Initialtherapie zu vermeiden und Dopaminagonisten den Vorzug zu geben (10-12).  Langzeit (bis 5 Jahre) Doppelblindstudien für jüngere Patienten/innen (Altersdurchschnitt 61-63 Jahre; 13,14) haben nämlich gezeigt, dass Dopaminagonisten (Ropinirol bzw. Pramipexol) im Vergleich zu Levodopa zwar eine geringere Wirkung auf die motorische Symptomatik und Alltagsfunktionen haben, aber die für Levodopa Langzeit-Monotherapie typischen motorischen Fluktuationen ("Wearing-off") und Dyskinesien seltener bzw. verzögert auftreten. Die geringere Wirkung von Dopaminagonisten kann durch eine zusätzliche Gabe von Levodopa ausgeglichen werden, ohne dass dadurch der Vorteil einer Dyskinesieverminderung bzw. –verzögerung verloren geht. Gait Freezing (Gangblockaden) manifestierte sich hingegen unter Dopaminagonisten früher als unter Levodopa (13,14). Auch kam es unter Dopaminagonisten häufiger zu Schläfrigkeit, gastrointestinalen Beschwerden (Dyspepsie, Erbrechen), Halluzinationen, (Bein)-Ödemen, und Ataxie, während unter Levodopa-Monotherapie häufiger Depression, Kopfschmerzen, Obstipation, Dyskinesien und Dystonie registriert wurden. Der Vorteil von Dopaminagonisten hinsichtlich Verzögerung motorischer Fluktuationen scheint mit zunehmender Krankheitsdauer und Alter abzunehmen (15).

Rotigotin, ein synthetischer Dopaminagonist, der in Pflaster-Form verabreicht wird, ergab in doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien (16-18) dosisabhängige, deutliche Verbesserungen des Summenscores aus motorischer Symptomatik und Alltagsfunktionen. Die Verträglichkeit entsprach im Wesentlichen jener oraler Dopaminagonisten. Allerdings wurden in den mit Rotigotin behandelten Gruppen dosisabhängig bei 39-44%, in den Plazebo-Gruppen bei 11-21% der Patienten/innen Hautirritationen an den Klebestellen des Pflasters beobachtet, die bei 4-5% der ersteren Gruppe zum Therapieabbruch führten. Auch kann es Haftprobleme des Rotigotin-Pflasters geben. Zuletzt wurde von der EMEA wegen einer Kristallbildung des Wirkstoffes an der Pflasteroberfläche (unter und auf der Schutzfolie), die zu einer Wirksamkeitsminderung führen könnte, die Notwendigkeit einer Kühlkette und Lagerung von Rotigotin-Pflaster im Kühlschrank festgestellt.

Motorische Fluktuationen und Dyskinesien

Bei Patienten/innen unter 70-75 Jahren ist die wirksamste Therapie zur Behandlung des „Wearing-off“ (rascher Wirkungsabfall einer Medikamentendosis, resultierend in einer Off-Phase) die Erhöhung der Dosierung von Dopaminagonisten, wobei in dieser Krankheitsphase meist zusätzlich eine vorsichtige Levodopa-Therapie erforderlich ist.

Die neuen Dopaminagonisten haben vergleichbare Wirkungen und Nebenwirkungen, wenngleich nur einzelne direkte Vergleichsstudien vorliegen (13,18,19). Aufgrund pharmakologischer Unterschiede (Pharmakokinetik, Plasma-Eiweiss-Bindung, Bioverfügbarkeit, Metabolismus) ist bei unzureichender Wirkung oder Nebenwirkungen eines Dopaminagonisten ein Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten durchaus sinnvoll. Äquivalenzdosen wurden veröffentlicht (z.B. 20), sie können jedoch nicht ohne Weiteres auf den Einzelfall angewandt werden. Ein unmittelbarer Wechsel (von einem auf den anderen Tag oder innerhalb weniger Tage) soll erfahrenen Spezialisten/innen mit der Möglichkeit engmaschiger Verlaufskontrollen  vorbehalten sein. Unter Dopaminagonisten kann es in höheren Dosierungen vor allem bei Parkinson-Patienten/innen mit diesbezüglich vorbestehender Disposition zu Impulskontrollstörungen(Spiel-, Kaufsucht, sexuelle Hyperaktivität) kommen (21), die Therapieänderungen oder auch psychiatrische Therapieansätze erforderlich machen können.

Bei älteren Patienten/innen (biologisch älter als 75 Jahre) zeigen Dopaminagonisten ein im Vergleich zu Levodopa erhöhtes Risiko therapieinduzierter lebhafter Träume, illusionärer Verkennungen, Halluzinationen und deliranter Verwirrtheit. In dieser Altersgruppe ist daher eine Therapie mit Dopaminagonisten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung indiziert (biologisch und kognitiv jünger wirkende Patienten/innen ohne Anamnese episodischer Halluzinationen, Delir, Wahn, oder Demenz), sodass bei mittelgradig fortgeschrittener Erkrankung in dieser Altersgruppe praktisch nur Levodopa als Hauptsubstanz in Frage kommt.

Die Indikation zu einer Levodopa+Decarboxylase-Hemmer+COMT-Hemmer Kombinationstherapie sind motorische Fluktuationen („Wearing-off“). So wurden unter dem COMT-Hemmer Entacapon (zu jeder Levodopa-Gabe fixe Kombination) Verbesserungen der kumulativen „Off-Zeit“ um knapp 1 Stunde/d, aber auch  Verbesserungen des Motor-Score festgestellt. Diese Therapie soll nicht bei jüngeren Patienten/innen unter etwa 70-75 Jahren Anwendung finden, da bei durchschnittlich 63 jährigen Patienten/innen in bis zu 55%, unter Plazebo in 33% Dyskinesien auftraten, die nur teilweise durch eine Reduktion der Levodopa-Dosierung abgeschwächt oder zum Verschwinden gebracht werden konnten (22). Abgesehen von einer Verkürzung der Dosierungsintervalle eines konventionellen Levodopa-Präparates bietet sich bei Wearing-off Phänomen als Alternative zu Levodopa und Entacapon ebenso vor allem bei älteren Patienten/innen die Kombination eines konventionellen Levodopa-Präparates mit dem MAO-B-Hemmer Rasagiline an, der die kumulative „Off-Zeit“ um bis zu eine Stunde pro Tag verkürzen bzw. die “On-Zeit“ (gute Beweglichkeit) entsprechend verlängern kann (23,24) und in dieser Studie auch den UPDRS III Score im „On“ verbesserte. Geringe motorische Fluktuationen lassen sich auch mit einer Kombination von Levodopa und L-Deprenyl behandeln (25). Bei unzureichender Wirkung einer Kombination von Levodopa mit einem MAO-Hemmer und/oder Entacapon bietet sich die Möglichkeit einer Kombination von Levodopa mit Tolcapon an, die bei 63-65 jährigen Patienten/innen zu einer bis zu 55 %igen Verkürzung der kumulativen Off-Zeit pro Tag abzüglich des Plazebo-Effektes, im Durchschnitt etwa 1.5-2 Stunden/d entsprechend, führen kann (26,27). Die Kombination von Levodopa mit dem COMT-Hemmer Tolcapon ist damit hinsichtlich der Reduktion von „Off-Zeiten“ (Phasen unzureichender Beweglichkeit) und Verlängerung von „On-Zeiten“ sehr wahrscheinlich potenter als die zuvor angeführten Substanzkombinationen. Sie resultiert auch in einer Verbesserung motorischer Symptome, erfordert aber über ein Jahr 2-wöchentliche, anschließend monatliche Kontrollen der Leberfunktionsproben, da es vor Jahren in 4 Fällen zu schweren Leberschäden mit in 3 Fällen tödlichem Ausgang gekommen war (28). Weitere Nebenwirkungen der COMT-Hemmer sind Durchfall und eine orange Harnverfärbung.

Eine zusätzliche Möglichkeit einer Reduktion Levodopa-induzierter Dyskinesien ist eine Kombinationsbehandlung mit Amantadin-Sulfat (29,30).

Psychiatrische und kognitive Störungen

Bei psychotischer Symptomatik (illusionäre Verkennung, optische, aber auch andersartige Halluzinationen, Wahn, Delir) gilt es die Dosierung der Parkinsontherapie zu reduzieren (Anticholinergika vor Amantadin, Dopaminagonisten, MAO-B-Inhibitoren, und Levodopa). Reicht dies nicht aus, ist eine antipsychotische Therapie notwendig. Das Präparat der Wahl ist Clozapin (Lanolept, Leponex; 31), das wegen seiner Nebenwirkungen (Sedierung, Blutdruckabfall, anticholinerge Effekte, bisweilen Verstärkung motorischer Parkinson-Symptome) vorsichtig dosiert werden muss (einschleichende Dosierung) und über 3 Monate wöchentliche, anschließend monatliche Differentialblutbildkontrollen (Risiko einer Agranulozytose) erfordert. Bei REM-Schlaf-Verhaltensstörungen (lebhafte, bedrohliche Träume, auf die der/die Patient/in mit zum Teil heftigen Abwehr-Bewegungen reagiert) hat sich Clonazepam bewährt (Rivotril; 32). Parkinson-Patienten/innen haben ein deutlich erhöhtes Risiko einer Demenz (Lebenszeitprävalenz bis 80%). Das Mittel der Wahl ist der Cholin-Esterase-Hemmer Rivastigmin (Exelon), der neben einer mäßigen, klinisch wahrnehmbaren Verbesserung kognitiver Funktionen, Alltagsfunktionen und psychische Symptome (auch Halluzinationen und delirante Verwirrtheit) günstig beeinflusst (33). Rivastigmin-Kapseln müssen zur Vermeidung gastrointestinaler Nebenwirkungen über Wochen aufdosiert werden. Rivastigmin kann Tremor leicht verstärken. Zur Behandlung einer Depression eignen sich neben einer guten motorischen Symptomenkontrolle mittels dopaminerger Substanzen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wenngleich es dazu nur wenige Studien gibt (Überblick 34).

Spätphase der Erkrankung

Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, deren Komplikationen (vorhersehbare und unvorhersehbare „Off-Phasen“ und Dyskinesien oder Dystonien) durch eine kombinierte orale Medikation nicht ausreichend behandelt werden können, ggf. bei Patienten/innen mit Schluckstörungen oder gastrointestinaler Motilitätsstörung und daraus resultierender gestörter Medikamentenresorption, besteht die Indikation zu einer kontinuierlichen Wirkstoffverabreichung mittels Medikamentenpumpen, entweder in Form einer subkutanen Apomorphin-Therapie (35,36) oder eines über ein  Gastrostoma  jejunal verabreichten Levodopa+Carbidopa-Gels (Duodopa; 37). Diese beiden allerdings sehr teuren Therapien führen zu einer anhaltenden, deutlichen Reduktion der „Off-Phasen“ und zu einer Stabilisierung von Dyskinesien. Die Therapieeinstellung ist ebenso wie die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus nur spezialisierten Zentren vorbehalten.

Literatur:
(1)     Mov Disord 21,1109,2002
(2)     Cardiol Rev 10,334,2002
(3)     Clin Neuropharm 6,826,2006
(4)     Neurology 68,1108,2007
(5)     Arch Neurol 59,1937,2002
(6)     NEJM 321,1364,1989 
(7)     NEJM 328,176,1993
(8)     J Neural Transm  110,1257,2003
(9)     Neurology 49,1168,1997
(10)    Brain123,2297,2000
(11)    Arch Neurol 63,1756,2006
(12)    Neurology 71,474,2008
(13)    NEJM 342,1484,2000
(14)    Arch Neurol 61,1044,2004
(15)    Arch Neurol 60,172,2003
(16)    Arch Neurol 64,676,2007
(17)    Neurology 68,272,2007
(18)    Lancet Neurol 6,513,2007
(19)    Neurology 49,1060,1997
(20)    J Neurol 251,335,2004
(21)    Arch Neurol 63,969,2006
(22)    Ann Neurol 42,747,1997
(23)    Arch Neurol 62,24,2005
(24)    Lancet 365,947,2005
(25)    Clin Neuropharmacol 11,45,1988
(26)    Neurology 49,1066,1997
(27)    J Neurol Neurosurg Psychiatry 63,421,1997
(28)    Arch Neurol 57,263,2000
(29)    Arch Neurol 56,1383,1999
(30)    Mov Disord 15,873,2000
(31)    NEJM 340,757,1999
(32)    Ann Pharmacother 41,1833,2007
(33)    NEJM 351,2509,2004
(34)    Akt. Neurol 32,77,2005
(35)    J Neurol Neurosurg Psychiatry 64,573,1998
(36)    Mov Disord 20,151,2005
(37)    Clin Neuropharmacol 27,245,2004

Nimesulid (Aulin) und Piroxicam (Brexin, Felden, Pirocam, Pirorheum, Piroxistad)

Wir haben darüber berichtet (Pharmainfo XXII/4/2007), dass die EMEA in London für diese Substanzen wegen schwerer Nebenwirkungen (Leberschäden: Nimesulid, dermatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen: Piroxicam) Indikationseinschränkung und Warnhinweise vorschrieb, sich aber nicht für eine Marktrücknahme entscheiden konnte.

Inzwischen wird zumindest in Österreich Nimesulid nicht mehr vertrieben (wohl wegen eines geringen Absatzes) und die Verschreibung für Piroxicam hat deutlich abgenommen (Ökomed Nr. 4, November 2008). Es ist positiv zu bewerten, dass, wenn die Registrierungsbehörde auch wegen legistischer Beschränkungen sich nicht zu klaren Maßnahmen durchringen kann, der/die verschreibende Arzt/Ärztin eine wichtige Korrekturinstanz darstellt.

Selen zur Krebsprävention

Wir haben darüber berichtet (Pharmainfo XX/2/2005), dass eine amerikanische Studie Hinweise auf einen positiven hemmenden Effekt von Selensupplementierung auf das Auftreten von Prostatakarzinom ergab. Von einer großen Studie an ca. 35.000 Männern (Selenium und Vitamin E Cancer Prevention Trial: Select) erwartete man sich eine Bestätigung dieser Daten. Das Gegenteil ist eingetreten, diese Studie wurde nun nach 7 Jahren abgebrochen (Mitteilung des National Cancer Institute vom 27.10.2008), weil weder Vitamin E noch Selenium zu einer Senkung der Karzinomerkrankungen, einschließlich Prostatakrebs führten, Selenium aber das Auftreten von Diabetes zu fördern schien, was Daten einer früheren Studie bestätigt (siehe Pharmainfo XXIII/1/2008).

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 23. Februar 2009