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Die Rolle von 14-3-3 sigma beim Dickdarmkarzinom

Einer Innsbrucker Wissenschaftlergruppe um Dr. Alexander Perathoner ist es gelungen, wertvolle Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen der Expression des Proteins 14-3-3 sigma und der Prognose für Patientinnen und Patienten mit Dickdarmkrebs zu gewinnen. Ihre Forschungen werden vom Tiroler Wissenschaftsfonds mit 20.000 Euro unterstützt.

Ausgangspunkt für das Projekt war die Expressionsanalyse von 14-3-3 sigma bei rund 150 Patientinnen und Patienten mit Dickdarmkrebs: knapp 40 % der kolorektalen Karzinome exprimieren dieses Protein. Beim Vergleich mit den klinischen Daten der Betroffenen fällt auf, dass die Expression von 14-3-3 sigma umso stärker ist, je weiter das Tumorwachstum bereits fortgeschritten ist. Patienten mit hoher 14-3-3 sigma Expression haben eine signifikant kürzere Überlebenszeit. Diese Erkenntnis beim kolorektalen Karzinom ist umso erstaunlicher, als 14-3-3 sigma bei Brustkrebs genau das entgegengesetzte biologische Verhalten zeigt. Die Innsbrucker Forscher um Dr. Alexander Perathoner und Dr. Albert Amberger entdeckten als erste diesen Unterschied und publizierten ihre Ergebnisse im Mai 2005 in der renommierten Fachzeitschrift Clinical Cancer Research.

Differenzierte Chemotherapie

Ein großer Teil der Patientinnen und Patienten mit Dickdarmkrebs erhält nach der Operation eine so genannte adjuvante Chemotherapie, um ein Rezidiv oder eine Metastasierung zu verhindern. Die Ansprechraten auf eine solche Chemotherapie sind jedoch sehr unterschiedlich, abhängig vom biologischen Verhalten der Karzinomzellen. Bei manchen Menschen besitzen oder entwickeln die Krebszellen eine Resistenz gegenüber den chemotherapeutischen Substanzen. Das Verständnis von den Resistenzmechanismen der Tumorzellen ist entscheidend für die Entwicklung neuer, wirksamerer Chemotherapien. Ein gut erforschter Resistenzmechanismus beim Dickdarmkarzinom ist die Überexpression des Enzyms Thymidilat-Synthase, die das Ansprechen auf das häufig verwendete Mittel 5-FU reduziert. Das Innsbrucker Forschungsteam untersucht nun, ob zwischen der Expression von 14-3-3 sigma und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika ebenfalls ein Zusammenhang besteht. Sollte dies der Fall sein, könnte man anhand der Expression von 14-3-3 sigma vielleicht vorhersagen, welche Patienten von einer bestimmten Chemotherapie profitieren und welche nicht. 14-3-3 sigma eignet sich besonders für weiterführende Forschungen, weil es als überall vorkommendes, den Zellzyklus regulierendes Protein wesentlich an der Regulation des Zelltods (Apoptose) in der Tumorzelle beteiligt ist. Neueste Publikationen haben außerdem bereits gezeigt, dass 14-3-3 sigma die natürliche Apoptose blockieren kann, indem es so genannte proapoptotische Proteine bindet und inaktiviert. Dr. Perathoner sieht verschiedene Möglichkeiten, das in Innsbruck gewonnene Wissen zu nutzen: man könnte 14-3-3 sigma als prädiktiven Marker zur Vorhersage der Wirksamkeit einer Chemotherapie nutzen oder auch für die Entwicklung neuer, effizienter chemotherapeutischer Substanzen.

Proteinfamilie

14-3-3 sigma ist nur eine von insgesamt sieben Isoformen des 14-3-3 Proteins: parallel zum 14-3-3 sigma Projekt arbeitet Dr. Perathoner mit seiner Gruppe am Tiroler Krebsforschungsinstitut bereits an einer umfangreichen Untersuchung aller 14-3-3 Isoformen beim kolorektalen Karzinom, unter anderem mittels immunhistochemischer Analyse von circa 450 Patientenproben. Darüber hinaus beschäftigt er sich als Assistenzarzt der Universitätsklinik für Chirurgie intensiv mit klinischen Projekten und Untersuchungen (Forschungsschwerpunkt chirurgische Onkologie).