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Inhalt

• Editorial
• Neue Therapien bei Melanom
• Benzodiazepine und Z-Substanzen
• Mutterkornalkaloide
• Olmesartan (Generika, Mencord, Olmetec)
• Selen in der Intensivmedizin
• Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen

Editorial

Wir haben bisher Publikationen nur mit der Angabe der Zeitschriften zitiert. Dies reduziert zwar unseren Arbeitsaufwand, hat aber den Nachteil, dass, wenn bei den Zitationszahlen Fehler auftreten – und dies kann eben auch passieren – das Zitat nur mehr schwer zu finden ist. Im Laufe des Jahres stellen wir daher im Interesse der LeserInnen auch auf AutorInnenzitierung um.

Neue Therapien beim Melanom

Van Anh Nguyen, Universitätsklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Medizinische Universität Innsbruck.

Wir haben bereits in der Pharmainfo XXVIII/4/2013 die ersten Substanzen der Immun-Checkpoint Therapie (Ipilimumab: Yervoy) und der Targeted Therapie (Vemurafenib: Zelboraf) besprochen. Inzwischen sind für beide Therapieformen neue Substanzen dazugekommen (1).

Targeted Therapie

Aktivierende Mutationen der BRAF-Kinase - ein Schlüsselenzym des MAPK (Mitogen-activated protein kinase)-Signalwegs, das Wachstum und Überleben von Zellen reguliert – wurden als Treibermutationen bei ca. 40% der Melanome identifiziert (1). Diese Entdeckung führte zur Entwicklung von Substanzen, die die mutierte BRAF-Kinase gezielt inhibieren. Die beiden zugelassenen BRAF-Inhibitoren Dabrafenib (Tafinlar) und Vemurafenib (Zelboraf) besitzen eine hohe klinische Wirksamkeit und können das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben (PFS: progression free survival und OS: overall survival) von BRAF-positiven MelanompatientInnen verlängern (siehe Pharmainfo XXVIII/4/2013, 2,3). Allerdings ist die Wirkung der BRAF-Inhibitoren aufgrund einer Reaktivierung des MAPK-Signalwegs über verschiedene Escape-Mechanismen zeitlich limitiert. Das Auftreten dieser Resistenz kann durch Hemmung weiterer Bestandteile des MAPK-Signalwegs deutlich hinausgezögert werden. So resultierte die zusätzliche Gabe von zielgerichteten Inhibitoren der im gleichen Signalweg nachgeschalteten MEK-Kinase in günstigeren Ansprechraten und Langzeitergebnissen. Neben den BRAF-Inhibitoren stehen uns nun auch MEK-Inhibitoren zur Verfügung. Deren alleinige Gabe zeigt tumorhemmende Wirkung. Diese ist aber schwächer als die der BRAF-Inhibitoren, sodass in der Praxis nur die duale Blockade von Bedeutung ist. Ihre Rolle wird nun hier besprochen.

Duale Blockade

Dabrafenib + Trametinib:

In der Phase-III-Studie Combi-V wurde der BRAF-Inhibitor Dabrafenib und der MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist) mit dem ersten zugelassenen BRAF-Inhibitor Vemurafenib verglichen (4). Eingeschlossen waren therapienaive PatientInnen mit BRAF-V600-mutierten, nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Melanomen (Stadium IIIC/IV). PatientInnen aus dem Vemurafenib-Arm konnten zur Kombinationstherapie wechseln. Das PFS wurde mit 12,6 vs. 7,3 Monaten für die Kombination vs. Vemurafenib angegeben. Die Ein- bzw. Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 72 vs. 65% bzw. 53 vs. 39%. In dem langen Follow-up zeigte sich eine 3-Jahres-Überlebensrate von 45 vs. 31%. Die Ergebnisse sind bemerkenswert und lassen sich aktuell auch mit dem Langzeitansprechen bzw. dem Gesamtüberleben der Immuntherapie vergleichen.

In einem Update wurden die OS-Medianwerte ermittelt: 25,6 Monate für die Kombination und 18 Monate für die Vemurafenib-Monotherapie. Auch die objektive Gesamtansprechrate (ORR: overall response rate, definiert als Hemmung des Tumorwachstums) war mit Dabrafenib-Trametinib höher als mit Vemurafenib: 66 vs. 53%.

Zu identen Ergebnissen kam die Phase-III-Erstlinienstudie COMBI-d (5). Hier erhielten PatientInnen mit BRAF-V600-mutierten Melanomen im Stadium IIIC/IV entweder Dabrafenib plus Trametinib oder Dabrafenib plus Placebo. Das PFS war in der Kombination gegenüber Dabrafenib-Monotherapie signifikant verlängert: 11 vs. 8,8 Monate. Auch die ORR war durch Zugabe von Trametinib gesteigert (67 vs. 51%). In der OS-Auswertung wurde die Überlegenheit der Kombination gegenüber Dabrafenib allein mit Medianwerten von 25,1 vs. 18,7 Monaten bestätigt. Die Drei-Jahres-Überlebensrate war mit 38 vs. 31% im Kombinationsarm signifikant höher als im Vemurafenib-Arm.

In allen vordefinierten Subgruppen war Dabrafenib plus Trametinib der Dabrafenib-Monotherapie bezüglich PFS und OS überlegen. In der univariaten Analyse war ein normaler oder nur mäßig erhöhter LDH-Wert (<2x ULN) zur Baseline ein Prädiktor für bessere PFS- und OS-Ergebnisse. Dasselbe galt bei Vorliegen von weniger als drei Metastasierungsstellen. Für PatientInnen mit LDH <ULN und <3 Metastasierungsstellen betrug das Drei-Jahres-OS 70% und das Drei-Jahres-PFS 33%. Klassische prognostische Faktoren (LDH, Tumorlast) bleiben also auch unter der Kombinationstherapie relevant.

Vemurafenib + Cobimetinib:

Die placebokontrollierte Phase-III-Studie Co-BRIM evaluierte die Effektivität und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Vemurafenib und dem zweiten selektiven MEK-Inhibitor Cobimetinib (Cotellic:6). Zu diesem Zweck wurden nicht-vorbehandelte PatientInnen mit Stadium IIIC/IV und positivem BRAF-V600-Mutationsstatus zu Vemurafenib plus Cobimetinib oder Vemurafenib plus Placebo randomisiert. Die zusätzliche Gabe von Cobimetinib zu Vemurafenib war mit einer signifikanten medianen PFS-Verlängerung um 3,7 Monate assoziiert. Das mediane PFS betrug 9,9 Monate in der Kombinationsgruppe und 6,2 Monate in der Kontrollgruppe. Die Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib resultierte in einer signifikanten Überlebenszeitverlängerung von median 22,3 Monaten gegenüber 17,4 Monaten in der Vemurafenib plus Placebo-Gruppe. Die Drei-Jahres-Überlebensrate betrug im Kombinationsarm 37,4%, im Vemurafenib-Monotherapiearm 31,5% und ist somit mit Dabrafenib und Trametinib vergleichbar. Das Tumoransprechen wurde bei 68% in der Kombinationsgruppe vs. 45% in der Kontrollgruppe beobachtet. In der Subgruppenanalyse profitierten alle PatientInnenpopulationen, unabhängig von ECOG-Performance Status, LDH-Spiegel und Art der BRAF-Mutation.

Nebenwirkungen: Obwohl Vemurafenib ein sehr ähnliches Nebenwirkungsmuster wie Dabrafenib hat (Ausschlag, Fatigue, Gelenksschmerzen), ist die Inzidenz für klinisch signifikante Photosensitivität bei Vemurafenib höher, während klinisch relevante Pyrexie häufiger mit Dabrafenib beobachtet wird (2). Klassenspezifische Nebenwirkungen von MEK-Inhibitoren sind akneiforme Dermatitis, linksventrikuläre Dysfunktion, periphere Ödeme, seröse Retinopathien und Netzhautvenenverschlüsse.

In den Phase-III-Studien COMBI-v und COMBI-d zeigte sich die Kombination Dabrafenib-Trametinib relativ verträglich. Die Rate an schweren Nebenwirkungen (43 vs. 39% bzw. 65 vs. 59% in der Kontrollgruppe) und dadurch bedingte Studienabbrüche (16 vs. 14% bzw. 11 vs. 7% in der Kontrollgruppe) waren in beiden Armen vergleichbar. Eine Schlüsselnebenwirkung von Dabrafenib, die Pyrexie, war in der Kombination verstärkt: 53 bzw. 52% in den Kombinationsarmen von COMBI-v bzw. COMBI-d gegenüber Dabrafenib-Monotherapie (25%: 4,7). Fieberepisoden konnten mit Antipyretika, Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen beherrscht werden. Kutane Toxizitäten wie kutane Plattenepithelkarzinome (cuSCC) einschließlich Keratoakanthomen und Hyperkeratosen gingen durch zusätzliches Trametinib gegenüber der Vemurafenib- bzw. Dabrafenib-Monotherapie deutlich zurück: 1 vs. 15% bzw. 3 vs. 9% cuSCC (7).

In der Co-BRIM-Studie wurden bei zumindest 20% unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen beobachtet (6). Die Kombinationstherapie war mit einer nicht-signifikant höheren Grad-3/4-Nebenwirkungsrate assoziiert (65 vs. 59% in der Kontrollgruppe). Auch hier gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Anzahl der Therapieunterbrechungen (13 vs. 7%). Häufigste Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie waren zentrale seröse Retinopathie, gastrointestinale Ereignisse, Photosensitivität, erhöhte Aminotransferase und Kreatinkinase, die Mehrzahl davon wurde als Grad-1 oder -2 eingestuft (>50%). Die typischen BRAF-Inhibitor-induzierten Nebenwirkungen waren in der Kombination mit Cobimetinib seltener: Arthralgien, Alopezie und kutane Neoplasien (speziell kutane Plattenephitelkarzinome und Keratoakanthome).

Immuntherapie

Immun-Checkpoint Therapien stellen eine weitere Option in der Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen dar. Ipilimumab (Yervoy) war der erste Immunmodulator, der gegen den „Immun-Checkpoint“ CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) gerichtet ist. Ein weiterer immunregulatorischer „Checkpoint“ ist das Membranprotein PD1 (programmed cell death 1), das durch die Interaktion mit seinem Liganden PD-L1 die Aktivität von zytotoxischen T-Zellen im Tumor in der Effektorphase herunterreguliert. Im letzten Jahr wurden zwei PD1-Antikörper – Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda) – beim metastasierten Melanom ab der Erstlinie zugelassen. Diese monoklonalen Antikörper richten sich gegen den Rezeptor PD1 und können somit dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockieren. Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab zeigten einen signifikanten Vorteil gegenüber der Chemotherapie und dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab.

PD1-Antikörper

Nivolumab (Opdivo):

In der Phase-III-Erstlinienstudie CheckMate-066 (8) bei PatientInnen mit BRAF-Wildtyp-Melanomen im Stadium III oder IV war die klinische Wirksamkeit von Nivolumab signifikant besser als die der Chemotherapie mit Dacarbazin. Dies spiegelte sich in einer um 30% signifikant gesteigerten Ein-Jahres-Überlebensrate (72,9 vs. 42,1%), einem mehr als verdoppelten PFS (5,1 vs. 2,2 Monate) und einer fast verdreifachten ORR von 40 vs. 13,9% wider. Im Nivolumab-Arm hatten 7,6% der PatientInnen eine vollständige Remission, im Dacarbazin-Arm 1% der Patienten. Bei Respondern wurde die mediane Ansprechdauer mit Nivolumab im Beobachtungszeitraum nicht erreicht, mit Dacarbazin war sie auf sechs Monate beschränkt. Der Überlebensvorteil für Nivolumab bestand in allen vordefinierten Subgruppen – unabhängig von Alter, Geschlecht, Metastasierungsstadium, Hirnmetastasierung und erhöhtem/normalem LDH-Spiegel. Hervorzuheben ist, dass in dieser Studie der Überlebensvorteil unabhängig war vom PD-L1-Status.

Die PD1-Antikörper wirken auch nach Versagen einer Therapie mit Ipilimumab. In der Phase-III-Studie CheckMate-037 (9) wurden vortherapierte PatientInnen mit fortgeschrittenen Melanomen im Stadium IV zwischen Nivolumab und einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (ICC) randomisiert (Dacarbazin oder Paclitaxel kombiniert mit Carboplatin). Die PatientInnen hatten mindestens eine Vortherapie erhalten – im Falle von BRAF-Wildtyp-Melanomen einen CTLA4-Antikörper bzw. bei BRAF-V600-mutierten Tumoren einen CTLA4-Antikörper und auch einen BRAF-Inhibitor. Die ORR war mit der Immun-Checkpoint Therapie rund dreimal höher als mit Chemotherapie (31,7 vs. 10,6%). Das mediane PFS zum Zeitpunkt der ORR-Analyse betrug 4,7 bzw. 4,2 Monate, das Sechs-Monats-PFS 48 bzw. 34%. Es liegen noch keine OS-Daten vor.

Pembrolizumab (Keytruda):

Mit Pembrolizumab wurden ähnliche Ergebnisse ermittelt. Pembrolizumab wurde in der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 in therapienaiven und vortherapierten MelanompatientInnen in zwei Dosierungen mit Ipilimumab verglichen (10). Beide ko-primäre Endpunkte – PFS und OS – wurden erreicht. Unabhängig von der Dosis betrug das Sechs-Monats-PFS für den PD1-Antikörper ca. 50% und für Ipilimumab 27%. Auch das Ein-Jahres-Überleben war mit beiden Pembrolizumab-Dosierungen höher als mit dem CTLA4-Antikörper (ca. 70% verglichen mit 58% für Ipilimumab). Die Ansprechraten waren mit dem PD1-Antikörper rund dreimal höher als mit dem CTLA4-Antikörper (ca. 33 vs. 12%). Pembrolizumab war in allen vordefinierten Subgruppen favorisiert – unabhängig vom BRAF-Status, einer Vortherapie oder dem PD-L1-Status.

Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen von Nivolumab und Pembrolizumab erklären sich aus dem Wirkprinzip und sind meist immunvermittelter Natur. Im Vergleich mit Ipilimumab ist die Inzidenz von Grad-3/4 Nebenwirkungen jedoch wesentlich niedriger (9 vs. 32% bzw. 13 vs. 20%: 9,10). Auch im Vergleich mit Chemotherapien traten mit Nivolumab weniger schwere Grad-3/4 Nebenwirkungen auf (11,7 vs. 17,6%). Die Abbruchrate aufgrund von therapiebedingten Nebenwirkungen war mit Ipilimumab  vs. Pembrolizumab (9 vs. 4%) und mit der Chemotherapie vs. Nivolumab (11,7 vs. 6,8%) höher (8,10). Typische immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis (auch Todesfälle wurden beschrieben), Diarrhoe und Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie Endokrinopathien (Hypo/Hyperthyreose, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz und Diabetes) können auftreten. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen können in der Regel durch eine Supportivtherapie mit Kortikosteroiden und Dosisverschiebungen kontrolliert werden und klingen wieder ab.

Kombinierte Immuntherapie

Nivolumab plus Ipilimumab:

Seit Mai 2015 ist die Nivolumab + Ipilimumab-Kombinationstherapie zugelassen. Sie basiert auf Daten der Phase-III-Studie Checkmate-067, in der in drei Armen Nivolumab bzw. Nivolumab + Ipilimumab gegenüber Ipilimumab bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht wurden (11). Unabhängig von der PDL1-Expression war das Ansprechen sowohl mit Nivolumab als auch mit Nivolumab + Ipilimumab signifikant besser als mit der Ipilimumab-Monotherapie. Die Ansprechraten stiegen in derselben Reihenfolge: Ipilimumab 19%, Nivolumab 43,7% und in der Kombination 57,6%. Das PFS war mit Nivolumab länger als mit Ipilimumab (6,9 vs. 2,9 Monate) und war in der Kombination auf 11,5 Monate gesteigert. Auch Patienten mit LDH-Erhöhung profitieren von der Kombinationsimmuntherapie. Die Drei-Jahres-PFS-Rate betrug in dieser prognostisch ungünstigen Patientengruppe mit der Kombination 35% gegenüber 28% mit Nivolumab bzw. 6% mit Ipilimumab. Der Nachteil der Nivolumab + Ipilimumab-Kombinationstherapie sind die wesentlich höheren Grad-3/4 Nebenwirkungsraten von 56,5% im Vergleich zu 19,8% mit Nivolumab und 27% mit Ipilimumab. Dementsprechend höher war die Therapieabbruchrate: Nivolumab + Ipilimumab 30,7%, Nivolumab 7.5% und Ipilimumab 13,5%. Bemerkenswerterweise sprachen 68% der Patienten trotz Absetzen der Therapie langfristig an.

Onkolytische Viren

Mit Talimogen Laherparepvec (T-VEC, Imlygic) steht ein neuer Ansatz zur Therapie des Melanoms zur Verfügung. T-VEC, das seit Dezember 2015 für die Behandlung des Melanoms in den lokal fortgeschrittenen Stadien IIIB, IIIC und in dem metastasierten Stadium IVM1a ohne viszerale Beteiligung zugelassen ist (Vorhandensein von Hautmetastasen oder Lymphknotenbefall), ist ein onkolytisches Herpes simplex Virus vom Typ 1 (HSV-1), das genetisch so modifiziert wurde, dass es sich ausschließlich in Tumorzellen replizieren kann, ohne gesunde Zellen zu schädigen. Durch Deletion von spezifischen Genen verliert es seine neurovirulente Funktion, sodass die Gefahr einer Enzephalitis nicht vorliegt. Weiters ist es in der Lage, GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) zu produzieren. T-VEC wird lokal in die Haut- oder Lymphknotenmetastasen injiziert. Dort vermehrt es sich in den Tumorzellen, bis sie platzen, was ein erwünschter Effekt ist. Diese Lyse setzt zusätzlich Tumorantigene und GM-CSF frei und löst dadurch über die Aktivierung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen eine systemische Immunantwort aus.

In der Phase-III-Studie OPTiM wurde die Wirksamkeit von T-VEC mit GM-CSF verglichen (12). PatientInnen mit Hirn-, Knochen- und mehr als drei viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen, ebenso immunsupprimierte PatientInnen sowie PatientInnen mit einer anti-viralen Langzeitprophylaxe aufgrund einer rezidivierenden Herpes simplex Infektion. 47% hatten bzgl. des Melanoms eine systemische Vortherapie, 53% waren nicht vorbehandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war die dauerhafte Ansprechrate (DRR: durable response rate), definiert als ein Ansprechen, das mindestens über sechs Monate anhielt. Die DRR ist ein neuer Parameter, der bislang in Studien noch nicht verwendet wurde und somit nicht vergleichbar ist (siehe EPAR London). Mit T-VEC wurde die DRR von 2% auf 16% signifikant verbessert. Auch war die ORR mit T-VEC (26.4%) höher als mit GM-CSF (5.7%). Am besten sprachen Patienten in den Stadien IIIB, IIIC und IVM1a sowie therapienaive PatientInnen an. Bzgl. OS zeichnete sich ein Trend für T-VEC ab. Das OS wurde median um 4,4 Monate von 18,9 auf 23,3 Monate verlängert, was statistisch jedoch nicht signifikant war. Die Therapie mit T-VEC ist nebenwirkungsarm. Am häufigsten wurden grippeähnliche Symptome wie Fatigue, Schüttelfrost und Fieber beobachtet, die meisten davon waren lediglich Grad 1 oder 2. Herpes simplex Infektionen traten bei 5,5% der PatientInnen auf, wobei nicht überprüft wurde, ob es sich dabei um T-VEC oder HSV-1-Wildtyp Infektionen handelte. Aufgrund der Gefahr einer disseminierten Herpes simplex Infektion ist T-VEC bei immunkompromittierten PatientInnen kontraindiziert. Auch besteht ein geringes potentielles Risiko der Übertragung von T-VEC mit Induktion einer primären Herpes simplex Infektion bzw. Reaktivierung einer solchen über die injizierte Läsion und Körperflüssigkeiten. PatientInnen sowie ärztliches und Pflegepersonal müssen daher über entsprechende Verhaltensmaßnahmen informiert und eingeschult werden. Zu diesem Zeitpunkt ist eine klinische Bewertung von T-VEC noch zu verfrüht, da sein Ansprechen sich derzeit nicht mit anderen Therapien vergleichen läßt. Als Monotherapie ist sein Einsatz in der Praxis limitiert. Ungeklärt ist auch die Frage, ob es als Zweitlinientherapie eingesetzt werden kann. Ein höheres Ansprechen, auch bei PatientInnen mit viszeralen Metastasen, wird mit der Kombination von T-VEC mit PD1-Antikörpern erwartet.

Zusammenfassung

Die Ergebnisse aus den Kombinationsstudien mit Dabrafenib und Trametinib bzw. mit Vemurafenib und Cobimetinib ergeben eine klare Evidenz für den Vorteil einer kombinierten BRAF- und MEK-Inhibition. Die duale Blockade führt zu einem signifikanten Überlebensvorteil mit einer Verbesserung des Tumoransprechens, wobei sich die Rate schwerer Nebenwirkungen im Vergleich zur Monotherapie nicht erhöht, die Anzahl sekundärer kutaner Tumore ist sogar deutlich reduziert. Die Kombinationstherapie mit BRAF- plus MEK-Inhibitoren wird daher beim BRAF-V600-mutierten Melanom empfohlen und ist seit 2015 zugelassen.

Mit Nivolumab und Pembrolizumab steht eine wirksame und neue Therapieoption zur Verfügung, die unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus zum Einsatz kommen kann. Direkte Vergleiche zwischen den PD1-Antikörpern liegen nicht vor. Verlässliche prädiktive Biomarker für ein Ansprechen auf PD1-Therapien wie die Expression des Liganden PD-L1 im Tumor gibt es zurzeit noch nicht. Weitere Antikörper gegen PD1 bzw. PD-L1 (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, u.a.) sind in der klinischen Prüfung.

Die Nivolumab + Ipilimumab-Kombinationstherapie hat den Vorteil eines längeren progressionsfreien Überleben und einer höheren Ansprechrate gegenüber einer Monotherapie mit Ipilimumab, sie weist aber eine höhere Toxizität auf. Die Zulassungsstudie war nicht darauf ausgelegt, einen Unterschied in der Wirksamkeit der Nivolumab-Monotherapie und der Kombinationstherapie nachzuweisen. Dafür muss die finale Überlebensanalyse abgewartet werden. Aus klinischer Sicht kann man derzeit nur festhalten, dass eine Kombinationsimmuntherapie bei Patienten zu favorisieren ist, die eine hohe Tumorlast haben und die Nebenwirkungen der Therapie tolerieren können.

Die Therapie mit onkolytischen Viren stellt einen interessanten neuen Therapieansatz dar. Die klinische Relevanz einer Mono- bzw. Kombinationstherapie mit dieser Substanz kann erst nach Vorliegen weiterer Studien bewertet werden.

Literatur
(1)   Lancet 383,816,2014
(2)   Lancet 380,358,2012
(3)   NEJM 364,2507,2011
(4)   NEJM 372,30,2015
(5)   NEJM 371,1877,2014
(6)   NEJM 371,1867,2014
(7)   Lancet 386,444,2015
(8)   NEJM 372,320,2015
(9)   Lancet Oncol 16,375,2015
(10)   NEJM 372,2521,2015
(11)   NEJM 373,23,2015
(12)   J Clin Oncol 33,2812,2015

Benzodiazepine und Z-Substanzen: Frakturen, Hangover, Abhängigkeit und Alzheimer

Gibt es zu diesen Themen rezente (2013 - 2016) Studien und sind Benzodiazepine und die Benzodiazepin-verwandten Z-Substanzen (in Österreich nur Zolpidem: Generika, Ivadal und Zopiclon: Somnal) gleich zu bewerten? Zu diesem letzten Punkt zeigt eine Umfrage (1) bei deutschen Ärzten/Ärztinnen, dass eine deutliche Mehrheit von ihnen Z-Medikamente als besser wirksam als Benzodiazepine und mit geringeren Nebenwirkungen belastet sieht.

Frakturen (Stürze): Aufgrund der sedierenden, muskelrelaxierenden Wirkung dieser Substanzen ist vor allem bei älteren Personen ein erhöhtes Risiko von Stürzen und als Folge Frakturen gegeben. Rezente Studien belegen, dass dieses Risiko (RR: ca. 1,4) sowohl für Benzodiazepine als auch für Z-Substanzen gilt (2-4a).

Hangover: Die sedierende Wirkung kann sich bei der Gabe als Schlafmittel am nächsten Tag in einem Hangover, der z.B. zu einer reduzierten Verkehrstüchtigkeit führt, auswirken. Dies wurde durch Daten bei der FDA aktualisiert, die zeigten, dass sogar bei dem kurzwirksamen Zolpidem nach einer 10 mg Dosis als Schlafmittel, nach 8 Stunden am nächsten Tag bei 15% der Frauen und 3% der Männer noch Blutspiegel von mehr als 50 ng/ml zu messen waren, für die eine Reduktion der Verkehrstüchtigkeit belegt war (5). Diese hohe Dosis wurde in den USA zurückgezogen, in Europa hat die EMA (London: 23. Juni 2014) entsprechende Warnungen für Zolpidem, die aber letztlich für all die hier genannten Substanzen gelten, vorgeschrieben: die niedrigste effektive Dosis sollte genommen werden, bei älteren Personen von Zolpidem nicht mehr als 5 mg, keine weitere Dosis in der Nacht, innerhalb von 8 Stunden nicht Autofahren, cave zusätzlich Alkohol.

Abhängigkeit:

Seit 40 Jahren ist bekannt, dass Benzodiazepine nach längerem Gebrauch (mehrere Wochen bis Monate) zu einer Abhängigkeit (meist low dose dependence) führen können, die bei ca. 30 – 40% der PatientInnen (siehe 6) Ursache von Entzugssymptomen (bis zu Krampfanfällen) sein kann (6,7). Am Beginn der Einführung der Z-Substanzen wurde für diese ein fehlendes oder geringes Abhängigkeitspotential propagiert (7a), inzwischen ist belegt, dass auch diese Substanzen ein klares Abhängigkeitspotential haben (siehe 7). Dies entspricht molekularbiologischen Daten, die zeigen, dass das Abhängigkeitspotential durch die α₁-subunit des GABA-Rezeptors bedingt ist, auf die sowohl die Benzodiazepine als auch die Z-Substanzen sogar selektiv wirken (7b).

Allerdings scheinen keine eindeutigen Daten vorzuliegen, ob im Risiko für Abhängigkeit zwischen Benzodiazepinen und Z-Substanzen Unterschiede vorliegen. Dies dürfte auch für die Frage gelten, ob die Wirkungsdauer der Substanzen, bzw. z.T. damit verbunden die Indikation als Ein- und Durchschlafmittel bzw. als Anxiolytika einen Einfluss hat. In der Suchtszene war Flunitrazepam (Rohypnol, Somnubene), das eine lange Halbwertszeit hat, ein begehrtes Präparat und wurde daher der Suchtgiftverschreibung unterworfen. Sollten kurzwirksame Präparate, die vor allem als Einschlafmittel verwendet werden, ein geringeres Abhängigkeitsrisiko haben, dann gilt dies sowohl für Z-Substanzen als auch für kürzer wirksame Benzodiazepine (Brotizolam: Lendorm, mittellang: Lormetazepam: Noctamid, Triazolam: Halcion).

Das sehr kurz wirksame Triazolam führt aber öfter zu „rebound anxiety“ (7c), andere Mittel sind daher vorzuziehen.

Morbus Alzheimer: Seit längerem wird diskutiert, dass Benzodiazepine zu einer vorübergehenden Reduktion der kognitiven Fähigkeiten führen können (siehe 8), aber auch eine Korrelation mit Demenz wurde beschrieben (9-12). Ob sie aber auch zur Entwicklung der Alzheimer-Demenz beitragen können, wurde kürzlich durch eine neue Studie aktualisiert (13). In dieser „case control“ Studie von kanadischen PatientInnendaten wurde untersucht, ob PatientInnen, bei denen eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert wurde, in der Vorgeschichte und zwar schon beginnend 5 Jahre vorher Benzodiazepine erhielten. Für diese PatientInnen war das Morbus Alzheimer-Risiko gegenüber Kontrollen erhöht (RR 1,51; 1,36 – 1,69), wobei bei geringeren Dosen kein Risiko zu finden war, bei höheren Dosen dieses bis zu 1,84 (1,12 – 2,08) stieg, für kurzwirksame war das Risiko mit 1,43 etwas niedriger, für langwirksame 1,70. Eine Beobachtungsstudie kann eine Kausalität zwischen Benzodiazepinen und Alzheimer nicht beweisen, auch wenn die AutorInnen versucht haben, mögliche „confounding factors“ zu berücksichtigen. Deshalb wählten sie auch den frühen Zeitpunkt der Benzodiazepin-Gabe, nämlich 5 Jahre vor Beginn der Alzheimer-Erkrankung. Es ist bekannt, dass frühe Symptome einer Demenz sich z.B. in Angst und Depressionszuständen äußern können und dies könnte zur Tranquilizer-Gabe führen, also ein Fall von „reverse causation“. Ob der frühe Beginn, 5 Jahre vor Diagnose, ausreicht um dies auszuschließen wird diskutiert (14,15). Die Datenlage ist aufgrund weiterer Publikationen (16-18) widersprüchlich. Eine rezente Studie (16) fand zwar für niedrige Tranquilizer-Dosen eine geringe Risikoerhöhung für Alzheimer, aber nicht für höhere, was gegen einen kausalen Zusammenhang spricht. Zwei weitere Studien (17,18) untersuchten den Einfluss von Benzodiazepinen auf die Entstehung einer Alzheimer-Erkrankung, wobei eine der Studien für Tranquilizer mit langer Halbwertszeit ein erhöhtes Risiko (HR = 1,62; 1,11 – 2,37) fand, aber nicht für solche mit kurzer Halbwertszeit (17), die andere Studie (18) fand überhaupt kein Risiko.

Für Zolpidem hat nun ebenfalls eine rezente Studie (19) ein erhöhtes Risiko für Demenz (siehe auch 20) und auch Alzheimer gefunden. Allerdings waren die Daten für letztere Erkrankung nicht eindeutig, da zwar für eine mittlere Dosis ein signifikantes Risiko (1,65; 1,08 – 2,51) ermittelt wurde, für höhere Dosen aber nicht (1,18; 078 – 1,78) – möglicherweise bedingt durch eine niedrige Fallzahl.

All diese zitierten Studien, abgesehen von Widersprüchen, sind retrospektiv und können daher keine Kausalität beweisen (siehe auch 21). Sie sind aber zumindest ein zusätzliches Argument für eine restriktive Verwendung (siehe unten) dieser Substanzen. Dies ist auch die Schlussfolgerung eines rezenten gründlichen Review-Artikels (22).

Zusammengefasst: Für den Einsatz als Einschlafmittel sind kürzer wirksame Benzodiazepine und Z-Substanzen als gleichwertig zu betrachten. Für diese Indikation (aber auch für Benzodiazepine als Durchschlafmittel und als Anxiolytika) gilt nach wie vor eine überlegte Indikationsstellung und die Forderung nach einer Therapie für kurze Zeit (bis 4 Wochen). Die neuen Daten bezüglich einer Erhöhung des Alzheimer-Risikos durch diese Substanzen, auch wenn sie noch widersprüchlich sind und keine endgültigen Schlüsse erlauben, geben für diese Empfehlungen zumindest ein zusätzliches Argument und sprechen für die Bevorzugung kurzwirksamer Präparate. Tatsächlich aber zeigen kürzliche Untersuchungen (siehe 7,23), dass z.B. in Deutschland trotz dieser Empfehlungen ca. 5% der Gesamtbevölkerung diese Substanzen verschrieben erhalten und 1% über lange Zeit. Offensichtlich ist es leichter theoretische Forderungen, z.B. auch in Guidelines, zu publizieren, als in der Praxis, insbesondere bei älteren Personen mit Schlaflosigkeit, ohne Langzeitverschreibung dieser Substanzen auszukommen.

Literatur
(1)   Swiss Med Weekly 143,w13745,2013
(2)   Eur J Clin Pharm 70,873,2014
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(4)   J. Geront Ger Res 3,158,2014
(4a)   Mayo Clin Proc 89,589,2014
(5)   JAMA 309,645,2013
(6)   Addiction 106,2086,2011
(7)   Dtsch Ärzteblatt 112,1,2015
(7a)   Addiction 98,1371,2003
(7b)   Nature 463,769,2010
(7c)   J Clin Sleep Med 4,487,2008
(8)   Drugs & Aging 29,639,2012
(9)   J Clin Epid 55,314,2002
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(11)   J Epid Com Health 66,869,2012
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(13)   BMJ 349,g5205,2014
(14)   BMJ 349,g5555,2014
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(16)   BMJ 352,i90,2016
(17)   Alzheimers Dement 12,604,2016
(18)   Drug Saf 38,909,2015
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(20)   Am J Ger Psych 19,151,2011
(21)   J Clin Psychopharm 35,1,2015
(22)   Expert Opin Drug Saf 14,733,2015
(23)   Gesundheitswesen 75,430,2013

Mutterkornalkaloide: Was ist geblieben (oder kann bleiben?)

Neben den Alkaloiden aus dem Opium waren die aus dem Mutterkorn über eine lange Zeit wichtige Arzneimittel, die letzteren waren mit sehr verschiedenen Indikationen geradezu eine Panacea. Während aber das Alkaloid Morphin nach wie vor ein wesentliches Arzneimittel darstellt, sind die Mutterkornalkaloide immer mehr in den Hintergrund getreten. Der entscheidende Grund hierfür waren einerseits die Markteinführung von Alternativen, andererseits Nebenwirkungen der Mutterkornalkaloide, insbesondere sogenannte Ergotismus-Phänomene (Gefäßspasmen, die zu Myokardinfarkt, Schlaganfall, ischämischer Colitis und Durchblutungsstörungen in den Extremitäten führen können) und bei längerer Anwendung Fibrosen (retroperitoneal, kardial, pulmonal und pleural).

In den letzten Jahren bewerteten 3 Referrals der Europäischen Arzneimittelbehörde in London (EMA: European Medicines Agency) das Risiko/Nutzen-Profil dieser Alkaloide mit der Folge von Marktrücknahmen und Indikationseinschränkungen.

Migräne

Für die Intervalltherapie dieser Erkrankung war das Mutterkornalkaloid Methysergid in Verwendung, das aber in Österreich wegen der für dieses Mittel typischen Nebenwirkung, i.e. retroperitoneale Fibrose, schon seit längerem vom Markt genommen wurde. In einigen Ländern ist es aber noch registriert, aufgrund eines Referrals (EMA: publiziert 27/5/2014) wurde ein zusätzlicher Warnhinweis in die Fachinformation aufgenommen. Eine europäische Marktrücknahme wäre wohl zweckmäßig gewesen, da ja z.B. mit Betablockern und als weitere Wahl Topiramat (Generika, Topamax: cave teratogene Wirkung: Kontraindikation in der Schwangerschaft) Alternativtherapien zur Verfügung stehen.

Für die Behandlung des akuten Migräneanfalls waren lange Zeit neben Analgetika Mutterkornalkaloide die wichtigsten Medikamente. Mit der Einführung der Triptane hat sich dies geändert. Für Mutterkornalkaloide führte ein Referral (CHMP referral assessment report: 27/9/2013) zur Feststellung, dass für diese Substanzen die Indikation Prophylaxe von Migräne (aber auch orthostatische Hypotonie und venöse-lymphatische Insuffizienz) aufgrund der Nebenwirkungen (Ergotismus und Fibrose) gestrichen werden sollte. Die Behandlung akuter Migräne wurde in diesem Referral nicht behandelt, daher ist sie für Dihydroergotamin (Dihydergot, Migranal Nasal Spray) auch in Österreich verblieben. Aber auch für diese Indikation gilt, wenn auch nicht das Fibrose-Risiko, doch das des Ergotismus. Diese Mittel sind daher nur wenn Analgetika und Triptane versagen in Erwägung zu ziehen.

Morbus Parkinson

Bei dieser Erkrankung sind Dopaminagonisten wichtige Medikamente. Die ersten Präparate waren Ergotalkaloid-Derivate und zwar Bromocriptin (Umprel: 2016 vom Markt genommen), Cabergolin (Cabaseril), Pergolid und Lisurid. Da sie gegenüber den neuen Nichtergotpräparaten wie Pramipexol (Generika, Sifrol), Ropinirol (Generika, Requip) und Rotigotin (Neupro) den wesentlichen Nachteil von Fibrosen (insbesondere Herzklappen) haben (siehe auch Guideline der Deutschen Neurologischen Gesellschaft 2012), ist für sie kein Platz mehr in der Therapie zu sehen. Pergolid und Lisurid (bei dieser Substanz sollen allerdings Fibrosen nicht auftreten: siehe Pharmainfo XXIV/1/2009) sind in Österreich nicht mehr registriert.

Verblieben ist jetzt nur mehr Cabergolin: wobei für Letzteres die Indikation lautet: „.. als Monotherapie zweiter Wahl ….. Der Vorteil einer laufenden Behandlung sollte unter Einbeziehung des Risikos des Auftretens fibrotischer Reaktionen und Valvulopathie regelmäßig neu bewertet werden“ – wohl eher eine Verlegenheitsformulierung, wenn eine Streichung der Indikation nicht durchsetzbar war. Eine Marktrücknahme wie für Umprel und Pergolid wäre zweckmäßiger.

Erwähnt sei, dass bei allen Dopaminagonisten auf das Auftreten von Impulskontrollstörungen  (wie binge eating, Hypersexualität und Spielsucht – siehe Pharmainfo XXVII/4/2012) und plötzlich einsetzende Schlafepisoden zu achten ist.

Abstillen und Hyperprolaktinämie

Dopaminagonisten hemmen die Prolaktinsekretion und können infolge die Milchproduktion senken. Bromocriptin (Parlodel) wurde seit langem zum Abstillen verwendet. Aber auch für diese Indikation stellten Nebenwirkungen, die gerade post partum eine sensible Phase betreffen, die Verwendung in Frage und dies führte 2014 (EMA: 21/08/2014) zu einem Referral in London. Schwere, im Einzelfall auch tödlichen Nebenwirkungen wurden berichtet: kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkte und Schlaganfälle), Krämpfe, Halluzinationen und Psychosen (Fibrosen spielen bei dieser Kurztherapie keine Rolle). Als Folge des Referrals wurde die Indikation eingeschränkt, Bromocriptin sollte nur bei „compelling reasons“ (z.B. Totgeburt, HIV-Infektion der Mutter) verwendet werden, zusätzlich wurden Warnhinweise in die Fachinformation aufgenommen. Wenn keine dieser Bedingungen vorliegt, sollte das Abstillen mit konservativen Methoden (u.a. Hochbinden der Brust, Kühlung und Schmerzmittel: „one can adequately treat with these methods“: siehe Referral) erfolgen. Es ist nicht ganz einleuchtend, warum diese Vorgangsweise, die laut Referral zumutbar („adequate“) ist, nicht auch für die übrig gebliebenen Indikationen gilt, wenn man die Schwere der allerdings seltenen Nebenwirkungen, aber gesunde Frauen betreffend, bedenkt. Offensichtlich als Konsequenz für diese Indikationsbeschränkung ist nun (2016) Parlodel vom Markt genommen worden. Für das weitere Ergotderivat Cabergolin (Dostinex) gilt ebenfalls laut Fachinformation nur eine medizinische Indikation. Cabergolin soll bezüglich Nebenwirkungen wie Nausea und Erbrechen besser verträglich als Bromocriptin sein (1), ob dies auch für die oben erwähnten schweren Nebenwirkungen gilt ist schwer zu beurteilen, allerdings liegen in der Literatur keine Hinweise vor. Dies könnte allerdings damit zusammenhängen, dass Bromocriptin in der Vergangenheit noch häufiger verschrieben wurde (10,5 Mio verordnete Tageseinheiten 1996, im Jahr 2014 nur mehr 1,6 Mio, für Cabergolin 0,65 Mio: Arzneiverordnungsreport: 2015, U. Schwabe). Auf jeden Fall ist eine strenge Indikationsstellung auch für Cabergolin zweckmäßig. Der Dopaminagonist Quinagolid (Norprolac: siehe unten) wurde für diese Indikation offensichtlich nicht untersucht und ist daher auch nicht zugelassen.

Dopaminagonisten sind auch Mittel erster Wahl zur Behandlung von Hyperprolaktinämie (z.B. ausgelöst durch Hypophysentumore). Es scheint Konsens zu bestehen (siehe Guidelines und Reviews: 1-3), dass Cabergolin verträglicher und etwas stärker wirksam (insbesondere zur Reduktion der Tumorgröße) als Bromocriptin ist. Da hier eine Langzeittherapie vorliegt, ist auch das Risiko der Fibrosen zu bedenken. Da die Dosen meist niedriger sind als die bei Morbus Parkinson verwendeten, war zumindest für Cabergolin kein Hinweis auf diese Komplikation zu sehen (1,2). Für das Nichtergot-Derivat Quinagolid (Norprolac) fällt diese Nebenwirkung aus. Diese Substanz soll zumindest so stark wie Bromocriptin wirken, gegenüber Cabergolin ähnlich, aber möglicherweise schwächer (1,3).

Postpartale Uterusatonie

Das Mutterkornalkaloid Ergometrin (auch Ergonovin genannt) bzw. Methylergometrin (Methergin) wurde seit langem zur Stillung postpartaler Uterusblutungen verwendet. Im Vergleich mit den anderen Ergotalkaloiden hat Ergometrin eine stärkere Uteruskontrahierende Wirkung, aber immer noch auch eine Wirkung auf die Gefäße. So wurde Ergometrin diagnostisch auch zur Auslösung von Gefäßspasmen bei Coronarangiographie verwendet. Bei der Verwendung als Uterotonicum gibt es Einzelfallberichte über Myokardinfarkte und cerebrale Gefäßspasmen (4-6).

Das Risiko dürfte aber gering sein, da in einer großen epidemiologischen Studie folgende Daten gefunden wurden: 139.617 Patientinnen erhielten Ergometrin, nur 0,004% (in Kontrolle: 0,002%) hatten ein akutes Koronarsyndrom (für Herzinfarkt: 0,003% versus 0,002%), alles nicht signifikante Resultate. Daten wie diese zeigen wie schwierig es ist, schwere aber seltene Nebenwirkungen zu erfassen und ihre klinische Relevanz zu bestimmen. Auf jeden Fall haben diese verschiedenen Nebenwirkungen (Fibrosen wurden für Ergometrin nicht berichtet) dazu geführt, dass die intravenöse Gabe von Ergometrin skeptisch (7) beurteilt wird. In Österreich ist auch nur mehr Ergometrin als Tablette (Methergin) registriert. Guidelines (z.B. 7,8) sehen in Ergometrin ein Mittel 2. Wahl, mit Oxytocin (Syntocinon, länger wirksam: Carbetocin: Pabal) als 1. Wahl und Prostaglandinpräparate als Alternative (Sulproston: Nalador).

Kognitive Defizite und Alzheimer

Laut EMA Referral (CHMP referral assessment report 27/9/2013) hat die Indikation kognitive Defizite für Dihydroergotoxin (Ergomed, Hydergin) und Nicergolin (Ergotop, Nicergin, Sermion) ein negatives Risiko/Nutzen-Verhältnis und wurde daher zurückgenommen. Die Indikation Morbus Alzheimer wurde aus prozeduralen Gründen nicht untersucht.

Als Beleg für eine Wirkung von Hydergin bei Alzheimer wird oft eine Cochrane-Analyse (19 Studien) zitiert (9). Tatsächlich findet man in dieser Arbeit den Satz: “…… we found hydergine to show significant treatment effects …..“. Dieser rein statistische Befund wird aber weiter erläutert: „The use of analyses – wherein only subjects who complete a trial are analysed for efficacy – may have biased the outcome toward greater effects of hydergine”. Weiters: “A general publication bias may have increased the reported effect sizes”.

Und letztlich dann zusammengefasst: “Despite its availability for 40 years, the circumstances of hydergine efficacy in dementia syndromes have not been adequately researched and have yet to be precisely defined”.

Für Nicergolin stellt ein Cochrane-Review (10) fest: “The few studies performed on patients with Alzheimer’s disease were performed with too few people to give a definite answer to the questions concerning the use of nicergoline for this form of dementia”.

Bezüglich Nebenwirkungen wird Nicergolin im EMA-Referral wie die anderen Ergotalkaloide eingestuft. Zwei rezente Übersichtsartikel sehen hingegen eine gute Verträglichkeit von Nicergolin (11,12). In einem davon (11) werden aber zumindest 2 Berichte über Gefäßspasmen und Fibrosen zitiert. Der zweite Artikel (12) analysiert mit einer Metaanalyse 29 randomisierte Studien (nur 4 davon 6 Monate oder länger) und findet keinen Hinweis auf Ergot-Nebenwirkungen. Tatsächlich sind aber schwere Nebenwirkungen, wenn sie selten sind, nicht durch Studien mit relativ kurzer Dauer und geringen Teilnehmerzahlen zu erfassen, sondern man ist auf Fallberichte, Nebenwirkungsmeldungen oder epidemiologische Studien mit hohen Fallzahlen angewiesen. In der Bewertung durch die EMA werden solche Fakten natürlich berücksichtigt.

Die Indikation kognitive Defizite ist für diese Substanz wegen unzureichend belegter Wirkung und gravierenden Nebenwirkungen nicht mehr zugelassen (siehe oben Referral); die diskutierten Daten zeigen, dass das in analoger Weise für die Indikation Alzheimer (leider aus prozeduralen Gründen im Referral nicht behandelt) gelten dürfte (siehe auch die neueste S3 Guideline der Deutschen Neurologischen/Psychiatrischen Gesellschaft: Demenzen, 2015: „….eine Therapie wird nicht empfohlen“).

 Zusammenfassung

Mutterkornalkaloide sind heute aufgrund zwar seltener, aber schwerer Nebenwirkungen (Ergotismus, Fibrosen) für fast alle Indikationen nicht mehr vertretbar oder höchstens Mittel zweiter Wahl.

Dies gilt für die Therapie von Parkinson, wo bessere Alternativen zur Verfügung stehen. Bei Migräne ist die Indikation Prophylaxe zurückgezogen, im akuten Anfall stellen sie höchstens Mittel 2. Wahl dar.

Bei der postpartalen Uterusatonie ist nicht mehr Methylergometrin sondern Oxytocin Mittel erster Wahl, beim Abstillen gilt eine strenge Indikation, bzw. sollten konservative Methoden bevorzugt  werden.

Zur Behandlung kognitiver Störungen sind Hydergin und Nicergolin nicht mehr zugelassen, für Alzheimer ist ein Nutzen nicht ausreichend belegt und daher das Risiko/Nutzen-Verhältnis negativ.

Bei einigen dieser Medikamente wäre, so wie bereits für etliche andere geschehen, eine Marktrücknahme zweckmäßig. Tatsächlich führen diese die verschreibenden Ärzte/Ärztinnen bereits de facto durch.

Literatur
(1)   J Reproduktionsmed Endokrinol 10,101,2013
(2)   J Clin End Metab 96,273,2011
(3)   Syst Rev 1,33,2012
(4)   Acta Obstet Gynecol Scand 84,1022,2005
(5)   J Anesth 25,405,2011
(6)   Am J Obstet Gynecol 209,459,2013
(7)   Deutsche Ges Gyn u Geburtshilfe: Post Partum Haemorrhagie, 2008
(8)   SOGC Clinical Practice Guidelines Nr. 235,2009
(9)   Cochrane Library, Cochrane Database of Syst Rev, issue 3, 2009
(10)   Cochrane Library, Cochrane Database of Syst Rev, issue 4, 2001 (republished 2009)
(11)   BioMed Res Int 10.1155,610103,2014
(12)   BMJ Open 4,e005090,2014

Olmesartan (Generika, Mencord, Olmetec)

In Frankreich wurde Olmesartan im Jahre 2016 aus der Erstattung durch die Krankenkassen genommen mit der Begründung, dass keine Endpunktstudien vorliegen und schwere Diarrhoen als Nebenwirkungen auftreten können (1).

Wir haben berichtet (Pharmainformation XXIX/3/2014), dass für fast alle Sartane kardiovaskuläre Endpunktstudien vorliegen, die den Nutzen bei Hypertoniebehandlung belegen – für Olmesartan war dies nicht der Fall. In einer Doppelblindstudie (2) wurde sogar eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität unter Olmesartan beobachtet. In einer rezenteren Beobachtungsstudie (3) an Diabetes-PatientInnen wurde für die Gesamtpopulation zwar kein negativer Befund gesehen, in der Subgruppe von PatientInnen mit chronischen Nierenerkrankungen war der Primärparameter (Hospitalisierung und Mortalität) aber signifikant erhöht.

Als Nebenwirkung wurde für Olmesartan, aber offensichtlich nicht für andere Sartane, über das Auftreten schwerer Sprue-ähnlicher Enteropathien mit Durchfällen berichtet (4,5). Schwerere Fälle, die zur Hospitalisierung führten, sind zwar selten, aber klinisch relevant; laut einer Kohortenstudie (4) nach einer 2jährigen Therapie mit Olmesartan 8,86 Fälle/100.000 PatientInnenjahre.

Fazit: Olmesartan-Therapie hat auf kardiovaskuläre Endpunkte keinen belegten positiven Effekt, hingegen liegen negative Daten vor. Mit schweren Diarrhoen ist eine zwar seltene, aber klinisch relevante Nebenwirkung gegeben. Dies spricht klar dafür, andere Sartane mit gut belegtem Nutzen zu verordnen.

Literatur
(1)   Konsensus Heilmittel Ökonomie 57, Mai 2016
(2)   Haller, H. et al. NEJM 364,907,2011
(3)   Padwal, R. et al. Hypertension 63,977,2014
(4)   Marthey, L. et al. Alim Pharm Ther 40,1103,2014
(5)   Basson, M. et al. Gut 65,1664,2016

Selen in der Intensivmedizin

Bei schwer kranken PatientInnen in der Intensivstation korrelieren niedrige Selen-Blutspiegel mit einer erhöhten Mortalität (1). Von den antioxidativen Eigenschaften dieses Elements erwartete man sich daher positive Wirkungen im Rahmen des „erhöhten oxidativen Stresses“ (1) in dieser Situation.

Im Jahr 2007 stellten wir zur Selensubstitution in der Intensivmedizin fest (Pharmainfo XXII/1/2007): „Erst bei Vorliegen verlässlicher Daten ist eine Selensubstitution bei IntensivpatientInnen zu rechtfertigen“. Im Jahre 2011 (Pharmainfo XXVI/4) konnten wir bereits berichten, dass „die vorliegenden Daten für IntensivpatientInnen klar gegen eine positive Wirkung von Selen (Selenase, Selen Aguettant, Selen Fresenius) auf Mortalität und andere klinische Parameter (Krankheitsschwere, Infektionen, Dauer der Spitalsaufenthalte, Nierenversagen) sprechen“. In der Zwischenzeit sind weitere negative Studien (2,3) erschienen, wobei Selen-Dosen von 200 bis 800 µg verwendet wurden (siehe auch 1).

Die Diskussion ging aber weiter, so berief sich der Hersteller auf eine der früheren Studien (4), in der eine Selengabe zu einer signifikanten Senkung der Mortalität geführt haben soll. Dies war aber in der relevanten statistischen ITT (Intention To Treat)-Analyse nicht der Fall, sondern nur in der PPT (Per Protokoll)-Analyse, nachdem 49 von 238 PatientInnen wegen Protokollabweichungen aus der Berechnung genommen wurden. Wie dem auch sei, man erwartete sich eine endgültige Antwort in der sogenannten SISPCT-Studie (5). In dieser großen multizentrischen Studie erhielten PatientInnen mit schwerer Sepsis in der Intensivstation entweder Placebo (n = 546) oder Natrium-Selenit (1000 µg i.v./Tag: n = 543) für die Dauer des Aufenthalts in der Intensivstation, aber nicht länger als 21 Tage. Obwohl die Plasmaspiegel sich mit Selengabe normalisierten, war nach 28 Tagen die Mortalität in der Selengruppe 28,3%, in der Placebogruppe 25,5%, es ergab sich auch kein relevanter Unterschied für zahlreiche klinische Parameter.

Zusammenfassend:

Unsere Aussage von 2011: „die vorliegenden Daten für Selensubstitution sprechen klar gegen eine positive Wirkung“ hat sich bestätigt. Es wäre zu wünschen, dass die zuständige Firma auf ihrer Homepage (2016) nicht die oben diskutierte Studie mit fraglichem Nutzen (4), sondern die eindeutig negative SISPCT-Studie (5) zitiert.

Literatur
(1)   Koekkoek, W.A.C. et al. Nutr Clin Pract 31,457,2016
(2)   Heyland, M.D. et al. NEJM 386,1489,2013
(3)   Van Zanten, A.R.H. et al. JAMA 312,514,2014
(4)   Angstwurm, M.W.A. et al. Crit Care Med 35,118,2007
(5)   Bloos, F. et al. JAMA int Med 176,1266,2016

Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen

Im Rahmen der Diskussion um die kardiovaskulären Nebenwirkungen der spezifischen Cox-II-Hemmer (Coxibe: Celecoxib: Celebrex, Etoricoxib: Arcoxia) wurde auch für die klassischen NSAR wie Diclofenac (Generika, Voltaren) ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko thematisiert. Wir haben schon früh (Pharmainfo XXIII/3/2008) darauf hingewiesen, dass Diclofenac ein mit den Coxiben vergleichbares Risiko aufweist, für Naproxen (Generika, Proxen) dies aber nicht der Fall sein dürfte und für Ibuprofen (Generika, Brufen) noch unklar ist (Pharmainfo XXIII/3/2008). In der Folge haben wir über weitere Publikationen und Stellungnahmen der EMA und der englischen Behörde NICE berichtet (Pharmainfo XXVIII/3/2013; XXX/1/2015).

Vor kurzem hat nun eine Arbeitsgruppe der European Society of Cardiology ein Position Paper publiziert (1), das noch einmal in klarer und kompetenter Weise die bisherigen Erkenntnisse (siehe Pharmainfo XXX/1/2015) bestätigt und zusammenfasst.

Die wichtigsten Punkte sind:

Diclofenac und Coxibe haben das gleiche erhöhte kardiovaskuläre Risiko (insbesondere Herzinfarkte); in absoluten Zahlen ausgedrückt: pro 1.000 PatientInnenjahre 3 zusätzliche Fälle von schweren kardiovaskulären Ereignissen (davon 1 tödliches), bei Risiko-PatientInnen 7 bis 8, davon 2 tödliche (siehe auch Pharmainfo XXVIII/3/2013). Wenn man die hohen Verschreibungszahlen insbesondere für Diclofenac bedenkt, sind dies doch dramatische Zahlen. Hingegen liegt für Naproxen, und dies dürfte auch für niedrige (unter 1.200 mg) Dosen von Ibuprofen gelten, kein erhöhtes Risiko vor (1).

Entsprechend gelten für Diclofenac und Coxibe folgende Kontraindikationen (siehe auch Pharmainfo XXVIII/3/2013): Herzinsuffizienz, ischämische Herzerkrankungen und periphere Durchblutungsstörungen, sowie eine strenge Indikationsstellung für PatientInnen mit Risikofaktoren (wie Hypertension, Diabetes und Rauchen). Bei PatientInnen mit Kontraindikationen sind auch niedrige Dosen und eine kurzzeitige Gabe mit einem erhöhten Risiko verbunden („no safe treatment window“: 1).

Alle NSAR erhöhen das Risiko für eine Herzinsuffizienz auf das Doppelte, auch die Inzidenz von Vorhofflimmern (2,3) steigt insbesondere bei ErstanwenderInnen an (um 40 – 70%), wobei hier Diclofenac und Coxibe ein etwas höheres Risiko haben.

Für Diclofenac und Coxibe sind die gastrointestinalen Nebenwirkungen geringer als für Naproxen und Ibuprofen. Diese können aber durch Zugabe von Protonenpumpenblockern reduziert werden.

In einer rezenteren Arbeit (4), die in dem Positionspapier (1) noch nicht diskutiert wurde, wurde das kardiovaskuläre Risiko von Celecoxib, Naproxen und Ibuprofen bei Osteoarthrose-PatientInnen (n = 24.081) verglichen, wobei für diese 3 Substanzen kein Unterschied gefunden wurde. Diese Studie ist aber skeptisch zu beurteilen (siehe auch 4a). So wurde sie an 906 (!) Zentren durchgeführt, von denen aber 106 wegen „fraudulent enrollment“ und 35 wegen „more than one enrollment“ ausgeschlossen werden mussten; ein extrem hoher (68,8%) Anteil der PatientInnen stoppte die Einnahme der Medikamente vor Beendigung der Studie. Die Auswahl der Dosis begünstigte Celecoxib, da für diese Substanz eine sehr niedrige Dosis (200 mg/Tg), für Naproxen eine mittlere (850 mg) und für Ibuprofen (2000 mg) eine hohe Dosis (für die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nicht ausgeschlossen wurde: siehe Pharmainfo XXX/1/2015) gewählt wurde. Eine frühere Studie (5) hatte gezeigt, dass Celecoxib in der Dosis von 400 mg und 800 mg, so wie andere Coxibe, das kardiovaskuläre Risiko deutlich (HR 2,3 und 3,4) erhöht. Es ist bedauerlich, dass diese Studie – vielleicht auch durch den Einfluss des Sponsors, der Celecoxib-Firma – insbesondere durch die Dosisauswahl und andere methodische Unzulänglichkeiten keine nützlichen Daten lieferte. Zumindest dürfte sie aber dafür sprechen, dass für die endgültige Bewertung der NSAR noch weitere gut geplante Studien mit verschiedenen Dosisvergleichen zweckmäßig sind.

Das Positionspapier (1) empfiehlt nach Bewertung zahlreicher Studien für „musculosceletal pain“ folgende Vorgehensweise: Als Mittel erster Wahl sollte, wie auch andere Leitlinien empfehlen, Paracetamol (Generika, Mexalen) verschrieben werden (siehe auch Pharmainfo XXVIII/3/2013; XXX/1/2015); in weiterer Folge Paracetamol mit schwachen Opioiden, dann erst Naproxen oder Ibuprofen („if needed“ mit PPI: 1; laut NICE, siehe Pharmainfo XXX/1/2015, generell). Nur als Reservemittel verbleiben Coxibe oder Diclofenac.

Die Verschreibungszahlen zumindest in Deutschland (siehe Arzneiverordnungsreport, U. Schwabe 2013-2016) zeigen, dass die Diskussion dieser Daten Folgen zeigte. Für Diclofenac nahm die Verschreibung von 2012 bis 2015 jeweils um 6%, 9,6%, 10,2% und 8,1% ab, für Ibuprofen um 8,9%, 9,8%, 5,2% und 4,6% zu und für Naproxen um 8,3%, 34,6%, 26,9% und 4,9% ebenfalls zu. Trotz dieser unterschiedlichen Entwicklungen liegt zwar Ibuprofen insgesamt an der Spitze (546 Mio Defined Daily Doses = DDD), aber Diclofenac (290 Mio DDD) ist an zweiter Stelle, vor den Coxiben (110 Mio DDD) und Naproxen (31 Mio DDD). Offensichtlich müssten sich die Verschreibungszahlen noch deutlicher, insbesondere auch für Naproxen, ändern, um den Empfehlungen dieses Positionspapiers und anderer Leitlinien gerecht zu werden.

Allerdings versucht die Voltaren-Firma einer solchen Entwicklung gegenzusteuern, z.B. mit einer Anzeigenkampagne (siehe z.B. DAZ, 13.10.2016), in der Voltaren im Vergleich zu Ibuprofen als das „besser wirkende Mittel“ propagiert wird. Tatsächlich ist in der als Beleg zitierten Arbeit (6) mit RückenschmerzpatientInnen kein signifikanter Unterscheid bei den Primärparametern zwischen Diclofenac und Ibuprofen zu finden, und nur einer von mehreren Sekundärparametern ist signifikant besser für Diclofenac. Dementsprechend stellen die AutorInnen (einschließlich Firmenangehörige) korrekterweise nur fest „diclofenac is at least comparable to ibuprofen.“ Offensichtlich erwarten die UrheberInnen dieser Anzeige nicht, dass sich jemand die Mühe macht, eine zitierte Arbeit zu lesen. Wie dem auch sei, bedenklich in dieser Anzeige ist, dass nicht auf das geringere kardiovaskuläre Risiko von Ibuprofen gegenüber Diclofenac hingewiesen wird – das würde nämlich für die Bevorzugung von Ibuprofen sprechen.

Es ist zu erwarten, dass die verschreibenden ÄrztInnen das Position Paper der European Society of Cardiology eher berücksichtigen.

Literatur
(1)   Schmidt, M. et al. Eur Heart J 37,1015,2016
(2)   Schmidt, M. et al. BMJ 343,d3450,2011
(3)   Liu, G. et al. Am J Cardiol 114,1523,2014
(4)   Nissen, S.E. et al. NEJM 375,2519,2017
(4a)   Fitz Gerald, G.A. Circulation 135,113,2017
(5)   Solomon, S.D. et al. NEJM 352,1071,2005
(6)   Dreisen, R.L. et al. Int J Clin Pharm Ther 41,375,2003

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 6. März 2017