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Inhalt

• Kolorektales Karzinom
  
• Hochdrucktherapie 2014
• Neu zugelassen: Fidaxomicin (Dificlir)
  
• Rauchen bei Ärztinnen

Aktuelle Medikamentöse Therapie des kolorektalen Karzinoms

Werner Scheithauer, Gabriela Kornek, Klinik für Innere Medizin I & Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universitätsklinik, AKH Wien

Das kolorektale Karzinom stellt in den westlichen Industrienationen bei Frauen und Männern gemeinsam die häufigste Tumorentität dar:Im Jahr 2008 wurden in Europa 436.000 neue Fälle diagnostiziert. Etwa ein Viertel der PatientInnen präsentiert sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit Fernmetastasen, ein gleich großer Anteil erleidet - trotz potenziell kurativer Operation  im weiteren Verlauf ein Rezidiv in Form einer Krankheitsdissemination (1).

Die Indikation zur postoperativ-adjuvanten Chemotherapie beim Kolonkarzinom wird in Abhängigkeit vom Tumorstadium, anderen prognostischen Faktoren (pT4, <12 untersuchte Lymphknoten, Grading 3, histologisch dokumentierte Blut-, Lymphgefäß- oder perineurale Infiltration, Ileus/Perforation zum Zeitpunkt der Operation des Primärtumors), dem biologischen Lebensalter und etwaigen Komorbiditäten gestellt. Im Stadium III (Lymphknotenbefall) wird eine 6-monatige postoperative Chemotherapie mit einem auf Fluoropyrimidinen und Oxaliplatin-basierenden Regimen (FOLFOX oder XELOX) empfohlen, während im Stadium II in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil entschieden werden sollte: liegt keiner der o.g. Rezidiv-Risikofaktoren vor, kann auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden, bei geringem Risiko sollte eine Capecitabin-Monotherapie (Xeloda, Generika), bei hohem Risiko und einem Lebensalter <70 Jahren FOLFOX/XELOX erwogen werden (2). Eine wichtige, neue Erkenntnis ist, dass bei 15-20% aller Kolonkarzinom-PatientInnen eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (DNA-Sequenz-Veränderungen im Tumor aufgrund defekter DNA-Reparaturproteine) vorliegt. Dies impliziert eine signifikant bessere Prognose und gestattet im Stadium II eine restriktivere Indikationsstellung bezüglich postoperativer Nachbehandlung (2).

Die Ergebnisse zum therapeutischen Stellenwert der Kombination monoklonaler Antikörper mit FOLFOX-Chemotherapie im postoperativ adjuvanten Setting sind leider enttäuschend geblieben: Für Bevacizumab (Avastin) fand sich in 2 randomisierten Studien lediglich bei HochrisikopatientInnen eine transiente Verzögerung, nicht aber eine definitive Verbesserung des 3-Jahres-rezidivfreien Überlebens. Die additive Gabe von Cetuximab zu FOLFOX erwies sich gleichfalls in 2 Studien, sogar innerhalb der RAS-Wildtyp-Studienpopulation, als nicht effektiv (2).

Nach Diagnosestellung eines metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) beträgt die mediane Überlebensdauer heute rund 30 Monate (im Vergleich zu 12 Monaten in der Fluoropyrimidin/Leukovorin-Ära), die 5-Jahres-Überlebensrate konnte von <5% auf rund 20% verbessert werden.

Erstlinientherapie

Bei der Wahl der Erstlinientherapie ist die Therapieintention maßgeblich (2): “Downsizing“ (Tumorverkleinerung), um bei inoperabler, selektiver Lebermetastasierung Operabilität zu erreichen (siehe unten) oder um bei aggressivem Krankheitsverlauf ± “extensive disease“ eine kausale symptomatische Palliation zu realisieren.

In diesen Szenarien werden Fluoropyrimidin-haltige Doublets mit Oxaliplatin (Generika) oder Irinotecan (Campto, Generika) von Beginn an empfohlen (FOLFOX/XELOX oder FOLFIRI/XELIRI), die mit Biologika kombiniert werden sollten. Bei RAS-Wildtyp-Tumoren bieten sich dazu - aufgrund hoher Remissionsraten - die Anti-“Epidermal Growth Factor Receptor“ (EGFR)-Antikörper Cetuximab (Erbitux) bzw. Panitumumab (Vectibix) an. Bei einer RAS-Mutation ist dies nicht zielführend, sondern sogar kontraproduktiv.

Bei indolenter, disseminierter Erkrankung oder bei PatientInnen, die z.B. aufgrund eines reduzierten Allgemeinzustandes und/oder signifikanter Komorbiditäten für eine primäre Kombinationschemotherapie nicht in Frage kommen und wo „Lebensverlängerung und Lebensqualität“das primäre Therapieziel darstellen, sollten eher „nur“ ein  Fluoropyrimidin ± Bevacizumab erwogen werden.

Die Wirksamkeit des anti-angiogenetisch wirksamen Antikörpers Bevacizumab ist vom RAS-Mutationsstatus unabhängig, wobei zahlreiche Studien einen signifikanten Benefit im progressionsfreien Überleben in Relation zu einer ausschließlichen Chemotherapie belegen. Welches Biologikum bei RAS-Wildtyp-Tumoren (Cetuximab vs. Bevacizumab) in der Erstlinientherapie tatsächlich wirksamer ist, wurde in einer Europäischen (3) und US Phase III Studie (4) prospektiv randomisiert geprüft: Konträr zu den in der Europäischen FIRE-3 Studie beobachteten Ergebnissen (signifikanter Überlebensvorteil zugunsten von FOLFIRI + Cetuximab), fand sich in letzterer, zumindest hinsichtlich Patientenzahl (n=1140) repräsentativeren klinischen Prüfung keinen Unterschied im Gesamtüberleben, das 29,0 vs. 29,9 Monate im Bevacizumab- bzw. Cetuximab-Arm betrug; auch das mediane progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht signifikant (10,8 vs. 10,4 Monate). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen waren akzeptabel und vergleichbar, auch serielle Erhebungen der Lebensqualität mittels EORTC Global-Quality-of-Life Assessment ließen keinen Unterschied erkennen. Die Autoren konkludierten, vorbehaltlich den Ergebnissen einer vollständigen RAS-Analyse, die voraussichtlich im Herbst beim ESMO-Kongress in Madrid verfügbar sein wird, dass heute beim metastasierten Kolorektalkarzinom (Codon 12,13 Wildtyp) zumindest 4 vergleichbar wirksame Erstlinientherapieoptionen verfügbar sind: FOLFOX oder FOLFIRI + jeweils Bevacizumab oder Cetuximab.

Die Erstlinientherapie sollte über einen Zeitraum von 4 bis 6 Monaten verabreicht werden (sofern nicht vorher eine Progression beobachtet wird). Bei zumindest stabilem Krankheitsverhalten ist eine nachfolgende Therapiepause vorbehaltlich regelmäßiger klinischer, laborchemischer und bildgebender Verlaufskontrollen bei einigen PatientInnen vertretbar. Alternativ sollte eine in einer Phase-III-Studie als äußerst effizient ausgewiesene, de-eskalierte Remissions-Erhaltungstherapie mit Capecitabin + Bevacizumab erwogen werden (5).

Zweitlinientherapie

Im Falle eines Rezidivs bieten sich - abhängig von der Dauer des therapiefreien Intervalls - eine Re-Induktion der Erstlinienbehandlung oder aber eine modifizierte Zweitlinientherapie mit Ersatz von Oxaliplatin durch Irinotecan bzw. vice versa ± Biologikum (abhängig vom RAS-Mutationsstatus) an. Vielversprechende Ergebnisse in der Zweitlinientherapie des mCRC (nach Fluoropyrimidin/Oxaliplatin ± Bevacizumab-Versagen) wurden in einer internationalen Phase-III-Studie auch für FOLFIRI + Aflibercept (Zaltrap), einen potenten Angiogenese-Inhibitor, beschrieben, wenngleich im experimentellen Therapiearm bestimmte Chemotherapie-assoziierte Nebenwirkungen gehäuft auftraten (6).

Bei konventionell Chemotherapie-refraktären PatientInnen mit RAS-Wildtyp stellen Anti-EGFR-Antikörper ± Irinotecan eine weitere mögliche Therapieoption dar, sofern diese nicht bereits in vorangegangenen Therapielinien eingesetzt wurden. Eine neue Salvage-Therapieoption bietet der von den Arzneimittelbehörden inzwischen zugelassene orale Multikinase-Inhibitor Regorafenib (Stivarga): in der Phase-III CORRECT-Studie wurde gezeigt, dass mit Regorafenib bei Chemotherapie-refraktären mCRC-PatientInnen (in 41% vs. 15% im Placebo-Kontrollarm) eine Progression abgewendet und das Gesamtüberleben signifikant von 5,0 auf 6,4 Monate verbessert werden können (7). 

Bei selektiver Leber- ± Lungen-Metastasierung spielt das interdisziplinäre Therapiemanagement eine besonders wichtige Rolle; das Ziel ist die potentiell kurative Resektion der Sekundärmanifestationen bzw. eben die Heilung des/r PatientIn trotz primär fortgeschrittener Malignomerkrankung. Selbst bei unilokulärer (>2 cm im DM haltender) bzw. prinzipiell R0-resektabler Lebermetastasierung sollte nach heutigem Ermessen idealerweise eine perioperative Chemotherapie erfolgen: präoperativ über einen Zeitraum von rund 3 Monaten (abhängig von interdisziplinär zu diskutierenden Restaging-Untersuchungen), postoperativ bei histologisch dokumentiertem hohen Tumor-Nekroseanteil über weitere 3 Monate.

Eine prospektiv randomisierte Studie seitens der EORTC-Intergroup (8) zeigte für eine perioperative FOLFOX-Chemotherapie in Relation zu einer ausschließlichen Lebermetastasenresektion eine klare Überlegenheit hinsichtlich 3-Jahres-Rezidiv-freiem Überleben (9,3% absoluter Benefit innerhalb der tatsächlich operierten PatientInnenpopulation), wobei - lt. einer Subgruppenanalyse - v.a. PatientInnen mit gutem Performance-Status und prätherapeutisch erhöhtem Serum-CEA zu profitieren scheinen (absoluter Benefit 16%).

Bei primär inoperabler, selektiv hepataler (bzw. pulmonaler) Metastasierung wird eine „Konversionstherapie“ mit FOLFOX oder FOLFIRI bzw. FOLFOXIRI plus idealerweise Biologikum empfohlen, wobei durch diese neoadjuvanten Kombinationstherapien bei ≥1/3 aller PatientInnen ein “downsizing“ und eine nachfolgende potenziell kurative Resektion möglich werden (2). In dieser Situation sollte die Chemotherapie bis zum Erreichen der Operabilität durchgeführt werden, wobei die erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität bei >4-monatiger neoadjuvanter Behandlung zwingend in Evidenz gehalten werden müssen. Bei Kontraindikation für eine Operation oder erhöhtem OP-Risiko stehen alternativ zur Chirurgie andere lokale Verfahren wie Radiofrequenzablation, Kryotherapie und stereotaktische Radiotherapie zur Verfügung.

Beim Rektumkarzinom stellen die entscheidenden Verbesserungen der letzten Jahre die Optimierung der Operationstechniken und die Verbesserung der perioperativen Therapie mit konsekutiver Verringerung der Lokalrezidivrate auf ≤10% dar. Im Stadium I ist die alleinige Resektion (Totale Mesorektumexzision; TME) durch eine/n erfahrene/n Chirurgen/in in einem spezialisierten Schwerpunktspital Standard.

Im Stadium II (cT3N0) sollten vor allem bei distal gelegenen Tumoren eine präoperative Kurzzeitbestrahlung (25 Gy: entweder 1x täglich 5 Gy oder 2x täglich 2,5 Gy) und unmittelbar nachfolgende TME erwogen werden. Bei ≥cT3-Tumoren, fraglicher Realisierbarkeit einer sphinktererhaltenden Operation und Verdacht auf Lymphknotenbefall (Stadium III) stellt die präoperative kombinierte Radiochemotherapie im Sinne eines “downsizings“, einer weiteren Senkung der Lokalrezidivrate, sowie auch in Hinblick auf die bessere Verträglichkeit die günstigste Therapiestrategie bzw. den Goldstandard dar.

Eine postoperative adjuvante Radiochemotherapie (50 Gy über 5 Wochen, parallel mit einer auf Fluoropyrimidinen basierenden Chemotherapie) sollte nur dann effektuiert werden, wenn eine präoperative Radio(chemo)-Therapie nicht erfolgt ist und ein Stadium II mit erhöhtem Risikoprofil bzw. ein Stadium III vorliegt. Parallel zur Radiotherapie sollte eine auf Fluoropyrimidinen basierende Chemotherapie durchgeführt werden.

Die vormals als Goldstandard etablierte 5-FU-Dauerinfusion wurde durch eine praktikablere und letztlich auch wirksamere perorale Therapie mit der 5-FU-Prodrug Capecitabin (1650-1800 mg/m² täglich, nur an den Bestrahlungstagen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen) abgelöst. Die additive Gabe von Oxaliplatin oder Irinotecan mit der Intention einer verbesserten Abwendung des Fernmetastasenrezidivs hat sich - entgegen vielversprechender Phase-II-Studiendaten - in kontrollierten Studien leider nicht bestätigen lassen.

Postoperativ ist - analog zum Kolonkarzinom - im Stadium III generell und im Stadium II bei ungünstiger Prognose eine adjuvante Chemotherapie über 4,5 (wenn prä- oder postoperativ eine konkomitante Radiochemotherapie durchgeführt wurde) oder 6 Monate indiziert. Die adjuvanten Chemotherapieprotokolle sind mit jenen beim Kolonkarzinom ident (2).

Ausgewählte Nebenwirkungen im Rahmen einer medikamentösen Therapie des Kolorektalkarzinoms:

Die Prophylaxe und Behandlung von einigen wichtigen Nebenwirkungen wie Nausea/Emesis, Diarrhoe und Neutropenie sind durch die Leitlinien der ASCO (American Society of Clinical Oncology), der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) und der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) klar definiert. Im Folgenden werden nur ausgewählte, charakteristische Nebenwirkungen genannt.

Die Toxizitätsprofile der EGFR-Inhibitoren (Cetuximab, Panitumumab) und der Hemmer der Angiogenese (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib) sind vollkommen unterschiedlich; lediglich die unspezifischen Symptome wie Fatigue, sowie milde Nausea/Emesis und Diarrhoe können durch alle antitumoralen Medikamente und somit auch durch Inhibitoren von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) bzw. des EGFR verursacht werden.

Ausgewählte Nebenwirkungen:

Oxaliplatin: sensorische Polyneuropathie, Laryngospasmen

Irinotecan: Haarausfall, Diarrhoe, cholinerges Syndrom

Capecitabin: Hand-Fuss-Syndrom, Koronarspasmen

Tegafur-Uracil: Diarrhoe

Anti-VEGF (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib)

• häufig: Hypertonie, Proteinurie, Wundheilungsstörungen, Blutungen (zumeist Epistaxis), arterielle Embolien (ca. 5%);
• selten: venöse Thrombosen, Cardiomyopathie, gastrointestinale Perforation, Wundheilungsstörungen, Fistelbildungen, Tearing, Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom  (Hypertonie-bedingt);
• sehr selten: Nasenseptumperforation, mikroangiopathische hämolytische Anämie, Kieferosteonekrose

Regorafenib: Heiserkeit, Hand-Fuss-Hautreaktion, Exantheme, Transaminasenanstieg

Anti-EGFR (Cetuximab, Panitumumab): Hautreaktionen (Akneiformer Hautausschlag, Xerose, Fissuren, Ekzeme, Pruritus, Hyperpigmentierung), Paronychien, Trichomegalie, Hypertrichose, Hypomagnesiämien

Cetuximab: Infusionsreaktionen

Literatur:
(1)   Eur J Cancer 46,765,2010
(2)   Ann Oncol 23,2479,2012
(3)   J Clin Oncol 31,2013,(abstr. 3506)
(4)   J Clin Oncol 32, Suppl.1, 2014
(5)   J Clin Oncol 31,2013,(abstr. 3502)
(6)   J Clin Oncol 30,3499,2012
(7)   The Lancet 381,303,2013
(8)   Lancet Oncol 14,1208,2013

Hochdrucktherapie 2014

Hochdruck bestimmt aufgrund seiner Häufigkeit und seiner Folgeerkrankungen wesentlich die Lebenserwartung. Seit über 50 Jahren stehen uns wirksame Medikamente zur Therapie zur Verfügung, wobei in den letzten Jahren keine entscheidenden Fortschritte mehr gemacht wurden. Wir müssten daher heute in der Lage sein, relativ klare Evidenz-basierte Richtlinien zu haben. Tatsächlich scheinen dies kürzlich publizierte Guidelines zu bestätigen: eine aus Kanada (1), eine aus USA (2) und eine beeindruckend detaillierte und ausführliche (735 References) der European Society of Hypertension (ESH) bzw. Cardiology (ESC: 3), siehe auch Guideline der Am. Soc. Hypertension und Int. Soc. Hypert. (3a).

Offensichtlich können wir hier nur gezielt einige Gesichtspunkte behandeln – dabei wird sich zeigen, dass die Auswahl der geeigneten Medikamente einfacher, weniger kontroversiell, geworden ist. Es sei aber schon jetzt betont: eine erfolgreiche Therapie basiert nicht so sehr auf der Wahl eines bestimmten Präparates, sondern auf Diagnose, Therapieeinleitung, ärztlicher Führung der PatientInnen und auf deren Compliance - sicherlich keine originell-neue Erkenntnis, aber eine sehr relevante.

Wie stark soll der Hochdruck gesenkt werden?

Im Gegensatz zu manchen Empfehlungen in der Vergangenheit, die bis zu „the lower the better“ gingen, sind die neuen Richtlinien (2,3) etwas zurückhaltender. Für Personen unter 60 Jahren gilt als Richtwert 140/90 mm Hg, während über 60 Jahren ein höherer Wert, i.e. 150/90 mm Hg, als ausreichend betrachtet wird (in 1: erst über 80 Jahren; siehe auch 3a und 3b). Eine zu starke Senkung des Blutdrucks unter 120 mm Hg, bzw. 60 mm Hg lässt die Mortalität wieder ansteigen (3c).

Auch für Diabetes-PatientInnen werden nicht mehr erniedrigte Werte, wie 130/80 mm Hg (1,4), sondern 140/90 mm Hg (2) bzw. 140/85 mm Hg (3) empfohlen.

Ein stark erniedrigter Blutdruck kann zu Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Schwindel (mit der Folge, besonders bei älteren PatientInnen, von Stürzen und Knochenbrüchen: 5) führen. Da dies die Compliance der PatientInnen beeinträchtigen kann, ist abzuwägen, ob im Bereich eines milden Hochdrucks eine rigorosere Senkung um ein paar zusätzliche mm Hg gerechtfertigt ist.

Ab welchem Blutdruck und bis zu welchem Alter sollen Medikamente eingesetzt werden?

Die Datenlage zum Nutzen von Medikamenten ist bei „mildem“ Hochdruck (Grad I Hypertension: 140–159, 90-99) nicht überwältigend (3). Eine solche Therapie wird daher erst empfohlen, wenn Lebensstil-Änderungen (gesunde Ernährung, Gewichtsabnahme, Alkohol-Reduktion, ausreichend Bewegung, Aufgabe des Rauchens) über einige Monate (kürzer bei Vorliegen von Risikofaktoren und Organschäden) den Blutdruck nicht ausreichend senken (3).

Eine Altersgrenze nach oben für Medikamente gibt es nicht, da auch für PatientInnen über 80 Jahren der Nutzen einer antihypertensiven Therapie belegt wurde (6, 6a).

Wie erfolgreich sind die Maßnahmen zur Blutdrucksenkung?

Die Prävalenz von Hochdruck in Europa liegt zwischen 30 – 45% (3,7). Wenn wir Daten besprechen wollen, wie häufig Hochdruck erkannt (diagnostiziert), behandelt und letztlich kontrolliert wird, müssen wir berücksichtigen, dass hier im Laufe der letzten Jahre starke Veränderungen und zwar Verbesserungen eingetreten sind (siehe unten die Vergleichszahlen 1991 versus 2009).

Ausführliche Daten liegen vor allem für die USA und England vor (7, für die USA auch 8). 2009 wurden in den USA 85,6% der Hypertonien diagnostiziert (1991: 74,6%), 81,3% behandelt (1991: 63,2%) und für 59,1% aller HypertonikerInnen war der Blutdruck kontrolliert (1991: 34,5%). In England waren die Zahlen für Diagnose 64,2% (1991: 37,1%), für Behandlung 56,2% (1991: 23,9%) und für Kontrolle 32,8% (1991: 4,3%, 2011: 37%: 8a). Für Japan waren die Werte ähnlich, für Deutschland lagen in dieser Studie (7) nur Daten für 1999 vor, die offensichtlich obsolet sind. Für die Schweiz zeigte eine Studie aus dem Jahre 2009 (9) eine Behandlung bei 49% und eine Kontrolle bei 23%. Für Österreich wissen wir anscheinend nur, dass 75% der HypertonikerInnen behandelt werden (10). Da wir nicht annehmen können, dass es in Österreich im medizinischen Bereich eine „insuläre Glückseligkeit“ gibt, dürfte auch bei uns ein Hochdruck höchstens bei der Hälfte der PatientInnen unter Kontrolle sein. Da ein signifikanter Anteil der PatientInnen nicht sofort medikamentös sondern zuerst mit Lebensstilmaßnahmen behandelt werden soll, könnte die Erfolgsrate bei sofort einsetzender Behandlung mit Medikamenten höher sein.

Zur Bewertung der Therapieerfolge sind Endpunktstudien, z.B. Senkung von Herzinfarkt, Schlaganfällen und Mortalität entscheidend. Nur sie können über den wahren Nutzen eines Medikaments etwas aussagen, eine Senkung des Surrogatparameters Blutdruck ist hierfür nicht ausreichend.

Welche Medikamente verschreiben?

Vor ca. 50 Jahren wurde zum ersten Male gezeigt, dass Medikamente wie Diuretika und dann Betablocker die negativen Folgen einer Hypertonie reduzieren können. Im Laufe der Zeit kamen neue Arzneimittelgruppen dazu, und in dieser Phase wurde immer wieder versucht, das Neue als das Bessere darzustellen, und zwar neue Gruppen gegen alte und innerhalb einer Gruppe neuere (oft nur me-too Substanzen) gegen die älteren. Man versuchte dies durch pharmakologische Unterschiede zu begründen und durch Studien zu belegen, im Hintergrund waren aber klar Marketing-Interessen auszumachen und damit waren auch die Resultate nicht frei von „bias“.

Inzwischen sind alle wesentlichen Antihypertensiva auch als Generika verfügbar und die Diskussion über die Mittel erster Wahl ist jetzt unabhängiger von finanziellen Interessen zu führen. Wie so oft bedingt dies auch einen Nachteil – dass nämlich Studien, die auch interessant wären, mangels finanzieller Unterstützung nicht mehr durchgeführt werden.

Das Resultat vieler Diskussionen ist heute, dass nicht so sehr eine starre Rangfolge zwischen den Gruppen betont wird, sondern mehr ihre Gleichwertigkeit. So empfiehlt die europäische Richtlinie (3) Diuretika, Betablocker, RAS-Hemmer (Renin-Angiotensin-System), und zwar ACE-Hemmer und ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker) und Calciumkanalblocker als Mittel erster Wahl.

Die kanadische Leitlinie (1) ist weitgehend konform, sieht aber Betablocker bei PatientInnen über 60 Jahren nicht als gleichwertig an, während die amerikanische Bewertung dies für alle Altersgruppen vorschlägt (2,3a).

Eine Metaanalyse (11) von 147 Studien mit 464.000 TeilnehmerInnen unterstützt die Position der europäischen Richtlinie. Kardio- und cerebrovaskuläre Endpunkte wurden von den 5 Gruppen ähnlich verhindert, mit Ausnahme eines zusätzlich positiven Effektes von Betablockern bei PatientInnen nach Herzinfarkt und einem geringfügig besseren Effekt von Calciumkanalblockern für Schlaganfälle. Eine rezente Cochrane-Analyse (12) scheint zu einem anderen Schluss zu kommen: Betablocker werden nicht als Firstline-Behandlung für Hypertonie empfohlen. Dieser Satz wird auch meist zitiert, weniger allerdings der weitere, der die Verlässlichkeit dieser Aussage klar in Frage stellt: “The GRADE quality of this evidence is low, implying that the true effect of beta blocker may be substantially different from estimates of effects formed in this review.”

Es dürfte zweckmäßig sein, nicht starre, man möchte fast sagen ideologische Schemata zu propagieren. Die europäische Empfehlung heißt letztlich, dass Präparate aus all den 5 Gruppen je nach Gegebenheit primär oder manchmal auch alternativ mit anderen, manchmal aber auch nicht zu verschreiben sind und dass all diese Präparate für 2er- bzw. 3er- oder 4er-Kombinationen (RAS-Hemmer sollten nicht miteinander kombiniert werden) geeignet sind. Es erscheint opportun, hier anzufügen: entscheidend für den Therapieerfolg bei den PatientInnen sind nicht pharmakologische Feinheiten und geringe Unterschiede in den Endpunktdaten, sondern ob die Compliance der PatientInnen überhaupt einen Therapieerfolg zulässt.

Diuretika

Für Thiazid-Diuretika und zwar Hydrochlorothiazid (Generika), Chlorthalidon (Hydrosan) und Indapamid (Fludex, Generika) ist durch kardiovaskuläre Endpunktstudien eine gute Wirkung belegt und sie werden als gleichwertig (2,3,6,13; für eine Diskussion Hydrochlorothiazid versus Chlorthalidon siehe 3,14) empfohlen. Für das Thiazidanalogon Xipamid (Aquaphoril) fehlen diese Studien.

Schleifendiuretika wie Furosemid (Lasix, Generika) und Torasemid (Generika) sind bei Hochdruck nur begrenzt wirksam (13) und sind daher nur indiziert, wenn zusätzlich eine Nierenfunktionsstörung mit reduziertem Glomerulumfiltrat vorliegt (14). Hier sind Thiazide nur mit Vorsicht anzuwenden.

Für die K⁺-sparenden Diuretika Spironolacton (Aldactone, Generika) und Eplerenon (Inspra, Generika) liegen nur für Herzinsuffizienz positive Endpunktstudien vor. Sie sind daher bei Hochdruck nur Mittel ferner Wahl und nur indiziert, wenn ein Hochdruck mit Herzinsuffizienz vorliegt (13). Bei dieser Komorbidität sind auch Thiazide speziell indiziert.

Eine wichtige Nebenwirkung von Thiaziden ist die Hypokaliämie, die negative Folgen für kardiovaskuläre Ereignisse haben kann (13). Sie ist allerdings bei den heute meist verwendeten niedrigen Dosen selten. Wenn Diuretika zusammen mit RAS-Hemmern gegeben werden, wirkt der K⁺-sparende Effekt dieser Mittel gegen eine Hypokaliämie. Thiazide können aber auch mit K⁺-sparenden Diuretika wie Triamteren (Dytide H) und Amilorid (Amilostad HCT) zusammen gegeben werden.

Diuretika scheinen bei Männern einen negativen Effekt auf die Sexualfunktionen zu haben, aber „clear data are missing“ (15, vgl. Diskussion mit Betablockern).

Bei Gicht sind Diuretika wegen ihres Harnsäurespiegel-erhöhenden Effekts kontraindiziert, beim metabolischen Syndrom und verminderter Glukosetoleranz (15a) sind andere Mittel vorzuziehen (3). Bei Diabetes können sie, wenn sie für eine Kombination notwendig sind, eingesetzt werden, allerdings nicht zusammen mit Betablockern (3).

Betarezeptorblocker

Betablocker sind eine der 5 für die Hochdrucktherapie essentiellen Gruppen (3). In Einzelfällen ist aber zu entscheiden, ob sie Mittel primärer Wahl oder nur eine mögliche Wahl darstellen, oder ob andere Mittel vorzuziehen sind. Offensichtlich ist die Entscheidung darüber vom Nutzen in einer individuellen Krankheitssituation (unkomplizierter Hochdruck oder Vorliegen von Komorbidität) bzw. natürlich auch vom Nebenwirkungsprofil der Substanz bzw. dem tatsächlichen Auftreten von Nebenwirkungen abhängig.

Klar indiziert (3) sind Betablocker bei Hypertonikern nach einem Herzinfarkt (zusammen mit RAS-Hemmern), mit Herzinsuffizienz (zusammen mit RAS-Hemmern, Diuretika), mit stabiler Angina (nur symptomatische Behandlung, Alternative Calciumkanalblocker), mit Aortenaneurysma und zur Kontrolle der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern [als Alternative Verapamil (Isoptin, Generika) und Diltiazem (Generika)]. In der Schwangerschaft sind sie eines der wenigen geeigneten Mittel [Alternativen: a-Methyldopa (Aldometil), Calciumkanalblocker].

Bei Hypertonikern mit Migräne haben Betablocker den Vorteil auch prophylaktisch gegen Migräneanfälle zu wirken. Kontraindiziert sind sie bei Asthma bronchiale und AV-Block (2. und 3. Grades). Andere Mittel sind vorzuziehen bei Metabolischem Syndrom (15), Glukose-Intoleranz (3) und bereits bestehender Bradykardie. Dies dürfte auch für schwere Claudicatio intermittens gelten.

Bei unkompliziertem Hochdruck stehen sie insbesondere mit RAS-Hemmern und Calciumkanalblockern in Konkurrenz. Hier ist die Frage zu stellen, inwieweit das Nebenwirkungsprofil die Auswahl des geeigneten Mittels beeinflusst? Im Vergleich mit diesen anderen Gruppen erscheinen Betablocker mit mehr Nebenwirkungen belastet und deshalb weniger verträglich zu sein.

Nebenwirkungen von Betablockern

Was sagen randomisierte Studien über die Nebenwirkungen bei Betablockern aus? Aus zwei gut übereinstimmenden Metaanalysen (16,17, siehe auch 18) seien folgende Werte zitiert: Depressionen waren in der Placebogruppe häufiger. Für Müdigkeit waren die Werte 33,4% (Verum) versus 30,4% (Placebo), Schwindel 19,0% versus 15,3%, Diarrhoe 21,3% versus 17,5% und sexuelle Probleme 21,6% versus 17,4%. Die einzigen deutlichen Unterschiede lagen für 2 Nebenwirkungen vor, die durch die Betablockade erklärbar sind: Bradykardie 4,9% versus 1,6% und intermittierende Claudicatio (2,5% versus 1,8%).

Offensichtlich ist es im Rahmen einer Therapie bei solchen Werten schwierig zu unterscheiden, ob eine Nebenwirkung dem Medikament zuzuordnen ist.

Wenn solche Nebenwirkungen für die PatientInnen belastend sind, müsste dies zu Studienabbrüchen führen. In randomisierten Studien werden aber keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Betablockern gefunden (siehe Metaanalysen: 12 und 17), auch im Vergleich zu Diuretika und Calciumkanalblockern war dies der Fall, gegenüber RAS-Hemmern war allerdings die Absetzrate etwas höher (RR: 1,41; siehe 12). Diese Diskussion randomisierter Studien zeigt, dass Betablocker gegenüber Placebo und auch anderen Antihypertensiva relativ gut verträglich erscheinen. Wir sind aber mit der Tatsache konfrontiert, dass retrospektive, epidemiologische Studien ein etwas anderes Bild ergeben.

So zeigt eine Metaanalyse mehrerer retrospektiver Studien (19), dass die Absetzrate für Antihypertensiva insgesamt nach 6 Monaten 33% betrug, wobei Calciumkanalblocker und RAS-Hemmer die niedrigste Rate zeigten und Betablocker und Diuretika eine um 60 – 80% höhere (siehe auch 20,21). Eine rezentere Analyse (22) fand ebenfalls die geringste Absetzrate für ARB, knapp darüber ACE-Hemmer, während Calciumkanalblocker eine mittlere Position einnahmen und Diuretika und Betablocker wieder deutlich höher waren. Ein interessantes Detail war, dass für den Vergleich ARB und ACE-Hemmer Industrie-gesponserte Studien versus unabhängige Studien einen klaren Unterschied zeigten (und zwar 1,41 zu 1,09), d.h. nur in den Industrie-Studien schnitten die neuen ARB-Präparate besser als die ACE-Hemmer ab. Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie Marketing-Interessen, in diesem Fall Bevorzugung von ARB, Resultate beeinflussen können, und gerade Metaanalysen, wo viel von anwendbaren Kriterien abhängt, die Resultate relativieren können.

Ein weiteres Problem der Verlässlichkeit solcher Analysen sei in Zusammenhang mit der Frage Betablocker und sexuelle Funktion diskutiert. Sexualprobleme (wir diskutieren hier nur Daten für Männer, für die mehr Studien vorliegen) sind insbesondere für Hochdruck-Patienten häufig und wir haben bereits eine Placebo-Frequenz von 17,4% diskutiert, die von Betablockern etwas (auf 21,6%: 16) angehoben wurde. Die Datenlage für einen negativen Effekt von Betablockern ist nicht überzeugend (siehe Review 23,24) und Daten für einen negativen Effekt stehen solchen, wo dies nicht gefunden wurde (25,26), gegenüber. Dies dürfte auch von der Methode abhängen; wenn z.B. als Parameter die Geschlechtsverkehrfrequenz erhoben wird (23), erlaubt dies bei Präparaten, die müde und schläfrig machen und daher den dafür verfügbaren Zeitraum reduzieren, keine spezifische Aussage. Ein besonderes Problem zeigen zwei Studien auf, in denen ein relevanter Parameter, und zwar erektile Funktion bei 3 Gruppen verglichen wurde: eine Gruppe wusste über das verabreichte Präparat nichts, die zweite, dass es ein Betablocker sei, und die dritte, dass dieser zu erektilen Funktionsstörungen führen kann. Wohl nicht überraschend lagen die erhobenen Funktionsstörungen bei 3 – 8% in der Gruppe 1, 13 – 15% in der Gruppe 2 und 30 – 33% in der Gruppe 3 (27,28).

Diese Daten zeigen, wie sehr subjektive Faktoren zusammen mit dem „Ruf“ des Medikaments das Auftreten von Nebenwirkungen und damit auch Absetzresultate erklären können. Der Vergleich randomisierter Studien, die solche Faktoren besser ausschalten können, mit epidemiologischen spricht dafür, dass Betablocker besser als ihr Ruf sind und Marketing-Interessen (Propagierung der Nachfolgepräparate) sicherlich eine Rolle spielten.

Trotz aller Skepsis sprechen die diskutierten Daten doch auch dafür, bei unkomplizierter Hypertonie RAS-Hemmer und auch Calciumkanalblocker bei PatientInnen, von denen man eine schlechte Compliance wegen Nebenwirkungen erwarten kann, den Betablockern vorzuziehen, wenn für die letzteren nicht eine klare Zusatzindikation besteht.

Welchen Betablocker verschreiben?            

Kardioselektive Betablocker ohne intrinsische Aktivität gelten als Mittel der Wahl und mit Ausnahme von Propranolol (Inderal) fallen alle in Österreich für Hypertoniebehandlung registrierten Präparate in diese Gruppe. Atenolol (Tenormin, Generika) und Metoprolol (Beloc, Generika) sind die am besten untersuchten Präparate vor allem auch mit Endpunktstudien. Im Rahmen der Diskussion, ob Betablocker im Vergleich zu anderen Präparaten eine geringere positive Wirkung haben, wurde auch spekuliert, dass der hydrophile Blocker Atenolol, der in vielen Studien verwendet wurde, für eine geringere Wirkung verantwortlich sein könnte. Dies konnte aber nicht eindeutig belegt werden (29). Tatsächlich macht Atenolol für die Verschreibungen in Deutschland weniger als 5% aus (Arzneiverordnungsreport 2013, Hrsg. W. Schwabe). Es liegt kein Argument vor, speziell diese zu erhöhen.

Für Bisoprolol (Concor, Generika), Carvedilol (Dilatrend, Generika) und Nebivolol (Nomexor, Generika) liegen keine Endpunktstudien für Hypertonie vor. Für Herzinsuffizienz ist dies der Fall, und hier zeigen Bisoprolol und Carvedilol eine mit Metoprolol vergleichbar gute Wirkung, insbesondere auch zur Senkung der Gesamtmortalität, während für Nebivolol die Gesamtsterblichkeit nicht signifikant gesenkt wurde (30). Carvedilol hat zusätzlich a-blockierende Eigenschaften und Nebivolol wirkt über eine endotheliale NO-Freisetzung gefäßerweiternd. Es wurde versucht, diese Eigenschaften als klinisch relevante Vorteile für die Substanz zu propagieren. So senkt Nebivolol im Vergleich zu Metoprolol den zentralen Venendruck und die linksventrikuläre Wanddicke (31). Aber nur eine Endpunktstudie bei HypertonikerInnen könnte klären, ob dies klinisch relevant ist (32). Bei intermittierender Claudicatio ist Metoprolol trotz fehlender Gefäßerweiterung im direkten Vergleich mit Nebivolol nicht schlechter wirksam (33) und auch für die erektile Funktion wurde zwar eine etwas bessere Wirkung von Nebivolol versus Metoprolol gefunden (34), dies war aber klinisch nicht relevant (ein Unterschied von 1,17 Punkten auf einer Skala von 30).

Die amerikanische Guideline (2) stuft Carvedilol und Nebivolol nur als Mittel zweiter Wahl ein und zwar wegen fehlender Endpunktstudien für Hypertonie. Dies würde auch für Bisoprolol gelten. Da aber zumindest entsprechende Studien für Herzinsuffizienz vorliegen, kann man von einer gewissen Gleichwertigkeit sprechen. Andererseits sind klinisch relevante Vorteile dieser Substanzen auch nicht belegt, eine Verschreibung kann daher nach ökonomischen Gesichtspunkten erfolgen.

Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blocker

Zu dieser Gruppe gehören die ACE-Hemmer, die Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) und der Reninhemmer Aliskiren (Rasilez). Die positive Wirkung von ACE-Hemmern und ARB bei Hypertonie ist, auch durch zahlreiche Endpunktstudien, gut belegt, sie zeichnen sich durch gute Verträglichkeit aus, was sich auch durch eine relativ gute Compliance ausdrückt. Dies spricht für ihren bevorzugten Einsatz, wenn andere Präparate nicht aufgrund von Komorbidität vorzuziehen sind (siehe Diskussion bei Betablockern). Primäre Wahl sind sie bei HypertonikerInnen nach einem Herzinfarkt (zusammen mit Betablockern), mit Herzinsuffizienz (zusammen mit Diuretika und Betablockern), mit chronischer Nierenerkrankung (Proteinurie) und bei DiabetikerInnen (insbesondere mit Nierenbeteiligung). In der Schwangerschaft sind sie kontraindiziert, dies spricht auch gegen ihre Verwendung für Frauen im gebärfähigen Alter.

Als die ARB nach den ACE-Hemmern auf den Markt kamen, wurde versucht, sie als die besseren Medikamente zu propagieren. Trotz zahlreicher Studien ist die Frage noch immer nicht völlig geklärt, was eindeutig dafür spricht, dass keine dramatischen Unterschiede vorliegen. Metaanalysen zeigen aber doch bezüglich Mortalität gewisse Vorteile von ACE-Hemmern, insbesondere bei Hypertonie, die von Komorbiditäten am Herz begleitet ist (35-38). Dementsprechend ist auch die Empfehlung eine Therapie mit ACE-Hemmern zu beginnen, da der Vorteil eines besseren Nutzens den Nachteil von Nebenwirkungen, die typisch für ACE-Hemmer sind, überwiegt. Eine solche Nebenwirkung von ACE-Hemmern ist ein trockener Reizhusten, der bei ca. 10% (39) der PatientInnen auftreten kann und einen Wechsel zu ARB zweckmäßig macht.

Eine weitere Nebenwirkung von ACE-Hemmern ist das Angioödem. Laut einer Metaanalyse (40) tritt es bei 0,3% der PatientInnen auf (Placebo: 0,1%, ARB: 0,07%). In 20% der Fälle kann dieses Angioödem bedrohlich sein, was eine NNH (number needed to harm) von 1700 ergibt.

Eine Kombinationstherapie von ACE-Hemmern und ARB, die mehrfach propagiert wurde, wird heute nicht mehr empfohlen, da sie zu keinem verbesserten Nutzen, aber zu mehr Nebenwirkungen führt (41).

Welches Präparat verschreiben?

Der Erfolg dieser Substanzgruppen zeigt sich in der großen Zahl von zugelassenen Medikamenten. Offensichtlich ist es aber nicht gelungen, ein Präparat mit klaren Vorteilen zu finden. Bei den ACE-Hemmern hat Captopril (Generika) den Nachteil (für die Compliance), 2x pro Tag verabreicht werden zu müssen. Die anderen Präparate können einmal pro Tag dosiert werden: Enalapril (Renitec, Generika), Lisinopril (Acemin, Generika), Ramipril (Hypren, Tritace, Generika), Fosinopril (Generika), Quinapril (Accupro: 1 oder 2x pro Tag), Cilazapril (Inhibace) und Perindopril (Coversum). Bei den ARB gilt für alle eine einmalige Dosierung pro Tag: Losartan (Cosaar, Generika), Telmisartan (Micardis, Generika), Irbesartan (Generika), Candesartan (Atacand, Blopress, Generika), Olmesartan (Mencord, Olmetec), Valsartan (Diovan, Generika) und Eprosartan (Teveten).

Die RR-senkende Wirkung ist für alle Substanzen belegt, Daten zur stärkeren Wirksamkeit von manchen sind widersprüchlich, da direkte Vergleichsstudien bis zu Maximaldosen nicht ausreichend durchgeführt wurden (42). Kardiovaskuläre Endpunktstudien bei Hypertonie liegen für den Großteil der Präparate vor (38, 43, 43a), für Cilazopril scheinen sie zu fehlen, für Quinapril und Olmesartan liegen Studien mit negativen Daten, allerdings nur als Tendenz zu werten, vor (44-46).

Bei Nebenwirkungen sind keine relevanten Unterschiede beschrieben. Für Olmesartan hat die FDA kürzlich (2013) eine Warnung bezüglich seltener aber schwerer Sprue-ähnlicher Durchfälle in die Fachinformation aufgenommen (47).

Eine Auswahl nach ökonomischen Gesichtspunkten kann zwischen den gut untersuchten Präparaten, die einmal am Tag verabreicht werden, erfolgen. Diese sind: Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Perindopril bzw. Losartan, Eprosartan, Irbesartan, Candesartan, Valsartan und Telmisartan.

Für den Renininhibitor Aliskiren (Rasilez) liegen keine positiven Endpunktstudien vor. Eine Studie von Aliskiren mit ARB bei DiabetespatientInnen musste wegen negativer Daten (insbesondere Nierenkomplikationen) abgebrochen werden (siehe Pharmainfo XXVII/4/2012) und diese Kombination ist daher bei DiabetikerInnen kontraindiziert. Da keine positiven Daten dafür sprechen, ist eine Verabreichung von Rasilez nicht zu empfehlen (siehe 3 und Pharmainfo XXVII/4/2012).

Calciumkanalblocker

Wir konzentrieren uns hier im Rahmen der Hochdrucktherapie auf die Dihydropyridine und zwar auf langwirksame Präparate, die 1x pro Tag gegeben werden können (ein Vorteil im Hinblick auf die Compliance), und zwar Amlodipin (Norvasc, Generika), Felodipin (Plendil ret., Generika, nur als Retardform 1x Tag), Lercanidipin (Zanidip, Generika) und Nilvadipin (Tensan ret., nur als Retardform 1x pro Tag). Dies ist insofern berechtigt, da die anderen Präparate (Nisoldipin: Syscor, Nitrendipin: Baypress) bezüglich Endpunktstudien weit weniger als Amlodipin untersucht wurden und auch keine klinisch entscheidenden Vorteile aufweisen. Allerdings liegen auch bei den länger wirksamen Präparaten nur für Amlodipin (48) mehrere Endpunktstudien vor, Felodipin ist deutlich weniger untersucht (48) und für Lercanidipin und Nilvadipin scheinen diese wichtigen Studien zur Bewertung eines Blutdrucksenkers zu fehlen.

An Nebenwirkungen beobachtet man am häufigsten Kopfschmerzen, Hautrötungen (Flush), Müdigkeit, periphere Ödeme, z.B. mit Knöchelschwellungen. Insgesamt sind sie gut verträglich und Absetzraten (siehe Diskussion bei Betablockern) liegen zwischen RAS-Hemmern und Diuretika bzw. Betablockern. Sie stehen daher bei der Therapie der Hypertonie ohne Komorbidität in Konkurrenz zu den RAS-Hemmern. Primär indiziert sind sie (siehe 3) bei isolierter systolischer Hypertonie (besonders bei Älteren, Alternative: Diuretika), bei Angina pectoris (Alternative zu Betablockern) und bei asymptomatischer Arteriosklerose (Alternative: ACE-Hemmer) und bei Raynaud-Syndrom (siehe Pharmainfo XXV/2/2010). Sie können auch in der Schwangerschaft gegeben werden.

Welches Präparat verschreiben?

Wie schon diskutiert, wird bei erfolgreichen Medikamenten versucht, mit Nachfolgepräparaten auf dem Markt zu reüssieren. Es wird auch oft von erster, zweiter und dritter Generation gesprochen (49), um einen Fortschritt zu suggerieren, aber sind „Enkel“ immer besser als die „Großeltern“?

Bei den Calciumkanalblockern war das Präparat Amlodipin aufgrund seiner langsam einsetzenden langen Wirkung gegenüber dem Original Nifedipin von Vorteil, da dieses über schnell einsetzende Hypotonie mit reaktiver Tachykardie zu Komplikationen bei Angina pectoris-PatientInnen führte (siehe Pharmainfo XII/1/1997). Inzwischen wird Lercanidipin als Präparat der 3. Generation propagiert, mit dem Vorteil einer geringeren Ödembildung. Hierzu sei eine Metaanalyse von 8 Studien zitiert (50), wobei die größte (51) dieser Studien firmengesponsert war. Dies trifft auch auf die Metaanalyse zu, wobei die für das Präparat zuständige Firma noch eine andere Firma förderte, die „medical writing assistance“ bereitstellte. Dass AutorInnen eine Publikation selbständig verfassen können, erscheint schon eine Minimalanforderung für wissenschaftliche Tätigkeit. Im Vergleich meist zu Amlodipin treten periphere Ödeme bei Lercanidipin seltener (7% versus 14%) auf, für Kopfschmerzen und Flushing, die auf die Gefäßerweiterung zurückgehen, war überraschenderweise kein Unterschied zu sehen. Bei Therapieabbrüchen wegen peripherer Ödeme waren die Zahlen 1,4% für Lercanidipin versus 5,5% für Amlodipin. Auch wenn gegenüber diesen Daten eine gewisse Skepsis angebracht ist, dürfte Lercanidipin periphere Ödeme in geringerem Maße als Amlodipin auslösen. Dem steht gegenüber, dass der Nutzen von Amlodipin durch große Endpunktstudien belegt ist, und dies ist für die PatientInnen das primär entscheidende Ergebnis.

Daraus ergibt sich die Empfehlung, Amlodipin als Mittel erster Wahl einzusetzen; kommt es zu Ödemen, die die Compliance der PatientInnen beeinträchtigen, ist ein Versuch mit Lercanidipin vertretbar.

Kombination von Medikamenten

Ein klassisches pharmakologisches Prinzip und eine dementsprechende Empfehlung waren, eine Therapie immer nur mit einem Präparat zu starten, und erst wenn dieses auch bei höherer Dosierung nicht ausreicht ein zweites dazuzugeben. Nachdem allerdings bekannt ist, dass PatientInnen mit höherem Blutdruck meist mehr als ein Präparat benötigen, wird heute auch zweckmäßigerweise empfohlen (z.B. 3), bei hohem Blutdruck (systolisch über 160 mm Hg, diastolisch über 100 mm Hg und bei Vorliegen von Risikofaktoren) von Anfang an mit einer 2er-Kombination zu starten. Dafür spricht auch, dass eine sehr starke Dosiserhöhung eines Einzelpräparates, z.B. bei Diuretika, eher mehr Nebenwirkungen als eine stärkere Blutdrucksenkung bringt. Ebenfalls ein altes Prinzip war, für eine Kombinationstherapie die beiden Medikamente zu titrieren, um die wirksamste und verlässlichste Kombination zu finden. Dies ist in der Praxis ein sehr aufwändiger Prozess, vor allem aber ist zu berücksichtigen, dass für eine gute Compliance der PatientInnen eine möglichst niedere Tablettenanzahl entscheidend ist. Durch die Gabe einer fixen Kombination mag man vielleicht den Blutdruck um ein paar mm Hg weniger senken, als mit einer „idealen“ Kombination, wenn man aber dafür eine bessere Compliance (3,52,53) erreicht, ist dies wichtiger als pharmakologischer Purismus. Grundsätzlich sind alle Kombinationen mit der Ausnahme von RAS-Hemmern untereinander zweckmäßig, die Auswahl richtet sich nach eher individuellen Gegebenheiten (gezielte Indikation bzw. Kontraindikationen) und nach dem Nebenwirkungspotential.

Compliance

Ein Leitthema der vorangegangenen Diskussion über Antihypertonika war die Betonung der Wichtigkeit der Compliance. Natürlich ist die Diagnose eine Vorbedingung jeder Therapie und auch die Auswahl des geeigneten Medikaments. Allerdings sollte die Diskussion gezeigt haben, dass fast immer mehrere Möglichkeiten zur Verfügung stehen und die Propagierung einer einzelnen Medikamentengruppe bzw. eines einzelnen Medikaments meist nicht medizinisch, sondern durch andere Interessen beherrscht wird.

Diagnose, Medikamentenwahl und Verschreibung sind aber nutzlos, wenn die PatientInnen die Therapie nach kurzer Zeit wieder unterbrechen oder die Compliance völlig unzureichend ist. Dies ist natürlich auch durch Studien belegt, die zeigten, dass PatientInnen mit schlechter Compliance ein mehrfach höheres Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Mortalität haben (54,55). HochdruckpatientInnen fühlen sich meist gesund und eine Therapie (Lebensstiländerungen und Medikamente) erscheint ihnen mühsam und ist oft mit Nebenwirkungen belastet. Um eine Hochdruckbehandlung erfolgreich zu machen, ist die intensive Führung der PatientInnen wesentlich, und man könnte hier sehr gut (allerdings nicht Aufgabe der Pharmainfo) die Bedeutung einer longitudinalen Betreuung durch einen „Hausarzt“ diskutieren. Auf jeden Fall ist hier noch das gefragt, was man noch immer als „ärztliche Kunst“ bezeichnen kann. Dies dürfte ein geeigneter Schlusssatz für das Kapitel Hypertonie 2014 sein.

Literatur:
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Neu zugelassen: Fidaxomicin (Dificlir)

Fidaxomicin ist ein makrozyklisches Antibiotikum, das für die Behandlung der Clostridium difficile (CD)-assoziierten Diarrhoe zugelassen ist.  Die antibakterielle Wirkung von Fidaxomicin beschränkt sich auf Gram-positive, anaerobe, sporenbildende Bakterien, wie Clostridium difficile, während kommensale Anaerobier der intestinalen Flora oder Gram-negative, intestinale Bakterien nur gering oder nicht betroffen sein sollen (1). Die bakterizide Aktivität von Fidaxomicin beruht auf einer spezifischen Inhibition der mikrobiellen RNA-Polymerase und einer Blockade der Sporulation und Toxinproduktion von CD. Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Antibiotikum, das nur in minimalen Mengen systemisch absorbiert wird (1). Diese geringe Absorption dürfte aber für die selten beobachteten Hypersensitivitätsreaktionen verantwortlich sein (2).

Die Zulassung von Fidaxomicin beruht auf zwei Phase-III-Studien, die in den USA, Kanada und in Europa durchgeführt wurden (3,4). Beide doppel-blinde und randomisierte Studien sollten die Nichtunterlegenheit von oralem Fidaxomicin im Vergleich zu oralem Vancomycin (Generika) für die Behandlung der akuten CD-Infektion beweisen. PatientInnen mit schwerer Erkrankung und Komplikationen sowie mit einem Rezidiv einer CD-Infektion waren von einer Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In der ersten Studie wurden 548 PatientInnen evaluiert, wobei bei 92,1% (Fidaxomicin) bzw. 89,8% (Vancomycin) eine klinische Heilung erzielt werden konnte (3). Ein signifikanter Unterschied zeigte sich hinsichtlich der Häufigkeit eines Rezidivs der Infektion, welche bei 15,4% der mit Fidaxomicin und bei 25,3% der mit Vancomycin behandelten PatientInnen auftrat (3).

In der zweiten Studie mit insgesamt 509 evaluierbaren PatientInnen konnte eine klinische Heilung der Infektion bei 91,3% der mit Fidaxomicin therapierten und bei 90,7% der mit Vancomycin behandelten PatientInnen erzielt werden (4). Es zeigten sich keine Unterschiede in der Mortalität (7,6% bei Fidaxomicin versus 6,5% bei Vancomycin). Bei einer Analyse von PatientInnen, die gleichzeitig zur Behandlung anderer Infektionen Antibiotika erhielten, zeigte sich ein besserer therapeutischer Erfolg von Fidaxomicin (46 [90,2%] von 51) im Vergleich zu Vancomycin (33 [73,3%] von 45; p=0,031). Auch in dieser Studie fand sich eine signifikante Reduktion der Rezidivrate der Infektion im Fidaxomicinarm  (12,7%) im Vergleich zu mit Vancomycin behandelten PatientInnen (26,9%), was möglicherweise auf die blockierende Aktivität von Fidaxomicin auf die Sporenbildung durch CD zurückzuführen sein dürfte (1). Bei einer retrospektiven Analyse von 128 PatientInnen mit einem ersten Rezidiv einer CD-Infektion erwiesen sich Fidaxomicin und Vancomycin hinsichtlich der therapeutischen Effektivität als gleichwertig, jedoch kam es innerhalb von 28 Tagen bei signifikant mehr PatientInnen nach Vancomycin-Therapie (35,5% im Vergleich zu 19,7% nach Fidaxomicin-Therapie) zu einem zweiten Rezidiv der Erkrankung (5). Somit könnte Fidaxomicin eine mögliche Option zur Behandlung für rekurrente Infektionen mit CD sein, wenngleich eine definitive Empfehlung aufgrund der wenigen Daten, die allesamt retrospektiven Charakter haben, derzeit nicht möglich ist (6).

Fidaxomicin ist gut verträglich, als wesentliche Nebenwirkungen treten gastro-intestinale Beschwerden wie Übelkeit auf, selten kommt es zu Elektrolytverschiebungen oder milden Hypersensitivitätsreaktionen (2,7). 

Zusammenfassend hat Fidaxomicin eine mit oralem Vancomycin vergleichbare gute Wirkung (klinische Heilung und Mortalität) in der Behandlung von CD-Infektionen, wenngleich Daten für die Behandlung von schwersten und lebensbedrohlichen CD-Infektionen bisher fehlen. In den durchgeführten Phase-III-Studien wiesen mit Fidaxomicin behandelte PatientInnen ein signifikant geringeres Rezidivrisiko als mit Vancomycin behandelte PatientInnen auf, demgegenüber stehen die hohen Kosten dieser Therapie, weshalb die Verwendung dieses Medikaments unbedingt auf PatientInnen mit einem hohen Rezidivrisiko (z.B. immunsupprimierte PatientInnen) und solchen, die wegen Komorbiditäten mit anderen Antibiotika weiterbehandelt werden müssen, beschränkt werden sollte. Darüber hinaus ist das Ergebnis von prospektiven Studien zur Behandlung von PatientInnen mit CD-Rezidivinfektionen abzuwarten, ebenso fehlen bisher auch klinische Daten zur optimalen Strategie in der Behandlung einer CD-Infektion nach Versagen der Primärtherapie. Abschließend sei noch betont, dass für leichte bis mittelschwere Erkrankungen Metronidazol (Generika) nach wie vor das Mittel erster Wahl darstellt (8).

Literatur:
(1)       Expert Opin Pharmacother 11,1569,2010
(2)       Clin Infect Dis 58,537,2014
(3)       N Engl J Med 364,422,2011
(4)       Lancet Infect Dis 12,281,2012
(5)       Clin Infect Dis 55 suppl.2,154,2014
(6)       Infection 42,43,2014
(7)       Ann Pharmacother 46,219,2012
(8)       Österr Ärztezeitung 2014,Nr.5,S.20

Rauchen bei Ärztinnen und Ärzten

Wir haben berichtet (Pharmainfo XXVIII/3/2013), dass in den USA nur mehr 1% der ÄrztInnen rauchen (Gesamtbevölkerung: 19,3%).

Für Österreich liegen jetzt auch Daten vor (siehe ÖÄZ, Nr. 7, Seite 6, 2014). Hier zeigten sich deutliche Unterschiede je nach Fachdisziplin: weniger als 5% RaucherInnen bei PulmologInnen, 10% bei AllgemeinmedizinerInnen, 13 % bei InternistInnen und mehr als 20% bei RadiologInnen und ChirurgInnen. In der österreichischen Gesamtbevölkerung rauchen mehr als 30%.

Bei PulmologInnen scheint die besonders intensive und tägliche Konfrontation mit den tödlichen Auswirkungen des Rauchens (Lungenkarzinom und COPD) offensichtlich die Überwindung der hartnäckigen Nikotin-Suchterkrankung zu erleichtern. Dies beruht allerdings auf der eher wahrscheinlichen Annahme, dass diese ÄrztInnen nicht von Anfang an NichtraucherInnen waren.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 6. Oktober 2014