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Inhalt

• Neue Antibiotika
• Update COPD
• Informationen über Arzneimittel
• Kombination Statine mit Cholesterinsenkern
• Korrektur: Adalimumab (Humira) 

Neue Antibiotika

Infektionskrankheiten stellen noch immer die häufigste Todesursache weltweit dar. In den letzten Jahren hat die rasche Zunahme von Bakterien mit Resistenzen gegen viele „klassische“ Antibiotika sowie das Auftreten von multiresistenten Stämmen den Ruf nach neuen Substanzen und Therapieansätzen laut werden lassen. Vor allem die vor etwa 10 Jahren beobachtete rapide Zunahme von multiresistenten grampositiven Erregern, wie „Methicillin oder Vancomycin resistenten Staphylokokken (MRSA bzw. VRSA)“ oder „Vancomycin resistenten Enterokokken (VRE)“, vor allem in der USA und Japan aber auch in Europa haben zuletzt zur Entwicklung und Einführung von neuen Produkten geführt, die spezifisch gegen diese Erreger wirksam sind.  In den letzten Jahren hat man darüber hinaus  auch in Europa und Österreich eine rasche Zunahme von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern (wie E. coli, Klebsiella spp.) und sogenannten „extended spectrum Betalaktamase Bildnern“ (ESBL), sowohl bei Patienten/innen mit nosokomialen Infektionen als auch bei Erkrankten aus dem niedergelassenen Bereich beobachtet (1). Auch hierfür wurde versucht, neue Antibiotika zu entwickeln bzw. bestehende Substanzen zu modifizieren, um derartige Erreger besser zu erfassen. Im Folgenden werden rezent in Österreich zugelassene Antibiotika besprochen, die hauptsächlich als intravenöse Formulierungen zur Verfügung stehen.

Neue Antibiotika mit Wirkung im grampositiven Bereich:

Daptomycin: Bei Daptomycin (Cubicin) handelt es sich um den Vertreter einer neuen Substanzklasse. Daptomycin ist ein zyklisches Lipopeptid, welches über eine Lipidseitenkette in die bakterielle Zytoplasmamembran eindringt und in der Gegenwart von Calcium Poren ausbildet, die zu Kaliumausstrom, Membrandepolarisation und damit zu einer raschen Bakterizidie führen. Das Wirkspektrum beschränkt sich auf grampositive Erreger (Streptokokken, Enterokokken und Staphylokokken)  inklusive MRSA, VRSA und VRE sowie einige Anaerobier (2). In einer Phase III Studie bei rechtsseitiger Endokarditis und Bakteriämie verursacht durch S. aureus erwies sich eine Monotherapie mit Daptomycin einer Kombinationstherapie mit Oxacillin oder Vancomycin jeweils plus Gentamycin als nicht unterlegen (3). In zwei Phase III Studien wurde die Nichtunterlegenheit von Daptomycin in der Behandlung von tiefen Haut- und Weichteilinfektionen bei insgesamt 1092 Patienten/innen im Vergleich zu penicillinase-festen Penicillinen oder Vancomycin nachgewiesen (4). Demgegenüber scheint Daptomycin nicht für die Behandlung von Patienten/innen mit Pneumonie geeignet zu sein, da nur niedrige Spiegel im Lungengewebe erreicht werden. Somit beschränkt sich die Zulassung für Daptomycin in der EU auf die Behandlung von rechtsseitiger Endokarditis und/oder Bakteriämie mit S. aureus und die Therapie von komplizierten  Haut- und Weichteilinfektionen. Zwei Studien zeigten interessanterweise, dass trotz deutlich höherer Tagestherapiekosten von Daptomycin eine vergleichbare oder bessere Kosteneffizienz als bei einer Therapie mit Vancomycin und Gentamycin bei Patienten/innen mit Bakteriämie und Endokarditis bzw. tiefen Haut- und Weichteilinfektionen durch MRSA gegeben ist, was von den Autoren auf die starke bakterizide Wirkung von Daptomycin und die kürzere Liegedauer der Patienten/innen/innen mit MRSA Infektionen im Krankenhaus zurückgeführt wurde (5,6). Als wichtigste Nebenwirkungen von Daptomycin werden myopathische Beschwerden und eine CK Erhöhung beschrieben. Diese Myopathie kann durch gleichzeitige Therapie mit Statinen aggraviert werden und ganz selten zur Rhabdomyolyse führen (6a). Aufgrund der überwiegend renalen Ausscheidung von Daptomycin ist ferner eine Dosisadaptierung bei Patienten/innen mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (GFR<30ml/min) zu beachten.

Zusammenfassend ist allerdings festzuhalten, dass Daptomycin nur bei Nachweis einer Infektion mit multiresistenten grampositiven Erregern (wie MRSA, VRE) als eine Therapieoption in Frage kommt, nicht jedoch bei Infektionen mit „normal“ sensiblen grampositiven Erregern, hierfür sind immer noch Betalaktame die Mittel der ersten Wahl.

Linezolid: Schon 2001 zugelassen wurde Linezolid (Zyvoxid), der erste Vertreter der Gruppe der Oxazolidindione, die ihre antibakterielle Wirkung über Hemmung der bakteriellen Translation entfalten. Hierbei handelt es sich um das einzige hier besprochene Antibiotikum, das aufgrund seiner ausgezeichneten Bioverfügbarkeit auch in Tablettenform zur Verfügung steht. Das Wirkspektrum beschränkt sich ähnlich wie bei Daptomycin primär auf grampositive Erreger inklusive Methicillin- und Vancomycin-resistenter Mutanten. Linezolid hat sich in Phase III Studien als nicht unterlegen zur Vergleichstherapie bei Patienten/innen mit nosokomialer Pneumonie (Linezolid versus Vancomycin jeweils plus Aztreonam, 7) und bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen (Linezolid versus Oxacillin) erwiesen (8).  In einer kleinen Zahl von evaluierbaren Patienten/innen mit MRSA-Pneumonie (19 in der Linezolid-Gruppe versus 23 Patienten/innen in der Vancomycin Gruppe) war das Ansprechen mit Linezolid besser, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich (9). Darüber hinaus ist Linezolid auch in der Indikation ambulant erworbene Pneumonie zugelassen, was wohl mit dem vermehrten Auftreten von MRSA vor allem  in den USA bei ambulant erworbenen Infektionen erklärt wird (7).

Aufgrund der guten Penetration in das Zentralnervensystem wird Linezolid als eine  Behandlungsoption bei Infektionen mit multiresistenten grampositiven Erregern (MRSA, VRE) empfohlen (10). Neben dem Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen kann es bei längerer Anwendung von Linezolid zur Entwicklung einer Thrombopenie oder einer reversiblen Panzytopenie kommen, weshalb die zugelassene Therapiedauer auf 28 Tage beschränkt ist. Vorsicht ist bei Patienten/innen geboten, die gleichzeitig Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer erhalten, da es hier zum Auftreten eines Serotoninsyndroms kommen kann (11, siehe Pharmainfo XXXIII/2/2008).

Wie Daptomycin ist auch Linezolid ein Reserveantibiotikum,  das ausschließlich bei nachgewiesenen oder hochgradigem klinischen Verdacht auf Infektionen mit multiresistenten grampositiven Erregern und Fehlen von kostengünstigeren und gleich effektiven Alternativen verwendet werden soll, aber auch als additive Therapieoption bei multi-drug-resistenter (MDR) Tuberkulose dienen kann.

In absehbarer Zeit werden uns als Nachfolgepräparate von Vancomycin und Teicoplanin neue Glykopeptide zur Verfügung stehen (Lipoglykopeptide bzw. Glykopeptide 2. Generation), die sich vor allem durch eine extrem lange Halbwertszeit und einen dualen Wirkmechanismus mit Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese auszeichnen. Das erfasste Erregerspektrum von Dalbavancin, Oritavancin und Telavancin ähnelt jenem von Linezolid und Daptomycin und betrifft nur grampositive Erreger, wobei VRSA und VRE schlechter erfasst werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von bis zu einer Woche sind diese Präparate eine interessante Option für eine ambulant durchführbare Antibiotikatherapie bei Infektionen mit empfindlichen Erregern, die einer langandauernden Therapie bedürfen (z.B. Osteomyelitis, Protheseninfektionen). Phase III Studien bei Haut- und Weichteilinfektionen (Dalbavancin versus. Linezolid; Oritavancin versus Vancomycin/Cefalexin; Telavancin versus Vancomycin) haben die Nichtunterlegenheiten dieser Präparate im Vergleich zur Therapie mit den jeweiligen Vergleichssubstanzen nachgewiesen (12-14).

Neue Antibiotika mit Wirkung im grampositiven und gramnegativen Bereich:

Tigecyclin: Tigecyclin (Tigacyl) ist ein semisynthetisches Glycylcyclin und ein Minocyclin-Abkömmling mit einem erweiterten Wirkspektrum, welches durch eine hohe Bindungsaffinität am Ribosom und  einer dualen Interaktion mit der bakteriellen Translation sowie mit einem fehlenden Transport durch bakterielle Effluxpumpen erklärt wird. Tigecyclin erfasst in vitrosowohl grampositive Erreger (inklusive MRSA und VRE), einige Anaerobier als auch zahlreiche gramnegative Bakterien inklusive ESBL, nicht aber Pseudomonas (15). Da Tigecyclin über die Leber metabolisiert wird, ist eine Dosisanpassung bei deutlich eingeschränkter Leberfunktion notwendig (Child C), während bei Niereninsuffizienz die Standarddosis beibehalten werden kann. Aufgrund von Phase III Studien, die eine Nichtunterlegenheit von Tigecyclin zu den verwendeten Vergleichspräparaten nachgewiesen haben, ist Tigecyclin in der EU für die Behandlung von komplizierten intraabdominellen Infektionen (Tigecyclin versus Imipenem; 16) und  tiefen Haut- und Weichteilinfektionen (Tigecyclin versus Vancomycin plus Aztreonam; 17) zugelassen. An Nebenwirkungen stehen vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen im Vordergrund.

Doripenem: Mit Doripenem (Doribax) wurde nach Imipenem/Cilastatin (Zienam), Meropenem (Optinem) und Ertapenem (Invanz) nunmehr im Jahre 2008 das vierte Carbapenemzugelassen. Doripenem weist ein dem Imipenem und dem Meropenem vergleichbares Wirkspektrum auf, wobei in vitro die minimalen inhibitorischen Konzentrationen zur Blockade des Wachstums von Bakterien bei einigen gramnegativen Erregern geringer sind als für Imipenem und/oder Meropenem (18). Wie diese Medikamente ist Doripenem ein Ultrabreitspektrum-Antibiotikum, das grampositive, anaerobe und die meisten gramnegativen Erreger inklusive Pseudomonas erfasst, allerdings keine Wirkung gegen MRSA oder VRE aufweist. Doripenem ist aufgrund der in Phase III Studien nachgewiesenen Nichtunterlegenheit gegenüber Vergleichspräparaten in den Indikationen komplizierte intraabdominelle Infektionen (Doripenem versus Meropenem; 19), komplizierte Harnwegsinfektionen (Doripenem versus Levofloxacin; 20) und bei nosokomialer Pneumonie (Doripenem versus Piperacillin/Tazobactam bzw. Imipenem; 21,22) zugelassen. Auffallend bei letzter Studie (22) war, dass mit einer niedrigeren Gesamtdosis von Doripenem (3x500mg) vergleichbare klinische Effekte wie mit einer höheren Dosis von Imipenem (bis zu 3x1g) erzielt wurden, was mitunter auf die verbesserte Pharmakokinetik und die erhöhten Gewebespiegel durch die prolongierte Infusion von Doripenem über 4 Stunden zurückzuführen ist (23), während Imipenem als Kurzinfusion verabreicht wurde. Doripenem wird wie alle Carbapeneme renal eliminiert, weshalb eine Dosisadaptierung bei Niereninsuffizienz unumgänglich ist. Die Nebenwirkungen unterscheiden sich kaum von jenen der anderen Carbapeneme, insbesondere stehen gastrointestinale Beschwerden im Vordergrund, während das epileptogene Potential von Doripenem geringer als jenes von Imipenem sein dürfte (20).

Tigecyclin und Doripenem sind in der Regel keine Antibiotika für eine ungezielte empirische Therapie, sondern nur bei Nachweis oder hochgradigem klinischen Verdacht auf Infektionen mit sensiblen und/oder multiresistenten Erregern (z.B. ESBL bzw. auch MRSA bei Tigecyclin) in den zugelassenen Indikationen zu verwenden.

Weitere neue Medikamente mit einem erweiterten Wirkspektrum: Iclaprim ist ein Diaminopyrimidin und hemmt die bakterielle Dihydrofolatreductase. In vitro erfasst es auch resistente grampositive Erreger sowie ähnlich dem Trimethoprim auch einige gramnegative Bakterien. In zwei Phase III Studien bei Patienten/innen mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen war Iclaprim ähnlich effektiv wie Linezolid (jeweils plus Aztreonam und/oder Metronidazol), allerdings hat eine erhöhte Mortalitätsrate im Iclaprim-Arm (1,2% versus 0,2% bei Linezolid Behandlung) zu einer vorläufigen Verweigerung der Zulassung durch die FDA bis zur Klärung der Hintergründe geführt (24).

Mit Ceftobiprol und Ceftarolin kommt eine neue Generation von Cephalosporinen (die sogenannte 5. Generation) auf uns zu, die sich derzeit im europäischen Zulassungsverfahren befinden (25). Diese Breitspektrumcephalosporine erfassen in vitro nicht nur MRSA (als einzige Betalaktame) sondern auch Enterokokken und haben im gramnegativen Bereich ein dem Cefpirom bzw. Cefepim (4. Generation) vergleichbares Wirkspektrum. In einer Phase III Studie bei Patienten/innen mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen erwies sich eine Monotherapie mit Ceftobiprol gleich wirksam wie eine Kombination von Vancomycin und Ceftazidim (26).

Mit der Zunahme von Infektionen durch multiresistente Erreger kam es wieder zu einer vermehrten Verwendung von Colistin (Polymyxin E) auf Intensivstationen. Colistin agiert nach Bindung an die bakterielle Zellmembran als kationisches Detergens und wirkt dadurch bakterizid. Das Wirkspektrum beschränkt sich auf einige gramnegative Bakterien inklusive multiresistenter Erreger wie Acinetobacter oder Pseudomonas spp. (27). Die wichtigste Nebenwirkung von Colistin ist eine schwere Nephrotoxizität, weshalb dieses Antibiotikum nur als absolute Reservemedikation Verwendung finden und nur unter intensivmedizinischen Bedingungen bei Nachweis von empfindlichen multiresistenten gramnegativen Erregern, für die es keine andere Therapieoption gibt, eingesetzt werden sollte (28).

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es sich bei allen vorgestellten neuen Antibiotika um Reservemedikamente handelt, die im Regelfall nicht als empirische Therapie eingesetzt werden. Es ist deshalb auf eine strenge Indikationsstellung dieser Medikamente durch Fachleute zu achten, die nur bei Infektionen mit multiresistenten Erregernoder bei hochgradigem klinischen Verdacht auf derartige Infektionen und bei Fehlen von wirksamen Alternativpräparaten im Rahmen der zugelassenen Indikationen eingesetzt werden sollten. Diese Medikamente sollten keinesfalls zur Behandlung von Infektionen mit zwar auf diese Antibiotika sensiblen aber gegen andere Antibiotika nicht resistenten Erregern (wie z.B. Methicillin sensiblen Staphylokokken-MSSA) eingesetzt werden, da hierfür mit den Betalaktamen oder Clindamycin effektive und günstige First Line Therapeutika zur Verfügung stehen.

Wie bei allen Antibiotika ist es auch bei diesen neuen Medikamenten, teilweise schon während Phase II und III Studien, zur Resistenzentwicklung gekommen, weshalb nur ein verantwortungsvoller Umgang und gezielter Einsatz dieser Antibiotika verhindern kann, dass diese sich bald zu stumpfen Waffen im Kampf gegen multiresistente Bakterien entwickeln werden.

Literatur:
(1) BMC Infect Dis 9,61,2009
(2) J Antimicrob Chemother 55,283,2005
(3) N Engl J Med 355,653,2006
(4) Clin Infect Dis 38,1673,2004
(5) Clin Infect Dis 49,691,2009
(6) Pharmacotherapy 27,1611,2007
(6a) J Antimicrob Chemother 63,1299,2009
(7) Clin Infect Dis 46,Suppl.5,378,2008
(8) Antimicrob Agents Chemother 44,3408,2000
(9) Clin Ther 25,980,2003
(10) Ann Pharmacother 41,296,2007
(11) Clin Infect Dis 46,264,2008
(12) Clin Infect Dis 41,1407,2005
(13) ICAAC 2008; Abstract  L-1541
(14) Clin Infect Dis 46,1683,2008
(15) Int J Antimicrob Agents 32,Suppl.4,215,2008
(16) Clin Infect Dis 41,354,2005
(17) Clin Infect Dis 41 (Suppl.5) 341,2005
(18) Antimicrob Agent Chemother. 54,144,2004
(19) Clin Ther 30,868,2008
(20) Clin Infect Dis 49,291,2009
(21) Antimicrob Agents Chemother 49,4413,2005
(22) Crit Care Med 36,1086,2008
(23) Antimicrob Agents Chemother 52,2497,2008
(24) Ann Pharmacother43,1107,2009
(25) Curr Opin Investig Drugs 8,608,2007
(26) Clin Infect Dis 46,647,2008
(27) Crit Care Clin 24,377,2008
(28) Clin Infect Dis 36,1111,2003

Update COPD

In der medikamentösen Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)  wurden in den letzten Jahren bedeutsame Fortschritte erzielt. Insbesondere wurde für inhalative Therapien (lang wirksame Bronchodilatatoren, Corticosteroide, Kombinationspräparate) gezeigt, dass sie im Vergleich zu Placebo zu Verbesserungen der Lungenfunktion und der Lebensqualität, teilweise auch zu einer Verringerung der Häufigkeit von Exazerbationen (phasenhafte Verschlechterung mit Notwendigkeit der Therapieintensivierung) führen können. Ungeklärt war bisher, ob diese Substanzen lediglich Symptome bekämpfen oder ob sie auch den Langzeitverlauf (Lungenfunktionsverlust, Mortalität) günstig beeinflussen.

In den letzten beiden Jahren wurden hierzu mehrere prospektive Langzeitstudien an insgesamt über 13.000 Patienten/innen/innen veröffentlicht. Haben die Ergebnisse unsere Sichtweise über die Wirkung inhalativer Therapien bei COPD grundlegend geändert? Gibt es neue Indikationen für einzelne Substanzen oder Kombinationen?

Eine Metaanalyse (1) hatte Hinweise darauf ergeben, dass inhalative Corticosteroide (ICS) die Mortalität bei COPD verringern könnten. Die TORCH (Towards  a Revolution in COPD Health)-Studie (2) sollte die Frage beantworten, ob das ICS Fluticason (Flixotide, Flixotide Diskus), der lang wirksame β2-Agonist (LABA) Salmeterol (Serevent, Serevent Diskus, Serevent Rotadisks) oder eine Kombination beider Substanzen (Seretide, Seretide Diskus) während eines Beobachtungszeitraums von drei Jahren das Überleben bei mittelschwerer bis schwerer COPD (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde [FEV1] < 60% Soll) verbessert. Im Gegensatz zur oben zitierten Metaanalyse konnte in dieser prospektiv angelegten Studie weder für das Kombinationspräparat noch für die Einzelsubstanzen eine Mortalitätssenkung nachgewiesen werden. Bezüglich der sekundären Endpunkte wurden frühere Ergebnisse bestätigt, wie etwa die Verringerung der Exazerbationsfrequenz und die Lungenfunktions- und Lebensqualitätsverbesserung durch ICS-haltige Therapien.    

Der jährliche Rückgang des FEV1 gilt als wichtiger Verlaufs- und Prognoseparameter der COPD. Bisher war keine medikamentöse Intervention bekannt, die den progredienten Funktionsverlust aufhalten und damit den Langzeitverlauf der Erkrankung positiv beeinflussen könnte. Insbesondere konnte weder in mehreren Einzelstudien noch in einer Cochrane-Analyse (3) ein günstiger Effekt von ICS-haltigen Therapien auf die Geschwindigkeit des Lungenfunktionsverlusts nachgewiesen werden. Eine post-hoc-Analyse der TORCH-Daten (4) ergab nun eine Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls in allen drei Verum-Gruppen (ICS, LABA und Kombination der beiden); der stärkste Effekt wurde mit der Kombination erzielt. Die Aussagekraft dieser Analyse wurde jedoch mit Verweis auf die verwendete Methodik stark in Zweifel gezogen (5).

Tiotropiumbromid (Spiriva) ist ein lang wirksames, inhalatives Anticholinergicum. Eine retrospektive Analyse (6) hatte Hinweise darauf erbracht, dass Tiotropium den progredienten Funktionsverlust der COPD verlangsamen könnte. Eine vierjährige prospektive Studie an fast 6000 Patienten/innen (UPLIFT = Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium: 7) sollte jetzt klären, ob durch die Zugabe von Tiotropiumbromid zu einer vorbestehenden Therapie mit ICS, LABA und/oder Theophyllin die Geschwindigkeit des Lungenfunktionsverlusts bei mittelschwerer bis schwerer COPD (FEV1 < 70% Soll) verringert werden könnte. Nach Ende des Beobachtungszeitraums von vier Jahren war ein solcher Effekt nicht zu beobachten. Nur bei einer Subgruppen-Analyse (7a) an Patienten/innen im Stadium II (FEV1 >50% Soll) fand sich unter Tiotropium ein etwas geringerer Funktionsverlust (jedoch nur bei Messung der Lungenfunktion nach Bronchospasmolyse, nicht vorher). Eine ebenfalls nachträglich publizierte Analyse (7b) erbrachte außerdem eine signifikante Senkung der Mortalität während der Therapie mit Tiotropium, nicht aber 30 Tage nach protokollgemäßem Absetzen. Eine Metaanalyse unter Einschluss von über 19000 Patienten/innen (7c) spricht ebenfalls für eine Mortalitätssenkung unter Tiotropium.

Die Aussagekraft der UPLIFT-Studie wird durch die hohe drop-out-Rate von 40% gemindert (8). Außerdem wurde ins Treffen geführt, dass die in die Studie eingeschlossenen Patienten/innen ihre bisherige Standardtherapie (außer inhalative Anticholinergica) beibehalten durften und so auch Effekte anderer Pharmaka (insbesondere ICS oder LABA) auf die Zielvariablen denkbar wären (9).

Exazerbationen der COPD gelten als Maß für die Schwere der Erkrankung und führen zu einem rascheren Funktionsverlust. Ziel der INSPIRE (Investigating New Standards forProphylaxis in Reducing Exacerbations)-Studie (10) war es, die Fähigkeit des lang wirksamen Anticholinergicums Tiotropium und der Kombination Salmeterol / Fluticason zu vergleichen, die Zahl der Exazerbationen bei schwerer COPD (FEV1 < 50%) während eines Zeitraums von zwei Jahren zu vermindern. Bezüglich dieses primären Endpunktes erwiesen sich die Präparate als gleichwertig. Die Gesamtmortalität war jedoch in der Salmeterol / Fluticason-Gruppe signifikant geringer. Die Methodik der Datenauswertung bezüglich der Mortalitätssenkung wurde jedoch heftig kritisiert (11).

Sowohl in der INSPIRE-Studie (10) als auch in der TORCH-Studie (2) fiel unter ICS-haltigen inhalativen Therapien eine erhöhte Inzidenz von Pneumonien auf, was mittlerweile auch in einer Metaanalyse bestätigt wurde (12).

Zusammenfassend ergeben sich nunmehr erste mögliche Hinweise darauf, dass inhalative Therapien bei fortgeschrittenen COPD den Funktionsverlust verlangsamen (4,7a) und die Mortalität senken (7b,7c,10) können. Allerdings stammen diese Daten überwiegend aus Subgruppen- oder post-hoc-Analysen. Bei den jeweiligen primären Endpunkten der großen randomisierten Studien wurden keine signifikant besseren Ergebnisse für die Studiensubstanzen erreicht. Nach der gegenwärtigen Studienlage sollte die Therapie der COPD weiterhin Symptom orientiert erfolgen. Es erscheint verfrüht, die in Frage kommenden inhalativen Substanzen mit der Absicht der Verlangsamung der Krankheitsprogredienz oder der Verlängerung des Überlebens generell bei allen COPD-Patienten/innen (etwa ab dem Stadium II) einzusetzen. Wichtigste Maßnahme ist die Nikotinabstinenz, die zweifelsfrei das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Bei Aufgabe des Rauchens wird der jährliche Abfall des FEV1 um 50% reduziert (13). Im Gegensatz dazubleibt es – nach kritischer Wertung neuerer Studien – unsicher, ob die oben besprochenen Substanzen den Langzeitverlauf oder die Mortalität entscheidend beeinflussen können.

Literatur:
(1) Thorax 60, 992,2005
(2) N Engl J Med 356,775,2007
(3) Cochrane Database Syst Rev 2007 Apr 18;(2):CD002991
(4) Am J Respir Crit Care Med 178,332,2008
(5) Eur Respir J 32,829,2008
(6) Pulm Pharmacol Ther 18,75,2005
(7) N Engl J Med 359,1543,2008
(7a) Lancet 374,1171,2009
(7b) Am J Respir Crit Care Med 180,948,2009
(7c) Chest 137,20,2010
(8) N Engl J Med 359,1616,2008
(9) N Engl J Med 360,185,2009
(10) Am J Respir Crit Care Med 177,19,2008
(11) Am J Respir Crit Care Med 178,1090,2008
(12) Arch Intern Med 169,2009,219
(13) Am J Respir Crit Care Med 166,675,2002

Zugang zu einer der wichtigsten Informationen über Arzneimittel

Wir haben mehrfach bei europäisch zugelassenen Medikamenten auf den sogenannten EPAR (European Public Assessment Report) Bezug genommen. Dieser stellt einen ausführlichen wissenschaftlichen Bericht über die Risiko/Nutzen Bewertung des zugelassenen Medikaments dar, berichtet seit 2009 auch über den Ausgang der Abstimmung im CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) und informiert bei Mehrheits-Abstimmungen auch über die Argumente der in der Minderheit gebliebenen Mitglieder. Dies ist für Ärzte/Ärztinnen, die sich objektiv und firmenunabhängig Information über Arzneimittel holen wollen, eine äußerst wichtige, aber auch leicht zugängliche Information. Am Computer kommt man im Google über EMEA (European Medicines Agency: ab 2010 auch als EMA) zur Homepage, dort findet man neben aktuellen Berichten rechts die Product Information. Wenn man darunter Human Medicines anklickt, kommt man zur Seite EPAR und links oben zur A-Z Listung von EPAR, dort angeklickt dann zum Alphabet, wo man den registrierten Präparatnamen nach dem Buchstaben anklicken kann. Nach Anklicken des Präparats findet man den EPAR für dieses Präparat, wo vor allem die Scientific Discussion (in Englisch) interessant ist. Allerdings sind auch „Steps taken after authorization“ relevant, weil man hier z.B. Änderungen der Fachinformation wegen neu aufgetretener Nebenwirkungen einsehen kann.

Für neu in Europa zugelassene Präparate ist hier eine Informationsmöglichkeit gegeben, die uns allen hilft gegen die nicht immer objektive Informationsflut anderer Art einen Vorsprung zu haben.

Zur Kombination von Statinen mit anderen Cholesterinsenkern

Ezetimib (Ezetrol) senkt den Cholesterinspiegel über eine Hemmung der Resorption und ist auch als Kombination mit Simvastatin (Inegy) zugelassen. Wir haben aber bereits berichtet, dass zwar diese Kombination den Cholesterinspiegel stärker als die Einzelkomponenten senkt, aber zu keiner Reduktion der Intima Media Dicke der Carotis, einem Indikator für den Atherosklerosefortschritt führt (Pharmainfo XXIII/4/2008).

Eine weitere Studie (1) hat nun die Kombination Statine mit Ezetimib und Statine und Nikotinsäure verglichen. Die Nikotinsäurekombination senkte Triglyzeride stärker, LDL-Cholesterin schwächer, steigerte aber zusätzlich HDL. Die Intima Media Dicke der Carotis wurde durch diese Kombination signifikant gesenkt, während die Ezetimib-Kombination in 14 Monaten ohne Effekt blieb. Die Autoren „believe that present clinical practice currently favours the avoidance of ezetimibe“. Nur Langzeitstudien mit kardiovaskulären Endpunkten (einschließlich Herzinfarkt und kardiovaskuläre Todesfälle), die derzeit nicht vorliegen, könnten dieses Urteil revidieren.

Nikotinsäure hat in obiger Studie positiv abgeschnitten, kardiovaskulär positive Effekte sind allerdings für die Monosubstanz nur in kleinen Studien belegt (2). Die Nebenwirkungsrate, insbesondere unangenehmer Flush bei bis zu 70% (2), machen das Präparat für die Mehrheit der Patienten/innen unannehmbar. In der retardierten Form (Niaspan retard) soll diese Nebenwirkung geringer sein. In einem neu zugelassenen Präparat (Pelzont, Tredaptive) ist Nikotinsäure mit einem Prostaglandinantagonisten, der das Auftreten der Flushs reduzieren soll, kombiniert. Im Vergleich zur retardierten Nikotinsäure (siehe EPAR, Studie 020-02) war der Flush seltener (starker Flush: 10,2% versus 25%) und führt nur bei 10,8% (versus 22,2%) zum Therapieabbruch. Wenn eine optimale Statintherapie das LDL nicht ausreichend senkt und damit ein Bedarf für ein weiteres Mittel gegeben ist, dann stellen Nikotinsäurepräparate(allerdings bei einem noch nicht völlig ausreichend belegtem kardiovaskulären Nutzen) eine mögliche Zusatztherapie dar.

Die nicht unumstrittene Risiko/Nutzen Abwägung (siehe auch Pharmainfo XXIII/4/2008) von Fibraten (Gemfibrozil: Gevilon; Fenofibrat: Lipcor, Fenofibrat Generika und Bezafibrat:Bezalip, Bezafibrat Generika) ist derzeit im Rahmen eines bald abzuschließenden Referrals bei der EMEA in London unter Diskussion. Wir werden insbesondere bezüglich einer Kombination mit Statinen darüber berichten.

Literatur:
(1) NEJM 361,30,2009
(2) J Am Coll Card 45,185,2005

Korrektur betreffend Adalimumab (Humira

In der Pharmainfo XXIV/3/2009 wurde dieses Präparat als humanisierter TNF-Antikörper bezeichnet, tatsächlich handelt es sich um einen vollständig humanen Antikörper.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 22. Februar 2010