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Inhalt

• Editorial
• Update Harnblase
• Restless Legs Syndrom

Editorial

Wir bringen fallweise, so auch das letzte und dieses Mal, sogenannte Updates. Dies sind Artikel, die darzustellen versuchen, was sich seit einer früheren Besprechung in der Pharmainformation, insbesondere für eine spezifische Indikation, verändert hat. Der frühere Artikel kann im Internet mit der oben angegebenen Adresse jederzeit gefunden werden. Man kann aber auch Pharmainformation in das Google Suchsystem eingeben. Dann erscheint unsere Info bei 1090 Eintragungen angenehmerweise an erster Stelle und zwar jeweils bis zur vorletzten Nummer. Dann kann man über die dort angegebene Stichwortsuche alle dazu relevanten Textstellen der letzten 20 Jahre finden. Hoffentlich ein lohnendes Surfen im Internet.

Update Harnblase

Überaktive Blase (Drangsymptomatik)

In der Pharmainfo IX/1/1994 haben wir über die Therapie der hyperaktiven Harnblase mit einer anticholinergen Substanz (Oxybutynin: Detrusan, Ditropan, Kentera, Oxybutynin Präparate) berichtet (siehe auch Pharmainfo IX/4/1994 bezüglich der Wichtigkeit einer genauen klinischen Diagnose als Basis für eine rationale Therapie). Gegenüber einer bereits hohen Placeboreaktion konnte mit Oxybutynin eine zusätzliche signifikante Wirkung z.B. auf Harndrang und Miktionsfrequenz erzielt werden. Diese positive Wirkung war aber keineswegs dramatisch und dies bestätigt auch eine Metaanalyse (1) von 32 Studien, die so schließt: "the observed difference between anticholinergic and placebo may be of questionable clinical significance" (siehe auch 2).  Dies schließt nicht aus, dass eine Subgruppe von Patienten/innen von einer guten Wirkung profitieren kann. Allerdings ist diese Wirkung auch mit einer hohen Rate von Nebenwirkungen anticholinerger Art (z.B. Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation und Schwindel) verbunden.

Im Jahre 1999 (Pharmainfo XIV/4/1999) haben wir dann weitere Daten zur Behandlung der überaktiven Blase diskutiert. Wir konnten dabei aufgrund einer kontrollierten Studie betonen, dass verhaltenstherapeutische Maßnahmen sogar effektiver als Medikamente sein können (siehe auch 3) und daher eine wichtige Primärmaßnahme darstellen. Für anticholinerge Mittel wurde festgestellt, dass für Flavoxat (Urispas) und für Emepronium (Cetiprin novum) eine Wirkung als nicht belegt erscheint. Ersteres Mittel ist inzwischen im Rückzug begriffen (nicht mehr lieferbar), letztere Substanz erscheint nicht mehr registriert. Die Präparate Tolterodin (Detrusitol) und Trospium (Inkontan, Spasmolyt) wurden dem Oxybutynin als vergleichbar angesehen (siehe auch 4).

In den letzten Jahren wurde versucht, durch Einführung von Retardpräparaten die hohe Nebenwirkungsrate der anticholinergen Substanzen zu reduzieren (für Oxybutynin: in Österreich nicht lieferbar, für Tolterodin: Detrusitol retard). Hierfür gibt es einige Daten aus kontrollierten Studien (5,6), letztlich ist aber festzustellen: Sowohl die Wirkung als auch die Nebenwirkungen beziehen sich auf einen anticholinergen Effekt, und sind daher sehr schwer durch rein pharmakokinetische Unterschiede zu ändern ("the less dry mouth, the less effective they are likely to be": 5). Allerdings ist vorstellbar, dass ein Blutspiegelverlauf mit Spitzen bei mehrmaliger Einnahme pro Tag sich auf die Blasentätigkeit (Wirkung) anders auswirkt als z.B. auf die Augenmuskulatur oder die Speicheldrüse (Nebenwirkung).

Neue Substanzen: Darifenacin (Emselex) und Solifenacin (Vesicare)
Wir haben gerade festgestellt, dass pharmakokinetisch unterschiedliche Präparate wie z.B. Retardpräparate die Nebenwirkungsrate möglicherweise etwas verbessern, aber nicht zu markanten klinischen Unterschieden geführt haben. Daher hat man natürlich auch versucht, pharmakodynamisch (also über die Rezeptorwirkung) verbesserte Substanzen zu entwickeln. Ein Versuch, der grundsätzlich nicht zum Optimismus Anlass gibt, da es molekularbiologisch gesehen nur einen M₃-Muskarin-Rezeptor gibt und dieser sowohl für die Blasenkontraktion als auch für Speichelsekretion und Irismuskelkontraktion als Ort der wichtigsten Nebenwirkungen verantwortlich ist.

Für zwei neue Substanzen (Darifenacin und Solifenacin) wurde nun aufgrund von Tierversuchen eine hohe Spezifität für die M₃-Muskarin-Rezeptoren der Blase postuliert. Für Darifenacin wird auch eine höhere Affinität für den M₃-Rezeptor als für M₁ und M₂ betont, die auch für zentrale und Herz-Wirkungen verantwortlich sein sollen (siehe 7). Die erhaltenen Resultate sind aber mehr als komplex. Dies sei an 2 Arbeiten illustriert. Am Meerschweinchen wurde für Darifenacin, Tolterodin und Oxybutynin eine funktionelle Selektivität für die Blasenmuskulatur versus die Speichelsekretion gefunden (7), während an Ratten dies nur für Solifenacin und Tolterodin, aber nicht für Oxybutynin, Darifenacin und Atropin galt (8). Offensichtlich können aus solchen Daten die jeweiligen Firmen die für ihr Präparat günstigsten Resultate postulieren.

Konzentrieren wir uns daher auf die klinische Bewertung dieser neuen Substanzen (siehe 9):

Bezüglich ihrer Wirksamkeit ist für diese Substanzen in mehreren Doppelblindstudien eine den klassischen Substanzen vergleichbare, also eine statistisch signifikante aber klinisch nicht dramatische Wirkung belegt (siehe 9,10,11).

Bei beiden Substanzen traten aber auch die bekannten anticholinergen Nebenwirkungen, wie trockener Mund, Obstipation und Sehstörungen auf. Für Darifenacin wird postuliert, dass zentralnervöse Nebenwirkungen wegen einer niederen Affinität zu M₁-Rezeptoren gering sein sollen (12,13), zentralnervöse Nebenwirkungen werden aber auch für Solifenacin nicht berichtet (14) und Vergleichsstudien untereinander und auch mit anderen anticholinergen Substanzen fehlen. Sollten solche Studien bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen für diese neuen Verbindungen, oder eine von ihnen, einen klaren Vorteil zeigen, wäre dies zu berücksichtigen. Derzeit ist dies nicht belegt und die Schlussfolgerung des Med Lett (9) ist gültig: "There is no convincing evidence that either solifenacin or darifenacin offer any advantage in efficacy or tolerability over the long acting anticholinergics."

Zusammenfassung:
Die Substanzen Oxybutynin, Tolterodin und Trospium einschließlich ihrer Retardpräparate und die neueren Substanzen Darifenacin und Solifenacin sind bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen ähnlich zu bewerten. Wenn eine Verhaltenstherapie nicht ausreicht, sind diese Substanzen einschleichend zu dosieren, bis eine positive Wirkung auftritt und die Nebenwirkungen noch tolerabel sind. Da für kein Präparat klare Vorteile vorliegen, kann die Auswahl eines Präparates nach ökonomischen Gesichtspunkten erfolgen. Wenn mit einem Präparat keine günstige Wirkung/Nebenwirkungsratio zu erzielen ist, kann noch ein Wechsel zu einem anderen Präparat versucht werden. Da die Wirkung dieser Substanzen gegenüber Placebo im Durchschnitt relativ gering ist, sollte eine Therapie am/an der Einzelpatienten/in nur bei klar positiver Wirkung über längere Zeit erfolgen, um nicht unnotwendigerweise die  Patienten/innen deutlichen Nebenwirkungen auszusetzen. Letztlich sei noch erwähnt, dass bei Frauen postmenopausal eine intravaginale Östrogentherapie positiv wirkt (14a).

Behandlung der Belastungsinkontinenz der Harnblase

Diese Erkrankung tritt vor allem bei Frauen unter 60 Jahren bei 28% und über 60 Jahren bei 35% auf. Über 60 Jahren kommt es bei 19% zu einer täglichen Inkontinenz. Neben chirurgischen Maßnahmen stand bisher nur das Beckenbodentraining als Therapie zur Verfügung. Für letztere Methode zeigte eine Metaanalyse von 43 Studien, dass je nach Trainingsart unterschiedliche, aber klinisch relevante Verbesserungen zu erzielen waren (15).

Östrogen und Östrogen/Progesteron-Kombinationen wurden zur Behandlung der Harninkontinenz im Rahmen von Wechselbeschwerden gegeben und waren z.T. eine Indikation für diese Präparate (z.B. Premarin). Eine Analyse der Women's Health Initiative Study (16) zeigt nun, dass diese Hormontherapie die Inkontinenz nach einem Jahr sogar verschlechtert.

Alpha-Sympathomimetika können den Tonus des Blasenschließmuskels erhöhen und wurden daher für diese Indikation untersucht. In Österreich ist Midodrin (Gutron) neben der Behandlung der Hypotonie auch für die adjuvante Behandlung von Stress-Inkontinenz zugelassen. Weder für diese Substanz noch für Alpha-Sympathomimetika im allgemeinen liegen, wie auch eine Metaanalyse (16a) zeigt, ausreichende Studiendaten vor, die eine Wirkung sicher belegen (siehe auch 16b).

Mit Duloxetin wurde nun zum ersten Mal ein Medikament speziell für diese Indikation zugelassen.

Duloxetin (Yentreve)
Diese Substanz hat die Hürde der zentralen europäischen Zulassung (allerdings nicht die der amerikanischen Behörde FDA) passiert und wir können uns daher auf den wissenschaftlichen Bericht dieser Institution (http://www.emea.eu.int) beziehen. Duloxetin hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin in die Nervenendigungen, ein Mechanismus, den diese Substanz mit Antidepressiva teilt, und Duloxetin ist in Europa inzwischen auch als Antidepressivum (Cymbalta) zugelassen. Für die Wirkung auf die Blase wird ein zentraler Mechanismus (Sakralmark) angenommen, über den es zur Steigerung des Tonus der Urethramuskulatur und zur Erhöhung der Blasenkapazität kommen soll. In vier klinischen Studien an 1913 Patientinnen über 12 Wochen wurde als Primärparameter die Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche bestimmt. Durch Placebo wurden diese um 33%, durch Duloxetin um 52% gesenkt. Wenn man dies in absoluten Zahlen ausdrückt, dann sank die wöchentliche Inkontinenz-Frequenz von im Mittel (4 Studien) 17,0 mit Placebo auf 11,5, mit Duloxetin auf 8,3. Wenn man die Daten analysiert, zeigt sich, dass bei mittlerer bis schwerer Inkontinenz (mehr als 14 Episoden pro Woche) der Effekt gegenüber Placebo deutlicher war, während bei milder Inkontinenz Duloxetin sich von Placebo nur gering unterschied. Dementsprechend war eine "Heilung" (keine Inkontinenz-Episoden in einer Woche) bei leichten Formen bei 15,7% (Placebo 12,5%) und bei schweren Formen bei 5,4% (versus 2,9%) zu erzielen.

In einer weiteren Studie wurden Placebo mit Beckenbodentraining und/oder Duloxetin verglichen (17). Die Kombination führte bei denjenigen Patientinnen, die die Studie beendeten, zu einer 76%igen Abnahme der Inkontinenz-Episoden, für Duloxetin alleine um 61%, für Beckenbodentraining alleine um 47% und für Placebo um 43%. In dieser Studie wurde für das Beckenbodentraining ein nicht sehr intensives Programm verwendet, daher war auch der Erfolg dieser Therapie beschränkt. Weitere Studien werden zeigen müssen, ob Duloxetin auch gegenüber einem optimalen Training dieser Art eine Verbesserung herbeiführen kann.

Bezüglich Nebenwirkungen ist zu bemerken, dass in den diskutierten klinischen Studien im Mittel 20% der Patientinnen aus der Studie wegen Unverträglichkeit der Substanz ausschieden, eine doch eher ungewöhnlich hohe Zahl. Häufigste Nebenwirkungen waren Nausea, trockener Mund, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Verstopfung. Am Kreislauf kommt es zu geringfügigen Anstiegen des Blutdruckes (2 mm Hg). In einer kleineren Zahl von Patientinnen kam es zum Anstieg von Leberenzymen. Wie bei Antidepressiva, die ebenfalls als Wiederaufnahmehemmer wirken, ist auch für Duloxetin ein mögliches Risiko einer Suizidgefährdung diskutiert worden und derzeit nicht auszuschließen. Ebenfalls soll ein plötzliches Absetzen der Substanz wegen des Auftretens von Entzugserscheinungen psychischer Art vermieden werden.

Da Langzeitstudien fehlen, ist wie bei jeder neuen Substanz die Sicherheit derzeit nur unvollständig zu bewerten.

Wenn man dieses neue Präparat pharmakologisch-puristisch bewertet, dann kann man als besonders negativ den relativ geringen Unterschied von Placebo zur Verumgruppe betonen. Wenn man aber Patientinnen-bezogen evaluiert, dann bringt Duloxetin Patientinnen eine Senkung von über 50% (zusammen mit Beckenbodentraining immerhin 76%) der Inkontinenz-Episoden. Für die Patientinnen ist es irrelevant, ob ein signifikanter Teil dieser 50% durch Placebo hervorgerufen wird, für sie zählt eine um 50% reduzierte Häufigkeit des Harnaustrittes und dies ist ein klinisch relevanter Effekt. Allerdings macht das Präparat relativ häufig, wenn auch nicht schwere, Nebenwirkungen. Der Umstand fehlender Langzeitdaten mahnt wie immer zur Vorsicht.

Duloxetin sollte daher nur bei Frauen mit schwerer Inkontinenz (zugelassene Indikation auch für mittlere Inkontinenz) gegeben werden. Nach ein paar Wochen ist die Therapie auf diejenigen zu beschränken, wo der Effekt subjektiv und objektiv als deutlich erscheint.

Zusammenfassung:
Zum ersten Mal wurde ein Medikament speziell für die Behandlung der Belastungsinkontinenz zugelassen. Duloxetin hemmt die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme an Nervenendigungen und beeinflusst die Blase über zentrale Mechanismen. Der klinische Effekt ist gegenüber Placebo statistisch signifikant (insbesondere bei mittlerer bis schwerer Inkontinenz), aber nicht dramatisch. Ein beträchtlicher Teil der Patientinnen bricht die Therapie wegen Nebenwirkungen wie Übelkeit, trockener Mund, Schlaflosigkeit ab. Zusammen mit Beckenbodentraining sind höhere Erfolgsraten bei der Reduktion der Inkontinenz-Episoden zu erreichen.

Allerdings ist noch ungeklärt, ob ein intensiveres Beckenbodentraining (im Gegensatz zu Duloxetin wohl nebenwirkungsfrei) nicht ein mit Duloxetin vergleichbares Resultat erzielt, und ob dann noch eine weitere Verbesserung durch die Kombination mit dem Präparat eintritt.

Da die Langzeitsicherheit derzeit noch nicht bewertbar ist, sollte Duloxetin nur denjenigen Frauen mit schwerer Inkontinenz länger gegeben werden, bei denen es sich, zusätzlich zu optimalem Beckenbodentraining, als gut wirksam erweist.

Literatur:
(1) BMJ 326,841,2003
(2) Cochrane Database of Systematic Analyses 2002, issue 3; CD003781
(3) NEJM 350,786,2004
(4) Drugs 64,2433,2004
(5) Med Lett 43,28,2001
(6) Drugs 64,1643,2004
(7) J Pharm Exp Ther 310,1255,2004
(8) Eur J Pharm 492,243,2004
(9) Med Lett 47,23,2005
(10) BJU Int 95,993,2004
(11) BJU Int 93,303,2004
(12) BJU Int 95,580,2005
(13) J Urol 173,493,2005
(14) J Urol 172,1919,2004
(14a) Sem Reprod Med 23,126,2005 
(15) Cochrane Library Review 2001, issue 1; CD001407
(16) JAMA 293,935,2005
(16a) Cochrane Library Review 2005, issue 4, CD001842
(16b) Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 9,145,1998
(17) J Urol 173,1647,2005

Therapie des Restless Legs Syndrom

Obwohl seit langem exakt beschrieben (1), blieb das Restless Legs Syndrom (RLS) lange unbeachtet. Erst die symptomatische Therapierbarkeit mit dopaminergen Substanzen bewies die Abgrenzung zu nicht organischen Zuständen und sicherte medizinisches Interesse. Da die gegen die Beschwerden wirksamen Medikamente zu ernsthaften Nebenwirkungen führen können, sollen nur Patienten/innen mit einer sicheren Diagnose und einem entsprechenden Leidensdruck behandelt werden.

Diagnose

Das Syndrom kann ausschließlich klinisch diagnostiziert werden. Der neurologische Befund ist normal.
Vier anamnestische Kriterien müssen erfüllt sein (2):

1. Ein unstillbares Bedürfnis die Beine zu bewegen verbunden mit unangenehmen sensiblen Sensationen eben dort.
2. Diese Beschwerden stellen sich in Ruhe, besonders beim Liegen oder Sitzen ein.
3. Durch Bewegungen wie Zappeln oder Gehen kommt es zu einem teilweisen oder kompletten Stopp der subjektiven Symptome. Bei Ruhe treten sie sofort wieder auf.
4. Die Beschwerden verstärken sich oder treten ausschließlich am Abend und in der Nacht auf.

Die Diagnose unterstützen eine positive Familienanamnese für das RLS, ein Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie und das Auftreten periodischer Beinbewegungen im Schlaf (PLMS = periodic limb movements in sleep: 3). PLMS sind vom RLS zu unterscheiden und können nur durch Nachtschlafableitung im Schlaflabor diagnostiziert werden. Sie treten in 85% der RLS-Patienten/innen als zusätzliches Symptom auf (1). Isoliert haben sie selten Krankheitswert.

Neben der oft lebensverbitternden Lästigkeit führt das RLS zu schweren Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit. Die Patienten/innen können wegen des RLS nicht einschlafen. Gelingt dies endlich, werden sie wieder durch die PLMS geweckt.

Eine Reihe von Erkrankungen sind in der Differentialdiagnose sowohl zum RLS als auch zu PLMS zu bedenken (4,5): Muskelkrämpfe, Parästhesien und neuropathische Schmerzen bei Polyneuropathie, Akathisie bei Neuroleptika oder autonomer Fehlregulation, neurodegenerative Erkrankungen, spinale Läsionen, narkoleptisches Syndrom, Arthritis, periphere vaskuläre Störungen wie Varikositas oder tiefe Venenthrombosen, nächtliche Dyskinesien beim Parkinson-Syndrom, Einschlafmyoklonien, „painful legs and moving toes“ (6) sowie bei Kindern hyperkinetische Aufmerksamkeitsdefizite. Obwohl in eindeutigen Fällen anamnestisch leicht zu diagnostizieren, ist in unklaren Fällen eine neurologische Durchuntersuchung erforderlich.

Epidemiologie

Inzidenzziffern zwischen 5 und 20% der Bevölkerung wurden angegeben (Zusammenfassung bei 5). Diese Zahlen beruhen auf Fragebogenuntersuchungen oder Telefoninterviews. In einer Populations-basierten Prävalenzstudie wurde mittels eingehender neurologischer Untersuchungen eine Rate von 10,6% (14,2% Frauen, 6,6% Männer) gefunden (6a). Das RLS ist also eine häufige neurologische Erkrankung, wobei Frauen häufiger betroffen sind (6a,7). Die Inzidenz steigt mit dem Alter (8): 3% der Bevölkerung zwischen 18 und 29 Jahren, 10% zwischen 39 und 79 Jahren und 19% bei über Achtzigjährigen. Von den Betroffenen hatten 33,8% geringe Symptome, 44,6% mäßige und 21,6% waren sehr gestört (6a). Die Notwendigkeit einer Therapie wurde in dieser Studie nicht angeführt. In einer anderen Untersuchung wurde sie bei 25% der Betroffenen begonnen (9).

Ätiologie

Symptomatische Formen sind von idiopathischen zu trennen. Als sicher symptomatisch ist das RLS bei urämischen Patienten/innen (8), bei Eisenmangelanämie und in der Schwangerschaft anzusehen (Zusammenfassung bei 5). Bei RLS ohne ätiologische Hinweise ist die Familienanamnese in bis zu 60% positiv (10). Bei symptomatischen Formen und älteren Patienten/innen ist diese Zahl niederer (11,12). Genetische Einflüsse konnten durch positive Kopplungsergebnisse an den Chromosomen 14q (13,14), 12q (15) und 9p (16) gezeigt werden. Ein verantwortliches Gen wurde bislang nicht identifiziert.

Symptome eines RLS treten gelegentlich auch bei Gesunden nach längeren erzwungenen Immobilitäten auf (lange Bus- oder Flugreisen, Theater etc.). Transientes RLS wurde unter anderem auch nach Spinalanästhesie beobachtet (17).

Therapie

Die Therapie des RLS soll einem strikten Schema folgen. Nach Sicherung der Diagnose mit Ausschluss der oben erwähnten Differentialdiagnosen muss die Ätiologie geklärt werden. Bei Schwangerschaften ist die Symptomatik nach Entbindung reversibel. Bei Nierenerkrankungenverschwinden die Beschwerden nach erfolgreicher Transplantation innerhalb weniger Wochen (8). Vor der Verabreichung rein symptomatisch wirkender Medikamente ist es in jedem Fall notwendig, den Eisenstoffwechsel zu untersuchen, einen Mangel abzuklären und gegebenenfalls zu korrigieren (Substitution bis zu einem Ferritin-Spiegel von 45 – 50 µg/l). 

Erster Schritt einer symptomatischen Therapie ist eine genaue Medikamentenanamnese. Eine Reihe von Pharmaka können die Beschwerden verstärken: Antihistaminika, Neuroleptika, Antiemetika, zahlreiche Antidepressiva, Lithium, H₂-Blocker, Diuretika, ZNS-Stimulantien, Ca²⁺-Kanalblocker und Phenytoin. Falls möglich sollten sie abgesetzt werden. Verhaltensmaßnahmen wie Schlafhygiene (siehe Pharmainfo XIII/2/1998), Vermeiden warmer Schlafkleider oder Vermeiden längeren Stehens oder Sitzens können die Symptome lindern. Erst nach Ausschöpfen dieser ungefährlichen Strategien kann bei entsprechendem Schweregrad eine medikamentöse Therapie erwogen werden. Bis zu den ersten Berichten eines Ansprechens auf dopaminerge Substanzen (18) galt das RLS als nicht gut behandelbar. Vor Beginn einer dopaminergen Dauertherapie sollte eine probatorische Gabe von Levodopa die Effektivität zeigen. In korrekt diagnostizierten Fällen ist der Effekt unmittelbar und für den/die Patienten/in erlösend. Bleibt er aus, sollte die Diagnose von einem/r Spezialisten/in (Neurologe/in mit entsprechender Expertise) neu evaluiert werden.

Levodopa (Levocar retard, Madopar, Sinemet)

Obwohl die Medikamentenstudien mit Levodopa methodisch angreifbar sind, z.B. kleine Fallzahlen, unklare Definition des Erfolgskriteriums), kann an der Wirksamkeit bei RLS nicht gezweifelt werden. Die Medikamente sollten mindestens 2 Stunden vor Schlafbeginn oder vor dem zu erwartenden Beginn der Beschwerden genommen werden. Die Dosis kann wesentlich niedriger gehalten werden als bei Parkinson-Kranken. Ein entscheidender Nachteil von Levodopa ist das Phänomen der Zunahme der Beschwerden nach einiger Zeit der Therapie („Augmentation“). Die Verschlechterung umfasst ein früheres Auftreten der Symptome am Tag, eine Abnahme des Ausmaßes und der Dauer des Medikamenteneffektes und die Ausweitung auf andere Körperteile, insbesondere die oberen Extremitäten. Bei Levodopa wurde diese Entwicklung in 80% der Patienten/innen beobachtet (19). Aufgrund dieses Nachteiles kann Levodopa beim RLS nicht als Dauertherapie empfohlen werden. Bei gelegentlichen Beschwerden kann eine Einzeldosis ohne Gefahr der Augmentation hilfreich sein.

Dopaminagonisten

An Dopaminagonisten stehen zur Verfügung: die Ergot-Abkömmlinge Pergolid (Permax) und Cabergolin (Cabaseril) sowie die Nicht-Ergot-Abkömmlinge Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Requip). Alle Substanzen sind allerdings für die Indikation RLS nicht zugelassen. Der Vorteil dieser Substanzen gegenüber Levodopa besteht in der geringeren Entwicklung der Augmentation, die nur in 20 - 30% der Patienten/innen beobachtet wurde (20,21). Das Ausmaß der Verschlechterung der Symptome nach längerer Einnahme war auch weniger ausgeprägt als mit Levodopa (22). Dopaminagonisten können daher als eine Therapieoption bei täglichen und beeinträchtigenden RLS-Beschwerden angesehen werden.

Vor einer unkritischen Dauertherapie mit Dopaminagonisten muß aber aufgrund des Nebenwirkungsprofils gewarnt werden. Pergolid (Permax) führt in 33% der Parkinson-Patienten/innen zu Veränderungen an den Herzklappen (23; für Cabergolin: siehe 23a). Die Vermutung, dass diese Nebenwirkungen pathologisch mit den gleichfalls bei Ergot-Abkömmlingen insgesamt zu beobachtenden fibrotischen Reaktionen der Lunge, retroperitoneal und perikardial zusammenhängen, ist nicht gesichert. Obwohl diese Herzklappenveränderungen abhängig von der kumulativen Dosis zu sein scheinen und ausschließlich bei Parkinson-Patienten/innen beobachtet wurden, ist die Verwendung der Nicht-Ergot-Abkömmlinge Pramipexol und Ropinirol zur symptomatischen Therapie des RLS vorzuziehen. Auf das Auftreten plötzlicher Schlafattacken durch die Medikamenteneinnahme müssen Patienten/innen, die Kraftfahrzeuge lenken wollen, aufmerksam gemacht werden.

Andere Medikamente

Treten Beschwerden nicht regelmäßig auf, kann man kritische Phasen kurzfristig mit Schlaf-anstoßenden Medikamenten (z.B. Clonazepam:Rivotril) überbrücken.  Sind Schmerzen das führende Symptom, ist Gabapentin (Gabapentin Präparate, Gabatal, Neurontin) zu bevorzugen (24). Des weiteren wurden Carbamazepin (Deleptin, Neurotop, Tegretol: 25), Valproat (Convulex, Depakine: 26) und Opioide (27) untersucht. Bezüglich der Originalliteratur der zahlreichen Medikamentenstudien sei auf Übersichtsarbeiten verwiesen (4,5,28).

Zusammenfassung

Restless legs sind ein nicht seltenes neurologisches Beschwerdebild, das so störend sein kann, dass eine Therapie notwendig wird. Die Diagnose muss gesichert sein. Symptomatische Formen bei Eisenmangel und Nierenerkrankungen sollen entsprechend therapiert werden. Die Dauertherapie bei idiopathischen Formen besteht bei Ansprechen auf eine probatorische Gabe von Levodopa aus Dopaminagonisten, die Nicht-Ergot-Abkömmlinge sind (Pramipexol, Ropinirol).

Literatur:
(1) Acta Med Scand 158(suppl),1,1945
(2) Sleep Med 4,101,2003
(3) Rev Neurol 113,545,1965
(4) NEJM 348,2103,2003
(5) J Clin Neurophysiol 18,128,2001
(6) Brain 94,541,1971
(6a) Neurology 64,1920,2005
(7) Neurology 54,502,2000,
(8) Am J Kidney Dis 43,763,2004
(9) Practical Neurol 3,204,2003
(10) Mov Disord 12,61,1997
(11)Neurology 47,1435,1996
(12) Ann Neurol 52,297,2002
(13 )Brain 126,1485,2003
(14) Ann Neurol 55,887,2004
(15) Am J Hum Genet 69,1266,2001
(16) Am J Hum Genet 74,876,2004
(17) Neurology 59,1705,2002
(18) Clin Neuropharmacol 10,69,1987
(19) Sleep 19,801,1996
(20) Neurology 56,1399,2001
(21) Sleep Med 3,S23,2002
(22) Arch Neurol 61,1393,2004
(23) Lancet 363,1179,2004
(23a) NEJM 353,1977,2005
(24) Neurology 59,1573,2002
(25) BMJ 288,444,1984
(26) J Neurol 251,579,2004
(27) Brain 1238,906,2005
(28) Drugs 64,149,2004

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 5. Dezember 2005