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Inhalt

• Editorial: Probleme mit Nebenwirkungen
• Medikamentöse Therapie des primären Offenwinkelglaukomes
• Therapie der Struma und Hypothyreose
• Thrombangitis obliterans: Raucherstopp oder Medikamente

Editorial: Probleme mit Nebenwirkungen

An drei Beispielen der jüngsten Vergangenheit sei diskutiert, wie das Risiko von Nebenwirkungen besser kontrolliert werden könnte.

Ad 1: Alosetron (Lonotrex): Dieses Präparat wurde im März 2000 von der FDA in den USA zur Behandlung des Reizkolons (Colon irritabile) zugelassen. Seit der Markteinführung wurde dieses Präparat schon 500.000mal (!) verschrieben (1), bis es im Dezember 2000 vom Markt genommen werden musste. Siebzig schwere Zwischenfälle in Form starker Obstipation waren aufgetreten, bei 49 Patienten/innen kam es zu einer bedrohlichen ischämischen Colitis, drei Patienten/innen verstarben. In Europa war das Zulassungsverfahren noch im Gange. Ob die zentrale Europäische Behörde, die in den letzten Jahren anscheinend strengere Kriterien bei der Zulassung als die FDA anlegt, dieses Präparat überhaupt zugelassen hätte, ist nun nicht mehr festzustellen.

Ad 2: Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade): Wir haben diese beiden Präparate, die über verschiedene Mechanismen den Tumour Necrosis Factor (TNF-α) hemmen, in der Pharmainfo XV/2/2000 positiv besprochen, weil sie bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (Remicade zusätzlich auch bei Morbus Crohn) eine Therapie mit neuem Wirkungsansatz ermöglichen. Das Nebenwirkungspotential neuer Medikamente ist aber erst bei breiterer Verwendung abzusehen und so war dies auch hier der Fall.
Für Enbrel zeigte sich zuerst das Auftreten schwerer Blutbildveränderungen (aplastische Anämien, Pancytopenien), im Weiteren möglicherweise die Verstärkung oder Auslösung von Demyelinisierungserkrankungen. Tatsächlich gibt es Hinweise, dass TNFα-Antagonisten eine Multiple Sklerose aktivieren können. 
Für Remicade wurden Fälle von Tuberkuloseerkrankungen, und zwar ungewöhnliche extrapulmonale Fälle sowie Miliartuberkulose beobachtet. Auch das lässt sich mit der Anti-TNFα-Wirkung in Einklang bringen, weil ein Fehlen dieses Faktors zur Aktivierung von Infektionen führen kann (bereits vorher vermutet für Sepsis und jetzt offensichtlich auch bestätigt für Miliartuberkulose). All diese neuen Probleme wurden z.T. durch "Dear Doctor Letters" mitgeteilt und werden in neuen Fassungen der Fachinformationen berücksichtigt. Unklar bleibt, ob die für eine Substanz beobachtete Nebenwirkung auch die andere betrifft und wie die weitere Erfassung von Nebenwirkungen die Risiko/Nutzenbewertung dieser Präparate beeinflusst.

Ad 3: Phenylpropanolamin: Diese Substanz ist ein Derivat des Noradrenalins bzw. Amphetamins. Es wird als gefäßverengende Substanz oralen Schnupfenmitteln (Contac Schnupfenkapseln, Rhinoprontsaft: jeweils zusammen mit einem Antihistaminikum) beigefügt. Außerhalb Österreichs wird es auch in höheren Dosen als Anorektikum verwendet. In einer kürzlich erschienenen Studie (2) wurde nun eine Korrelation der Verwendung dieser Substanz mit hämorrhagischen Schlaganfällen beobachtet (relatives Risiko 1.49). Dieser Unterschied war vor allem durch ein erhöhtes Risiko bei Frauen bedingt (bei Männern liegen zu wenige Daten vor): bei der Verwendung in höherer Dosierung zur Appetithemmung war das relative Risiko 16.58 (p=0.02), bei der Verwendung als Schnupfenmittel gesamt 1.54 (p=0.23) und bei erstmaliger Verwendung 3.13 (p=0.08). Bei den niederen Schnupfenmittel-Dosen ist keine statistische Sicherung gegeben, es erscheint jedoch plausibel, dass bei diesen Dosen das Risiko zwar geringer, aber noch immer gegeben ist. Diese Daten reichen, wie so oft bei epidemiologischen Studien, nicht aus, um einen kausalen und statistisch völlig gesicherten Zusammenhang herstellen zu können, pharmakologisch gesehen ist nachvollziehbar, dass blutdrucksteigernde Substanzen bei empfindlichen Patienten oder solchen mit Hochdruck Gehirnblutungen auslösen können.

Schlussfolgerungen: Wie könnte Schaden für den/die Patienten/in auf Grund von Nebenwirkungen besser vermieden werden, wenn wir diese drei Beispiele als Diskussionsgrundlage hernehmen? Im Falle Alosetron wäre es wohl an den Zulassungsbehörden gelegen gewesen, ein "wenig effektives Präparat" (3) mit einem bereits bei der Zulassung vorhandenen Nebenwirkungsverdacht gar nicht erst zuzulassen. Die Europäischen Behörden scheinen sich heute bei der Zulassung (für Marktrücknahmen siehe unten) eher dieser Tatsache bewusst zu sein als die FDA (vor 20 Jahren war dies umgekehrt).

Bei Enbrel und Remicade war die Zulassung sicher gerechtfertigt. Bei neuen Substanzen weiss aber der/die verschreibende Arzt/Ärztin immer, dass es noch unbekannte Risiken gibt und daher eine Verschreibung mit Zurückhaltung erfolgen muss. Für Patienten/innen mit schweren Symptomen (Rheumatismus oder Morbus Crohn) waren diese Präparate mit neuartigem Mechanismus und guter Wirkung aber sicher von Anfang an vertretbar. Jetzt gilt es, die Warnhinweise und Kontraindikationen genau zu beobachten, um den Vorteil des Nutzens ohne unvertretbares Risiko zu haben. Wenn eine endgültige Risiko/Nutzenbewertung möglich sein wird, kann diese allerdings, falls weitere oder nicht kontrollierbare Probleme auftreten, noch immer negativ ausfallen.

Bei Phenylpropanolamin geben die epidemiologischen Daten zwar einen klaren negativen Hinweis, für niedere Dosen ist dies aber nicht zwingend. Wenn aber ein Präparat letztlich pharmakologisch unsinnig verwendet wird, und dies dürfte gegeben sein, wenn man im Gesamtorganismus die Gefäße verengt, um auch in der Nase durch die dortige Gefäßverengung den Schnupfen zu bessern, dann erscheint zwangsläufig bei Patienten/innen mit empfindlichem Kreislauf ein Risiko gegeben, auch wenn es statistisch schwer nachweisbar ist. Die Zulassungsbehörde sollte in dubio für den Patienten (so wie die Anklagebehörde in dubio pro reo) entscheiden und es nicht nur den Ärzten/Ärztinnen überlassen, die richtigen Schlüsse zu ziehen. Als für eine kurzzeitige Therapie vertretbare Alternative stehen ja auch nasal zu verabreichende Präparate zur Verfügung. In den USA hat die FDA die Marktrücknahme eingeleitet, die gesetzlichen Grundlagen machen leider in Europa Marktrücknahmen schwierig.

Literatur:
(1) DAZ 140,60,2000
(2) NEJM 343,1826,2000
(3) Worst pills, Best pills, Dec. 2000, S.95

Medikamentöse Therapie des primären Offenwinkelglaukomes

Clemens Vass und Andreas Wedrich, Univ.Klinik f. Augenheilkunde und Optometrie, Wien

Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist eine progrediente Optikusneuropathie mit charakteristischen Veränderungen der Sehnervenpapille, Verlust der retinalen Nervenfasern und Ganglienzellen sowie mit damit verbundenen Gesichtsfeldausfällen. Der Untergang der retinalen Ganglienzellen erfolgt wahrscheinlich durch Apoptose, wobei zum kausalen Mechanismus der Ganglienzellschädigung divergente Theorien vorherrschen. Die Prävalenz des POWG beträgt ca. 0,5% um das 45. Lebensjahr, ca. 1,5% um das 65. Lebensjahr und steigt bis zum 75. Lebensjahr auf ca. 4%. Der erhöhte Augeninnendruck ist der wichtigste und gleichzeitig der einzige gut messbare und therapierbare - Risikofaktor für die Entwicklung eines POWG. Daneben sind vaskuläre Risikofaktoren bekannt, welche teilweise therapeutisch beeinflussbar sind, wie systemische Hypotonie, Neigung zu Vasospasmen, Migräne, nächtlicher Blutdruckabfall, übermäßige Blutdrucksenkung bei älteren Hypertonikern mit sklerotischem Gefäßsystem. Andere, nicht beeinflußbare Risikofaktoren sind Familienanamnese, Myopie und Alter. Als multifaktorielle Erkrankung kann die relative Bedeutung der verschiedenen Risikofaktoren im Einzelfall variieren, sodass auch Fälle von POWG ohne erhöhten Augendruck nicht selten vorkommen ("Normaldruckglaukom").

Therapie der okulären Hypertension ohne Glaukom

Die isolierte Erhöhung des Augendruckes (>21 mm Hg) ohne Anzeichen einer beginnenden Optikusneuropathie wird als okuläre Hypertonie bezeichnet. Bei Augendruckwerten zwischen 22 mm Hg und 30 mm Hg beträgt das Risiko, ein POWG zu entwickeln, ca. 3% bis 28% in 5-6 Jahren (1, 2) bzw. ca. 34% in 20 Jahren (3). Zum Nutzen einer Augendruck-senkenden Therapie der OHT kamen zwei Reviews zu divergenten Ergebnissen. Während ein Übersichtsartikel zu dem Ergebnis kommt, dass der Nutzen nicht erwiesen ist (4), findet ein neuerer Review eine Reduktion des Risikos, innerhalb von 5 Jahren Gesichtsfeldausfälle zu entwickeln, von 19,8% auf 13,3% (5). Im Allgemeinen wird eine Therapie der OHT bei Druckwerten unter 30 mm Hg nicht empfohlen, da die Inzidenz eines POWG relativ klein und die Risikoverminderung nicht unumstritten ist.

Therapie des POWG

Ziel der Therapie ist die Verhinderung einer mittel- bis langfristigen Entwicklung von Gesichtsfeldausfällen, welche bis zur Erblindung fortschreiten können. Primäres und zumeist einziges Mittel zur Erreichung dieses Zieles ist die Senkung des Augendruckes, d.h. des Hauptrisikofaktors. Eine zusätzliche Therapieoption zielt entweder auf Durchblutungsförderung oder auf Neuroprotektion. Eine Verbesserung der Gesichtsfeldausfälle ist nach derzeitigem Wissensstand - nicht möglich.

Therapie des Normaldruckglaukoms (NTG)

Der Augendruck spielt in der Pathogenese des NTG wahrscheinlich eine geringere Rolle als beim Glaukom mit erhöhtem Augendruck (HTG) und anderen, v.a. vaskulären Risikofaktoren wird eine größere Bedeutung zugeschrieben als beim HTG. Dennoch konnte sowohl für medikamentöse als auch für chirurgische Augendrucksenkung um 30% eine Verringerung der Progressionsrate nachgewiesen werden (6, 7). Es gibt Evidenz für einen protektiven Effekt von Calciumkanalblockern bei (8-11). Ausreichend große, randomisierte, klinische Studien fehlen jedoch noch.

Betablocker

Augentropfen mit Betablockern senken den Augendruck durch Verminderung der Kammerwasserproduktion. Nicht selektive Betablocker (Timolol: Dispatim, Ophtilan, Timabak, Timoftal, Timohexal, Timolol, Timophthal sine, Timoptic, Timoptic XE; Levobunolol: Liquifilm, Vistagan; Metipranolol: Beta-Ophtiole; Befunolol:Glauconex) oder ß1-selektive Betablocker (Betaxolol: Betoptic S) sind Mittel der 1. Wahl. Die drucksenkende Potenz beträgt durchschnittlich 25% für die nicht selektiven und 20% für Betaxolol. Die lokale Verträglichkeit ist sehr gut, systemische Nebenwirkungen wie Bronchokonstriktion (auch bei Betaxolol) und Bradykardie sind möglich. Betaxolol besitzt calciumantagonistische Eigenschaften mit Vasodilatation. Ob diese Effekte den Nachteil der etwas schwächeren Drucksenkung im Vergleich mit den unselektiven Betablockern überwiegen und langfristig zu einer besseren Gesichtsfelderhaltung führen, wird kontroversiell diskutiert (12, 13).

Carboanhydrase Inhibitoren

Carboanhydrase Inhibitoren (Dorzolamid: Trusopt; Brinzolamid: Azopt) senken den Augendruck durch Verminderung der Kammerwasserproduktion. Therapierichtlinien der Europäischen Glaukomgesellschaft weisen den topischen Carboanhydrase Inhibitoren einen Platz als Mittel der 2. Wahl zu. Die drucksenkende Potenz beträgt ca. 20%. Einer guten systemischen Verträglichkeit ohne relevante Nebenwirkungen steht die im Vergleich mit Timolol - etwas schlechtere, lokale Verträglichkeit sowie eine Allergierate von ca. 5% gegenüber. Systemischen Carboanhydrase Inhibitoren (Acetazolamid: Acetazolamid, Diamox) kommt in der Therapie des POWG die Rolle einer Therapie der letzten Wahl zu. Indikationen sind die Unmöglichkeit einer operativen Drucksenkung bei Ausschöpfung aller topischen Therapiemöglichkeiten oder die Überbrückung der Zeit bis zur Glaukomoperation.

a2-Sympathomimetica

α2-Sympathomimetica (Brimonidin: Alphagan; Apraclonidin: Iopidine; Clonidin: Isoglaucon) senken den Augendruck durch Verminderung der Kammerwasserproduktion über prä- und postsynaptische a2-Rezeptoren im Ziliarkörper sowie zusätzlich durch Verstärkung des uveoskleralen Abflusses (Brimonidin). Therapierichtlinien der Europäischen Glaukomgesellschaft weisen Brimonidin einen Platz als Mittel der 2. Wahl zu. Die drucksenkende Potenz beträgt ca. 25%. Eine neuroprotektive Wirkung konnte tierexperimentell nachgewiesen werden (14), die Relevanz dieser Ergebnisse für die Glaukomtherapie ist jedoch noch ungeklärt. Die lokale Verträglichkeit ist gut, bis auf eine Allergierate von 5-15%. Systemische Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit treten bei 4-29% der Patienten auf. Apraclonidin ist nicht für die Dauertherapie des POWG registriert, da eine Tachyphylaxie häufig ist, und es zudem in bis zu 30% zu einer allergischen Reaktion kommt. Clonidin selbst ist ein äußerst potentes Mittel zur Augendrucksenkung, sollte jedoch wegen des - im Vergleich zu Brimonidin - ungünstigen Nebenwirkungsspektrums (Blutdruckabfall, lokale Vasokonstriktion) möglichst nicht verwendet werden.

Prostaglandin Analoga

Ebenfalls als Therapie der 2. Wahl werden Prostaglandin Analoga verwendet. Prostaglandin Analoga (Latanoprost: Xalatan) senken den Augendruck durch Steigerung des uveoskleralen Abflusses. Die durchschnittliche Drucksenkung durch Latanoprost beträgt ca. 30%. Die lokale Verträglichkeit ist mit jener von Timolol vergleichbar, eine Rötung des Auges ist jedoch deutlicher. Je nach Irisfarbe kann es innerhalb eines Jahres bei 5%-50% der Patienten zur Hyperpigmentierung der Iris kommen (15). Nach vorliegenden Informationen ist dies durch Stimulierung der Tyrosinase verursacht und unbedenklich, Langzeiterfahrungen fehlen jedoch noch (16). Bei Pseudophakie (insbesondere ohne intakter Hinterkapsel) sowie bei Aphakie ist auf Grund von Berichten über cystoides Maculaödem Zurückhaltung geboten. Systemische Nebenwirkungen sind extrem selten.

Parasympathomimetica

Die Drucksenkung erfolgt beim POWG durch eine Steigerung des trabekulären Abflusses. Aufgrund von subjektiven Beeinträchtigungen, wie Miosis und Akkommodationskrampf, ist Pilocarpin 1%-2% (Pilax, Pilocarpin, Piloftal, Minims-Pilocarpinnitrat) Therapie der 3. Wahl. 
Die Cholinesterasehemmer verstärken die Wirkung von Acetylcholin. Der irreversible Cholinesterasehemmer Ecothiopat iodid (Phospholinjodid) darf nur bei Aphakie/Pseudophakie verwendet werden und hat bei stark pigmentierten Augen, bei denen Parasympathomimetica stärker als bei blauen Augen wirken (16a), ein seltenes Indikationsgebiet (etwa äquivalent mit Pilocarpin 4%-6%). Die schwachen Cholinesterasehemmer, welche in Kombination mit Pilocarpin erhältlich sind (Neostigmin bromid: Normastigmin mit Pilocarpin, Pilostigmin Puroptal), haben im Vergleich zum reinen Pilocarpin keinen Vorteil und werden daher nicht mehr empfohlen.

Epinephrin (Adrenalin)

Die Prodrug Dipivefrin (Dipivefrin, Glaucothil), die im Gewebe zu Epinephrin umgewandelt wird, wird wegen häufiger follikulärer Konjunktivitis und Allergie und wegen der vasokonstriktorischen Wirkung nur noch als Therapie der 3. Wahl verwendet. Die drucksenkende Potenz beträgt durchschnittlich 20%.

Systemische durchblutungsfördernde und neuroprotektive Therapien

Nachdem zumindest ein Teil der vaskulären Komponente des POWG, insbesondere beim NTG, durch Vasospasmen verursacht scheint, wurde von manchen zusätzlich zur Senkung des Augendruckes eine systemische Therapie mit Ginkgo-Präparaten, Magnesium oder Calciumkanalblockern empfohlen. Nach Ausschöpfung aller anderen therapeutischen Möglichkeiten wird bei anhaltender Progression des POWG manchmal Ginkgo Biloba Extrakt (Ceremin, Tebofortan, Tebonin retard), Magnesium (zahlreiche Präparate) oder der Calciumkanalblocker Nifedipin (Adalat, Fedip, Nifebene, Nifedipin, Nifehexal) verschrieben. 
Direkte Evidenz für eine protektive oder durchblutungsfördernde Wirkung von Ginkgo bei POWG oder NTG ist nicht bekannt. Magnesium kann eine vorübergehende Gesichtsfeldverbesserung bei NTG mit peripheren Vasospasmen bewirken. Ein Nachweis der Wirksamkeit im Sinne einer Verlangsamung der Progression wurde bisher weder für Ginkgo Biloba noch für Magnesium erbracht. 
Für Calciumkanalblocker gibt es nur Hinweise für eine Wirksamkeit bei NTG aus nicht randomisierten Studien (8-11, 17). Größere, prospektive, randomisierte Studien zur Bestätigung dieser Evidenz stehen noch aus.

Kombinationstherapie

Die meisten der angeführten Substanzklassen sind miteinander kombinierbar, wobei die Wirkung in der Regel nur teilweise additiv ist. Die Kombination von Dipivefrin mit Betablockern ergibt meist keinen additiven Effekt, jene von Parasympathomimetica mit Prostaglandin Analoga häufig keinen.
Unter den Präparaten, welche fixe Kombinationen enthalten, ist vor allem die Kombination von Timolol mit Dorzolamid (Cosopt, Timsopt) von Bedeutung, während Metipranolol mit Pilocarpin (Betacarpin) oder Pilocarpin mit Dipivefrin (Thiloadren) bei POWG nur als Therapie der 3. Wahl Verwendung finden.

Zusammenfassung

Die Therapie des POWG zielt derzeit vor allem auf die Behandlung des wichtigsten Risikofaktors, d.h. auf die medikamentöse Senkung des intraokularen Druckes durch Augentropfen. Hierzu werden als Mittel erster Wahl Betablocker sowie als Mittel zweiter Wahl (gleichermaßen) α₂-Sympathomimetica, Carboanhydrase Hemmer und Prostaglandin Analoga verwendet. Sowohl der Nutzen möglicher zusätzlicher, durchblutungsfördernder bzw. neuroprotektiver Wirkungen weiterer Augentropfen als auch jener oraler, durchblutungsfördernder bzw. neuroprotektiver Therapien ist zur Zeit nicht erwiesen.

Literatur:
(1) Br J Ophthalmol 57, 179, 1973
(2) Ophthalmology 98, 301, 1991
(3) Acta Ophthalmol (Copenh) 65, 705, 1987
(4) Arch Ophthalmol 111, 96, 1993
(5) Eur J Epidemiol 13, 19, 1997
(6) Am J Ophthalmol 126, 498, 1998
(7) Br J Ophthalmol 79, 402, 1995
(8) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 227, 408, 1989
(9) Am J Ophthalmol 115, 608, 1993
(10) Ophthalmology 103, 283, 1996
(11) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237, 105, 1999
(12) Surv Ophthalmol 38, 0039, 1994
(13) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237, 100, 1999
(14) Invest Ophthalmol Vis Sci 40, 65, 1999
(15) Surv Ophthalmol 41 Suppl 2, S129, 1997
(16) Exp Eye Res 68, 85, 1999
(16a) Am J Opthalmol 72,923,1971
(17) Ophthalmologica 209, 11, 1995

Therapie der Struma und Hypothyreose

I. Hurtl, Nuklearmedizinisches Institut, Krankenhaus Lainz der Stadt Wien

L-Thyroxin

Für die Behandlung stehen in erster Linie Präparate, die Levothyroxin (L-Thyroxin bzw. T4) als Monosubstanz enthalten, zur Verfügung (Thyrex, Euthyrox, L-Thyroxin). Levothyroxin ist das Mittel der Wahl für die Dauertherapie, da das Hormon "Depotcharakter" hat. Es wird im Organismus bedarfsgerecht zum stoffwechselaktiven Trijodthyronin (T3) konvertiert. Die gesamte Tagesdosis kann daher als Morgendosis eingenommen werden, wobei eine optimale Resorption (60-80%) dann erzielt wird, wenn das Hormon mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück auf leeren Magen eingenommen wird (1).

Therapie der Hypothyreose (Hormon-Substitutionstherapie)

(Immunthyreoiditis Hashimoto, atrophe Form der Immunthyreoiditis, postoperative Hypothyreose bzw. auch "iatrogene" Hypothyreose nach Radiojodtherapie): man unterscheidet prinzipiell zwischen latenter (subklinischer) Hypothyreose (erhöhtes TSH, normale periphere Hormone) und der manifesten Hypothyreose (erhöhtes TSH, erniedrigtes T4). Generell gilt die Regel: je länger die Hypothyreose bestanden hat, desto langsamer soll die einschleichende Substitution erfolgen, und zwar unabhängig vom Ausmaß der Hypothyreose. Insbesondere bei gleichzeitig bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) ist eine vorsichtige Dosierung erforderlich, da einerseits die Hypothyreose per se zu einer erhöhten Katecholaminausschüttung führt und andererseits die Schilddrüsenhormone eine Zunahme der ß-Rezeptoren am Myokard und weiters einen erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarf bewirken.
Für die Substitutionstherapie der latenten Hypothyreose ist zumeist eine Applikation von 50 75mg L-Thyroxin/Tag ausreichend. Bei manifester KHK sollte initial mit der Hälfte der Dosis begonnen und nach ca. 1 Woche auf die Erhaltungsdosis gesteigert werden. Es wird allerdings noch immer diskutiert, inwieweit eine subklinische Hypothyreose, vor allem bei nur gering erhöhtem TSH, bereits therapiewürdig ist. Fest steht, dass Patienten mit latenter Hypothyreose bereits messbare Veränderungen aufweisen (z.B. subklinische periphere Neuropathie, 2). Bei grenzwertig erhöhtem TSH sollten deshalb auch andere Faktoren bei der Therapieeinleitung eine Rolle spielen. Höheres Alter der Patienten und mangelnde Compliance (auch für Laborkontrollen) sprechen gegen eine Therapieeinleitung.

Für die Therapie der manifesten Hypothyreose empfiehlt sich eine Initialdosis von 25mg T4, die bei jungen und sonst gesunden Patienten alle 4 5 Tage, bei älteren, bzw. koronarkranken Patienten alle 1 2 Wochen um 25mg T4 gesteigert wird, bis die Erhaltungsdosis (ca. 100-150 (200)mg/Tag) erreicht ist. 
Vorteilhaft ist, dass Präparate in vielen Dosierungsstufen angeboten werden, sodass eine individuelle Dosierung erleichtert wird. Da die L-Thyroxinpräparate "Depotcharakter" besitzen, ist eine Kontrolle der Schilddrüsenhormone erst ca. 6 Wochen nach Dosisänderung aussagekräftig. Nach Erzielen einer Euthyreose können die Kontrollen zuerst auf 6-monatige, dann auf jährliche Intervalle ausgedehnt werden. Bis auf seltene Ausnahmen einer passageren Hypothyreose sollte die Substitutionstherapie lebenslang beibehalten werden.

Therapie der Struma

Die Suppressionstherapie (TSH <0,1 mU/ml) zur Verkleinerung der blanden (diffusen) Struma ist heute aufgrund der Nebenwirkungen weitgehend verlassen, zumal die reine T4-Medikation lediglich zu einer Verminderung der Hypertrophie und nicht der Hyperplasie führt, und daher nach Absetzen der Therapie mit einem raschen Strumarezidiv zu rechnen ist. Weiters kommt es durch die alleinige L-Thyroxintherapie zu einer Abnahme des intrathyreoidalen Jodgehaltes, was die Ausgangslage eher verschlechtert.
Eine Therapie sollte ein im unteren Normbereich gelegenes TSH anstreben, was mit Thyroxindosen von 50-75mg erreicht werden kann, und maximal 2 Jahre andauern. Bei Erwachsenen über 40 Jahre sollte zuvor eine relevante Autonomie ausgeschlossen werden. Mit dieser Therapie kann zumeist ein weiteres Wachstum verhindert werden.
Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen kann eine Kombinationstherapie mit Jodid versucht werden (siehe unten), weil hier durch den synergistischen Effekt eine Volumenreduktion ohne "Hyperthyreosis factitia" ("durch Hormonzufuhr ausgelöst") möglich ist.
Bei Vorliegen von Adenomen oder nodulären Hyperplasien kann zumindest eine Wachstumsprophylaxe mit L-Thyroxin versucht werden (50-100mg L-Thyroxin). Eine Hormonkontrolle sowie sonographische Verlaufsbeobachtungen sind erforderlich (ca. 6-12 monatlich). Die Therapie wird einige Jahre durchgeführt, dann kann versuchsweise abgesetzt und sonographisch die Wachstumstendenz beobachtet werden. Bei multinodulären Strumen und bei älteren Patienten ist jedoch kein Therapieerfolg zu erwarten und lediglich die Verlaufsbeobachtung angezeigt.
Nach Strumaresektion sollte ebenfalls, soweit nicht sowieso eine postoperative Hypothyreose eine Hormonsubstitution erforderlich macht, eine Rezidivprophylaxe mit T4 möglichst lebenslang durchgeführt werden (50-100mg T4), da das im Volumen reduzierte Schilddrüsengewebe zur Aufrechterhaltung der Schilddrüsenhormonversorgung des Organismus einem vermehrten Wachstumsanreiz (via hypophysäre Steuerung) ausgesetzt ist.
Die Nebenwirkungen der Schilddrüsenhormonpräparate entsprechen den Symptomen einer Hyperthyreose und treten fallweise bei Therapiebeginn, insbesondere bei zu schneller Dosissteigerung oder bei Überdosierung auf. Hierbei finden sich vor allem Palpitationen, Unruhe, Schlafstörungen, zum Teil auch Tachykardien und Arrhythmien, Schweißausbrüche und Tremor. Bei KHK kann L-Thyroxin zu Stenokardien bis hin zum Myokardinfarkt führen. Weiters bewirkt L-Thyroxin eine Verminderung der Glukosetoleranz. Fallweise kommt es schon bei geringen Dosen zu einer vermehrten Wasserretention und damit Gewichtszunahme (3). 
In der Frühschwangerschaft (erstes Trimenon) kommt es zu einem hCG-induzierten Anstieg von T4, wobei gleichzeitig das TSH supprimiert sein kann. Im Falle einer Hypothyreose ist dieser T4-Anstieg unzureichend oder sogar fehlend, sodass das TSH ansteigt (4). In diesen Fällen muss der erhöhte Thyroxinbedarf durch Dosisanpassung einer laufenden Schilddrüsenhormontherapie ausgeglichen werden (5). Da Schilddrüsenhormone nur in sehr geringem Maße plazentagängig sind, hat die Thyroxinsubstitution der Mutter keinen Effekt auf den Feten und behebt auch gegebenenfalls nicht dessen Jodmangel. Die Schilddrüse des Feten produziert ab dem 3. Schwangerschaftsmonat ausreichend Hormone (ausreichende Jodzufuhr durch die Mutter vorausgesetzt). In Jodmangelgebieten (dazu ein Zitat aus den Schüttelreimen von Franz Mittler: 'Man staunt, dass Gottes Schöpferkraft in Hallstatt so viel Kröpf' erschafft', Ed) kann dies neben der schwangerschaftsbedingt erhöhten Jodclearance der Nieren zu einem Jodmangel der Mutter führen. In der Folge findet sich mit zunehmender Schwangerschaftsdauer ein Absinken des Serum-T4 sowie ein Ansteigen des TSH, unter Umständen auch eine Schilddrüsenvergrößerung. Deshalb ist in Jodmangelgebieten eine zusätzliche Gabe von 200mg Jodid/Tag erforderlich, bzw. die Kombinationstherapie zu empfehlen (Kombinationspräparate mit Levothyroxin + Jodid, siehe unten; 4).

Weitere Präparate

Für die Schilddrüsenhormontherapie stehen auch Medikamente, die Trijodthyronin (Liothyronin: Trijodthyronin 25 Gamma) als Monopräparat enthalten, zur Verfügung, wobei es aufgrund der hohen Resorptionsrate von 80-100% und dem schnellen Wirkungseintritt (ca. 6 Std. vs. 2-3 Tagen bei T4) zu einem unphysiologischen, stoßweisen An- und Abfluten und zu pulsatilen, pathologisch hohen T3-Spiegeln kommt. Die Tagesdosis soll daher auf 2 3 Portionen verteilt werden. Die Verabreichung ist nur in Ausnahmefällen indiziert, wie in der Vorbereitung auf eine Radiojodtherapie oder diagnostische 131-Jod-Szintigraphie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, wo durch die kurze biologische HWZ ein rasches Erreichen der erforderlichen Hypothyreose ermöglicht wird (4). 
Bis vor einigen Jahren wurde mit den Kombinationspräparaten versucht, das physiologische Verhältnis von T4:T3 zu imitieren, wobei die gängigen Präparate ein Verhältnis von 4:1 (Combithyrex), bzw. 5:1 (Novothyral) aufweisen. Jedoch werden auch hier unphysiologische T3-Spitzen erzielt. Die Therapie mit Kombinationspräparaten ist heute deshalb weitgehend verlassen, da mit T4-Monopräparaten zumeist eine ausreichende Konversion zu T3 erlangt wird. In Ausnahmefällen kann jedoch der Einsatz ergänzend zu T4 erforderlich sein: bei thyreoidektomierten Patienten, die trotz laborchemisch ausreichender T4-Substitution und Erzielung einer Euthyreose weiterhin hypothyreote Symptome aufweisen (v.a. Antriebslosigkeit, Müdigkeit), hat sich gezeigt, dass sie unter geringer Zufuhr von T3 eine deutliche Besserung verzeichnen. In diesen Fällen ist die Konversion in den peripheren Organen offensichtlich zu gering, und die geringe Menge T3 (3-10mg), die eine gesunde Schilddrüse neben T4 produziert, kann nicht ausreichend kompensiert werden. Es empfiehlt sich versuchsweise das Ersetzen von 50mg T4 der laufenden Medikation durch 12,5mg T3 (zumeist ergibt sich dadurch eine Ergänzung eines T4-Präparates mit einem Kombinationspräparat) und das Beobachten, ob sich eine subjektive Verbesserung des Befindens einstellt (6).
Zusätzlich zur Therapie mit Schilddrüsenhormonen soll auch noch die Möglichkeit der Behandlung der Struma mit Jodid (Jodid "Merck" 100mg, Jodonorm-Tbl.: entsprechend 420mg Jod) erwähnt werden, die vor allem in Gebieten mit fortbestehendem Jodmangel als Alternative zur Schilddrüsenhormontherapie bei blanden, diffusen Strumen junger Patienten eingesetzt werden kann. Ziel der Jodidbehandlung ist eine Normalisierung des intrathyreoidalen Jodgehaltes und eine Rückbildung der Hyperplasie und Hypertrophie. Diese Therapie ist vor allem in Deutschland gebräuchlich, in Österreich durch die Jodprophylaxe jedoch zumeist nicht erforderlich. Ein Vorteil der Behandlung besteht in der Vermeidung der Thyreotoxicosis factitia, bzw. subklinischen Hyperthyreose. Kinder und Jugendliche benötigen eine Tagesdosis von 100-200mg Jodid, bzw. wenn der Effekt unzureichend ist oder aber bei jungen Erwachsenen (20-30 Jährigen) kann die Tagesdosis auf 400mg (300-500mg) Jodid gesteigert werden. Die Dauer der Strumatherapie sollte ca. 6-18 Monate betragen.
Zuletzt steht die Kombinationstherapie mit L-Thyroxin plus Jodid zur Verfügung (Jodthyrox: 100mg L-Thyroxin + 100 mg Jod). Die kombinierte L-Thyroxin/Jodid-Therapie in substitutiver, bzw. prophylaktischer Größenordnung ist durch den positiven Effekt von L-Thyroxin (Rückbildung der Hypertrophie) und der Jodidbehandlung (Rückbildung der Hyperplasie, Jodmangel beseitigen, intrathyreoidalen Jodgehalt anheben) begründet. Mit relativ niedrigen (physiologischen) Dosen der Einzelbestandteile, die alleine keinen oder nur einen unzureichenden Effekt erzielen, wird eine Volumenreduktion von etwa 30-40% erreicht, wenn ein Jodmangel vorliegt. Dieser ist bei uns momentan selten, in der Schwangerschaft kann er vorkommen. Die Hauptindikation zur Kombinationstherapie ist daher vor allem in der Schwangerschaft gegeben (200mg Jodid plus 100mg L-Thyroxin pro Tag). Zur Prophylaxe kann die Kombinationstherapie auch nach operativer oder radiotherapeutischer Schilddrüsenverkleinerung empfohlen werden (100mg Jodid plus 50-75mg L-Thyroxin/Tag).

Zusammenfassung

Das Mittel der Wahl zur Behandlung der Hypothyreose besteht in L-Thyroxin, welches aufgrund seines langsamen Wirkungseintritts und Depotcharakters eine einmalige Tagesdosis ermöglicht, unphysiologisch hohe T4-Spitzen nach Applikation vermeidet und bedarfsgerecht in das stoffwechselaktive T3 konvertiert wird.
L-Thyroxin ist weiters im Falle ausreichender Jodversorgung Mittel der Wahl in der Strumatherapie im Sinne einer Wachstumsprophylaxe bei jüngeren Erwachsenen mit nodulärer Hyperplasie bzw. Adenomen.
Zur Kombination mit Jodid (vor allem in Jodmangelgebieten zur Therapie von diffusen Strumen bei Jugendlichen und von Hypothyreose und Struma bei Schwangeren erforderlich) und mit T3 (unzureichende Konversion von T4) stehen entsprechende Kombinationspräparate zur Verfügung.

Literatur:
(1) DMW 111,36,1986
(2) Thyroid 5,283,1995
(3) NEJM 333,1688,1995
(4) Der Internist 38,272,1997
(5) NEJM 323,91,1990
(6) NEJM 340,424,1999

Thrombangitis obliterans: Raucherstopp oder Medikamente

Diese Erkrankung ist in Europa für bis zu 5,6% aller peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen verantwortlich und wird praktisch ausschließlich durch Rauchen ausgelöst (1). Wir haben in der Pharmainfo XII/2/1997 die medikamentöse Therapie der peripheren Gefäßerkrankungen diskutiert und festgestellt, dass verlässliche positive Daten nur für Iloprost (Ilomedin) Infusionen vorliegen. Dies bestätigt sich auch für die Thrombangiitis obliterans, wo Iloprost-Infusionen nach 6 Monaten bei 88% einen positiven Effekt hatten, während in der Kontrollgruppe mit Aspirin dies nur bei 21% der Fall war (1).
Für die Langzeiterfolge ist aber das Aufhören mit dem Rauchen entscheidend. In einer Studie gaben von 120 Patienten mit dieser Erkrankung 43% das Rauchen auf (über 7,6 Jahre Beobachtung). Von diesen hatten nur 6% eine Amputation, während bei den Weiterrauchern 43% mit einer oder mehreren Amputationen endeten. Für Thrombangiitis obliterans ist daher das Aufgeben des Rauchens die einzig wirklich erfolgversprechende Maßnahme, so wie dies, wie wir in der Pharmainfo XV/1/2000 berichteten, auch für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung gilt. Als Hilfe, um von dieser Sucht loszukommen, gibt es heute auch pharmakologische Methoden (siehe Pharmainfo XV/2/2000).

Literatur:
(1) NEJM 343,864,2000

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 19. März 2001