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Von überzähligen und wieder verschwundenen Zentriolen während der B-Zell-Reifung

Im Rahmen der Reifung von B-Lymphozyten – wesentlichen Bestandteilen der Antikörper vermittelten Immunität – können durch fehlerhafte Zellteilung in der frühen Entwicklungsphase extra Zentriolen entstehen. Dieses Phänomen der B-Zell-Entwicklung beobachtete das Team um den Entwicklungsimmunologen Andreas Villunger in einer neuen Forschungsarbeit und stellte überrascht fest, dass die überzähligen Zentriolen im nächsten Entwicklungsschritt der Zytokinese schon wieder verschwunden waren.

Die systematische Bestimmung der Zentrosomen-Zahlen in unterschiedlichen Zellen über die ersten Entwicklungsstadien von B-Zellen hinweg stand am Beginn der rezenten, im Fachjournal Nature Communications publizierten Forschungsarbeit, die zugleich die Doktorarbeit von Marina Schapfl, PhD-Studentin (Programm CBD) am Institut für Entwicklungsimmunologie unter der Leitung von Andreas Villunger ist. „Uns ist aufgefallen, dass in einem bestimmten Sub-Set der B-Lymphozyten in der frühen Entwicklungsphase plötzlich mehr Zentriolen da waren und in anderen reiferen Zellen nicht mehr. Das heißt, Zentriolen können in diesen Zellen ampfliziert werden, werden aber auch wieder reduziert im Laufe der Differenzierung“, mutmaßt Erstautorin Marina Schapfl gemeinsam mit Andreas Villunger, dessen Team fehlerhafte Zellteilungsprozesse und damit die Entwicklung von Zellen mit extra Zentriolen und Zentrosomen schon seit geraumer Zeit im Visier hat (siehe dazu Caspase-2 kills cells with extra centrosomes). Ein Zentriol ist ein röhrenförmiges Zellorganell, das eine wichtige Rolle während der Zellteilung einnimmt, da jeweils zwei Zentriolen das Zentrosom mit ausbilden.

BU: BU: Das Immunofluoreszenz-Bild zeigt frühe B-Zellen und ihre Zentriolen sowie eine schematische Darstellung des Zentrosoms rechts unten. (Grün: CP110, Protein auf Zentriolen, Rot: Gamma-Tubulin, Protein in der Perizentriolären Matrix, Blau: Höchst, DNA Farbstoff), ©M. Schapfl

„An dieser Stelle wollen wir natürlich weiterforschen, wir haben uns aber in Kooperation mit einer US-amerikanischen Forschergruppe auch die Kehrseite der Medaille angeschaut, und haben untersucht, was passiert, wenn man die Ausbildung von Zentrosomen überhaupt verhindert“, so Villunger. Dazu wurde in B-Zellen spezifisch ein Protein ausgeschaltet, das für die Verdoppelung notwendig ist: die Serin/Threonin-Proteinkinase PLK4, auch bekannt als Polo-like-Kinase 4. Auffällig war, dass der Verlust des PLK4-Gens die B-Zellreifung verhindert „Die B-Zellen arretierten genau in dem Stadium, in dem wir zuvor die extra Zentriolen beobachtet hatten, folglich gab es in den Knock-out Mäusen keine reifen B-Zellen, wodurch die Immunglobulin-Produktion unterbunden ist, die angeborene Immunität gibt es aber trotzdem“, berichtet Marina Schapfl. Dass dieses Phänomen korrigiert werden kann, zeigten die ForscherInnen, indem sie Zelltod inhibierten. Wird Zelltod durch Hemmung eines p53-aktiviernden Signalwegs verhindert, können B-Zellen ausreifen. „Interessant ist dabei, dass diese B-Zellen ohne Zentrosomen trotzdem noch Antikörper bilden können“, so Villunger, der Zelltyp-spezifische Unterschiede hinsichtlich Relevanz der Zentrosomen für die Zellteilung und für die Immunkompetenz reifer B-Zellen vermutet. Welcher Mechanismus oder Signalweg tatsächlich das Reduzieren der Zentriolen auslöst, bleibt Gegenstand weiterer Forschungsarbeit am Institut für Entwicklungsimmunologie.

(11.11.2024, Text: D. Heidegger, Bilder: Schapfl, Heidegger)

Links:

Centrioles are frequently amplified in early B cell development but dispensable for humoral immunity. Marina A. Schapfl, Gina M. LoMastro, Vincent Z. Braun, Maretoshi Hirai, Michelle S. Levine, Eva Kiermaier, Verena Labi, Andrew J. Holland & Andreas Villunger. Nature Communications volume 15, Article number: 8890 (2024)
https://doi.org/10.1038/s41467-024-53222-4

Kiermaier E, Stötzel I, Schapfl MA, Villunger A. Amplified centrosomes-more than just a threat. EMBO Rep. 2024 Oct;25(10):4153-4167. doi: 10.1038/s44319-024-00260-0. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39285247; PMCID: PMC11467336.
https://doi.org/10.1038/s44319-024-00260-0

Institut für Entwicklungsimmunologie

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