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Entzündungsfaktoren können epitheliale Barrieren verändern

Bei jeder Entzündung werden von Immunzellen Zytokine freigesetzt, deren primäre Aufgabe es ist, die Immunabwehr zu koordinieren. Zytokine können jedoch auch die Funktionen von anderen Zellen beeinflussen. Die Physiologin Dr. Judith Lechner untersucht in einem vom Tiroler Wissenschaftsfonds geförderten Projekt die Wirkungen von Zytokinen auf Epithelzellen, deren Aufgabe der kontrollierte Transport von Nährstoffen und Stoffwechselendprodukten ist.

Im Zentrum der Untersuchungen stehen Epithelzellen aus Niere und Darm. In diesen beiden Organen werden große Stoffmengen transportiert. Für den reibungslosen Ablauf dieser Prozesse sind Epithelzellen zuständig. Entzündungsprozesse, aber auch verschiedene Medikamente und Toxine können die Fähigkeit zum kontrollierten Stofftransport in Niere und Darm beeinträchtigen. In früheren Forschungsarbeiten konnte die Physiologin zeigen, dass Zytokine, insbesondere IFNalpha, die parazelluläre Durchlässigkeit von Nierenkanälchen beeinträchtigen. Dieses Phänomen kann man auch in anderen epithelialen Geweben wie z.B. im Darm beobachten. Über die Signalpfade und molekularen Mechanismen, die der Erhöhung der parazellulären Durchlässigkeit zugrunde liegen, ist aber noch wenig bekannt.

Im aktuellen Projekt werden deshalb die intrazellulären Signalwege der Zytokine IFNalpha, IFNgamma und TNFalpha untersucht. Dadurch soll versucht werden, ein besseres Verständnis der Zytokin-vermittelten Regulation der epithelialen Barrieren zu erreichen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten die Entwicklung neuer Therapiekonzepte für noch unzureichend behandelbare, chronisch entzündliche Erkrankungen begünstigen. Dr. Lechner hat sich in ihren Arbeiten bisher auf die Niere konzentriert. Die erzielten Forschungsergebnisse wären aber auch für die Behandlung von chronischen Entzündungen des Darms (z.B. Morbus Crohn) von Bedeutung.

Universeller Signalweg – spezifische Reaktion

Neben Dr. Lechner arbeiten Prof. Walter Pfaller und die Naturwissenschaftlerin Mag. Nadia Malloth an dem Projekt mit, außerdem gibt es eine Kollaboration mit dem Strahlenbiologischen Forschungslabor von Dr. Thomas Seppi im Bereich Zytotoxikologie. Die bisherigen Untersuchungen deuten darauf hin, dass die erhöhte epitheliale Durchlässigkeit über einen MAPK-abhängigen Signalweg gesteuert wird. Das Team beschäftigt sich deshalb mit der Frage: Wie kann der universell benutzte MAPK-Signalweg eine spezifische zelluläre Antwort bewirken, d.h. wie unterscheidet die Zelle zwischen MAPK-Aktivierung nach Zytokin- (z.B. IFNalpha bzw. Wachstumsfaktor-Stimulation (z.B. EGF)? Dr. Lechner vermutet, dass die Spezifität durch das Zusammenwirken verschiedener Signalmodule erreicht werden kann. Ein extrazelluläres Signal kann nämlich mehrere intrazelluläre Signalwege aktivieren. Ihre jüngsten Studien ergaben, dass z.B. IFNalpha neben der Erhöhung der Barriere-Durchlässigkeit in Nierentubuluszellen auch Apoptose induziert, während EGF die Epitheldurchlässigkeit vermindert und die Apoptoserate reduziert.

Ziel des Forschungsprojektes ist es herauszufinden, wie Entzündungsmediatoren auf die epithelialen Barrieren wirken und damit deren Funktion stören. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen als Basis für weiterführende Studien dienen, um herauszufinden, wie Zytokine, nierenschädigende Medikamente und Einflüsse wie Mangeldurchblutung oder Bestrahlung die Funktion von gesundem Epithelgewebe beeinträchtigen. Dabei geht es nicht nur um eine Erhöhung der Durchlässigkeit von Epithelien, gesucht wird auch nach Mechanismen und Signalen, die die Epithelbarrieren wieder dichter werden lassen. Solche Substanzen könnten Schäden an Epithelien verhindern, aufhalten oder die Regeneration nach einer Schädigung beschleunigen.