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Inhalt

• Antipsychotika der 2. Generation
• Neues orales Kontrazeptivum: Yasmin

Antipsychotika der zweiten Generation

W. Wolfgang Fleischhacker, Abt. für Biologische Psychiatrie, Univ.-Klinik für Psychiatrie, Innsbruck

Nachdem mit Clozapin (Leponex, Lanolept) in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts erstmals ein Antipsychotikum eingeführt wurde, das sich in Bezug auf die Wirkungsqualität deutlich von den traditionellen Neuroleptika unterschied, waren die letzten Jahrzehnte von Bemühungen der pharmazeutischen Industrie geprägt, Substanzen zu entwickeln, die ähnlich wirksam sind wie Clozapin, ohne dessen doch beträchtliches Agranulozytoserisiko zu tragen. Diese Bemühungen haben in den letzten 10 Jahren Früchte getragen und zur Einführung einer Reihe von neuen Antipsychotika geführt. Zu diesen Antipsychotika der zweiten Generation, oft auch als "atypische Antipsychotika" bezeichnet, zählen, neben der Muttersubstanz Clozapin (Leponex, Lanolept), Amisulprid (Solian), Olanzapin (Zyprexa), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sertindol (Serdolect), Ziprasidon (Zeldox) und Zotepin (Nipolept). Obwohl einige dieser Substanzen (Quetiapin, Olanzapin und Zotepin) dem Clozapin strukturverwandt sind, unterscheiden sich diese neuen Antipsychotika in Bezug auf ihr pharmakologisches Wirkprofil, sowohl präklinisch als auch klinisch, doch deutlich voneinander. Das einzige Charakteristikum, das allen eigen ist, stellt das gegenüber den traditionellen Neuroleptika geringere Risiko, extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen zu verursachen, dar. Kriterien, an denen diese modernen Antipsychotika gemessen werden, beinhalten neben einer Wirkung gegen die Positivsymptome bei schizophrenen Erkrankungen (z.B. Wahnideen und Halluzinationen) sowohl im Akut- als auch im Langzeitbehandlungsbereich auch eine verbesserte Effizienz gegen Negativsymptome bei Schizophrenie (Antriebs- und Motivationsdefizite, sozialer Rückzug, Affektverflachung) sowie gegen affektive Symptome (z.B. Depression) und kognitive Defizite (Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen), die bei diesen Patienten/innen auch häufig anzutreffen sind. Im Folgenden werden die einzelnen Substanzen getrennt in Bezug auf ihr Nutzen-Risiko-Profil und spezielle Eigenschaften beschrieben, sodann soll versucht werden, eine Gesamtbewertung der Antipsychotika der zweiten Generation vorzunehmen.

Clozapin (Leponex, Lanolept)

Clozapin hat ein komplexes pharmakologisches Wirkprofil, es blockiert sowohl serotonerge als auch dopaminerge, adrenerge, muskarinerge und histaminerge Rezeptoren in unterschiedlicher Gewichtung (1). Clozapin ist in Österreich seit ungefähr 30 Jahren in Verwendung. Es war das erste Antipsychotikum, für das gezeigt werden konnte, dass es trotz sehr guter antipsychotischer Wirkung kaum zu Nebenwirkungen im extrapyramidal-motorischen System (Dystonie, Parkinson-Syndrom, Akathisie und tardive Dyskinesie) führt. Unglücklicherweise kommt es unter Clozapinbehandlung bei ungefähr einem Prozent der Patienten/innen zu einer Agranulozytose (2). Dies hat auch in der Vergangenheit immer wieder zu Todesfällen geführt. Seit für die Behandlung mit dieser Substanz ein striktes Monitoring des weißen Blutbildes verpflichtend ist, wodurch Veränderungen des weißen Blutbildes früh erkannt werden, sind die fatalen Konsequenzen dieser Nebenwirkung sehr selten geworden. Trotzdem ist Clozapin heute Patienten/innen vorbehalten, die auf andere Antipsychotika entweder nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. In der Indikation therapieresistente Schizophrenie gilt Clozapin allerdings immer noch als Goldstandard (3).

Amisulprid (Solian: 4)

Amisulprid ist ein substituiertes Benzamid und ein Dopamin D2- und D3-Rezeptor-Antagonist. Dosen von 400-800 mg pro Tag zeigten sich vergleichbar mit traditionellen Neuroleptika wie Haloperidol (Haldol) oder Flupentixol (Fluanxol) in Bezug auf Symptomreduktion bei Patienten/innen mit akuten schizophrenen Störungen. Dies gilt sowohl für die Akut- als auch die Langzeitwirkung. Vergleiche von Amisulprid mit Placebo bezüglich der Positivsymptomatik sind keine publiziert. Amisulprid ist das einzige Medikament, das auch in der Indikation primäre Negativsymptomatik gut untersucht ist. Hier fanden sich Dosen zwischen 50 und 300 mg pro Tag wirksamer als Placebo. Daten zu der Behandlung von therapieresistenten Patienten/innen liegen nicht vor. Im Vergleich zu traditionellen Neuroleptika kommt es unter Amisulpridbehandlung seltener zu medikamenteninduzierten Bewegungsstörungen. Konsequenterweiser war auch das Risiko für Spätdyskinesien geringer.
Auf der anderen Seite führte Amisulpridgabe zu einer stärkeren Prolaktinerhöhung als klassische Neuroleptika. Dies schlug sich in klinischen Studien allerdings nicht in einer erhöhten Prävalenz von klinisch relevanten endokrinen Nebenwirkungen (Galaktorrhoe, Menstruationsstörungen, Sexualstörungen) nieder.

Olanzapin (Zyprexa: 5)

Olanzapin ähnelt Clozapin sowohl strukturell als auch im pharmakologischen Profil. Dosen zwischen 5 und 20 mg pro Tag erwiesen sich klinisch Placebo überlegen und mit Haloperidol zumindest vergleichbar. Post-hoc-Analysen der klinischen Prüfungen bei akut kranken Schizophreniepatienten/innen zeigten einen Vorteil gegenüber Haloperidol in Bezug auf die Besserung von negativen und ängstlich/depressiven Symptomen. Auch bei kognitiven Störungen im Rahmen der Schizophrenie wurde eine Überlegenheit gegenüber Haloperidol beschrieben. Ein-Jahres-Studien belegten die Aufrechterhaltung des therapeutischen Effekts aus Akutstudien eindrücklich. Studien zur Wirksamkeit von Olanzapin bei Patienten/innen mit therapierefraktärer Schizophrenie haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt: So fand sich in einer Studie kein Unterschied zwischen Olanzapin und Chlorpromazin - der Effekt beider Substanzen war in dieser Untersuchung enttäuschend (6) - während in einer anderen Untersuchung, in der Olanzapin mit Clozapin verglichen wurde, beide Substanzen in dieser Indikation zu einem relevanten Besserungseffekt führten (7). In dieser zweiten Studie sowie in einer dritten, mit einer deutlich kleineren Fallzahl (8), wurden auch höhere Olanzapindosen (bis zu 40 mg/d) untersucht. Diese Dosen liegen außerhalb der von den Herstellern in der Packungsbeilage empfohlenen. 
Olanzapin ist in Österreich auch zur Behandlung der akuten Manie zugelassen. Eine intramuskuläre Verabreichungsform von Olanzapin für die Akutbehandlung ist in Österreich bereits zugelassen, aber noch nicht verfügbar.
Wie alle anderen Antipsychotika der zweiten Generation induziert Olanzapinbehandlung seltenerextrapyramidal-motorische Nebenwirkungen, inklusive Spätdyskinesien, als traditionelle Neuroleptika. Olanzapin führt allerdings bei vielen Patienten/innen zu Gewichtszunahme. Diese kann zum Teil erheblich sein und sowohl ein ästhetisches als auch ein medizinisches Problem darstellen. Noch unklar ist die genaue Bewertung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels unter Olanzapin: Klinische Fallserien weisen auf erhöhte Blutfette und auch de novo Erkrankungen an Diabetes mellitus Typ II hin. Hier ist zur Zeit sicher noch erhöhte Aufmerksamkeit geboten, Kontrollen des Nüchternblutzuckers und des Cholesterins sowie der Triglyceride sind, obwohl von den Zulassungsbehörden nicht implizit vorgeschrieben, angezeigt. Dasselbe gilt für Kontrollen des weißen Blutbildes bei Patienten/innen, bei denen aus der Anamnese eine medikamenteninduzierte Agranulozytose bekannt ist. Es gibt zwar eine Untersuchung mit Patienten/innen, die an einer clozapininduzierten Agranulozytose litten und auf Olanzapin umgestellt wurden, und wo in der Folge keine Veränderungen des weißen Blutbildes zur Beobachtung kamen (9), dem gegenüber stehen allerdings einige Fallberichte, in denen solche Komplikationen doch beschrieben werden. Mit Ausnahme einer sehr kleinen Studie an psychotischen Jugendlichen fand sich unter Olanzapin keinerlei dauerhafte Erhöhung des Prolaktinspiegels.

Quetiapin (Seroquel: 10)

Quetiapin ist ein Dibenzothiazepinderivat, das Clozapin strukturell ähnelt, aber ein unterschiedliches Rezeptorprofil aufweist, insbesondere ist das Fehlen jeglichen Einflusses auf muskarinisch-cholinerge Rezeptoren von Bedeutung. Die Halbwertszeit ist mit 3-6 Stunden relativ kurz, daher muss es auf 2 Tagesdosen (Gesamttagesdosis zwischen 150 und 750 mg) aufgeteilt werden. Vergleichsstudien mit älteren Referenzantipsychotika zeigen, wie bei allen anderen Substanzen der zweiten Generation, eine diesen Neuroleptika ebenbürtige Wirkung. Bezüglich der Negativsymptome ist der Effekt von Quetiapin weniger gut dokumentiert als für die anderen neuen Antipsychotika. Für Quetiapin fehlen noch Daten aus kontrollierten Vergleichsstudien zur Rezidivprophylaxe, desgleichen ist die Wirksamkeit dieser Substanz bei therapieresistenten Patienten/innen noch nicht untersucht.
Neben der klassischen Indikation Schizophrenie gibt es für Quetiapin Hinweise aus mehreren Untersuchungen, dass es sich auch bei psychotischen Symptomen anderer Genese, insbesondere bei älteren Patienten/innen, bewährt. In diesem Zusammenhang soll auch erwähnt werden, dass L-Dopa induzierte Psychosen bei Patienten/innen mit Morbus Parkinson gut auf eine niedrigdosierte Quetiapintherapie ansprechen, und zwar ohne dass sich die motorischen Symptome verschlechtern. 
Dieser Befund spiegelt sich auch in einem geringen Risiko der Substanz, motorische Nebenwirkungen hervorzurufen, wider. Auch Quetiapin führt zu keiner relevanten Erhöhung des Plasmaprolaktinspiegels. Bezüglich der Gewichtszunahme unter Quetiapin und dessen Einfluss auf Glukose- und Fettstoffwechsel müssen noch weitere Befunde abgewartet werden: während es in den Akutstudien zu einer Gewichtszunahme kam, war dies in einer Langzeituntersuchung nicht zu beobachten. Da Quetiapin vor allem zu Behandlungsbeginn zu orthostatischer Hypertension und Schwindel führen kann, muss diese Substanz in den ersten Behandlungstagen langsam aufdosiert werden. Ähnlich wie bei Olanzapin, sollten auch bei der Verwendung von Quetiapin bei Patienten/innen nach clozapininduzierter Agranulozytose vorsichtshalber in den ersten Behandlungsmonaten Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Risperidon (Risperdal: 11)

Risperidon ist ein Benzisoxazolderivat mit starker antiserotonerger, antidopaminerger und antiadrenerger Wirkung. Risperidon ist in einer großen Dosisbreite untersucht worden, die empfohlene Wirkdosis bei Schizophrenie liegt zwischen 2 und 6 mg pro Tag. Auch für Risperidon finden sich in den klinischen Prüfungen, neben einer guten antipsychotischen Wirksamkeit, aus post-hoc-Analysen dieser Studien Hinweise für eine bessere Effektivität gegen negative und affektive Begleitsymptome der Schizophrenie. Neben der Schizophrenie ist in Österreich Risperidon auch für Verhaltensstörungen bei Demenz (Tagesdosis 1-2 mg) und in der Kinder- und Jugendpsychiatrie (0.25-1.5 mg täglich, abhängig vom Körpergewicht) zur Behandlung von Anpassungsstörungen und anderen impulsivhaften Verhaltensauffälligkeiten bei Vorliegen unterdurchschnittlicher intellektueller Funktionen und geistiger Zurückgebliebenheit, wenn destruktive Verhaltensweisen vorherrschen, zugelassen. Eine rezente Langzeitstudie (12) an einem großen Patienten/innen-Kollektiv belegt die gute rezidivprophylaktische Wirkung von Risperidon, die der von Haloperidol deutlich überlegen war. Studien zur Akutbehandlung von Patienten/innen mit schizophrenen Ersterkrankungen belegen eindrücklich die gute Wirksamkeit dieser Substanz, aber auch die Notwendigkeit, bei diesen Patienten/innen niedrigere Dosen (2-4 mg täglich) zu verwenden. Eine Depotform von Risperidon (intramuskuläre Anwendung mit 14tägigen Injektionsintervallen) ist seit kurzem zugelassen.
Im Gegensatz zu allen anderen neuen Antipsychotika ist das Risiko von Risperidon, extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen zu induzieren, deutlich dosisabhängig: bis zu einer Dosis von 8 mg pro Tag ähnelt es Placebo, darüberhinaus nähert es sich mit steigender Dosis immer mehr dem von Haloperidol an. Auch Risperidon kann zu Behandlungsbeginn zu orthostatischer Hypotension führen, daher ist auch hier eine einschleichende Therapie angezeigt. Ähnlich wie Amisulprid, und im Gegensatz zu allen anderen Antipsychotika der zweiten Generation, kommt es unter Risperidon zu einem deutlichen Ansteigen des Prolaktinspiegels, möglicherweise sogar mehr als unter Haloperidol. Risperidon führt zu einer geringeren Gewichtszunahme als z.B. Clozapin oder Olanzapin; zumindest in einer Studie nahmen Patienten/innen unter Risperidon mehr an Gewicht zu als unter Amisulprid.

Sertindol (Serdolect: 13)

Sertindol hat ein ähnliches klinisches Wirkprofil wie die oben und unten angeführten neuen Antipsychotika. Von allen neuen Antipsychotika führt Sertindol zur stärksten Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Da nach wie vor unklar ist, ob diese EKG Veränderung sich auch klinisch niederschlägt (z.B. in der gefürchteten Tachyarrhythmie Torsades de pointes und in plötzlichen Todesfällen), wurde die Substanz vor einigen Jahren vorübergehend vom Markt genommen. Deswegen wird auch an dieser Stelle auf eine ausführliche Besprechung von Sertindol verzichtet. Derzeit ist Sertindol, nach einer Neubewertung der Europäischen Arzneimittelbehörde, zur Behandlung der Schizophrenie zugelassen, allerdings darf es nur bei Patienten/innen verwendet werden, die im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Ziprasidon (Zeldox: 14)

Ziprasidon ähnelt strukturell Risperidon. Neben einem Serotonin-5-HT2- und Dopamin-D2-Antagonismus zeigt es in der präklinischen Pharmakologie auch einen Serotonin-5-HT1A-agonistischen Effekt und eine Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. In Dosen zwischen 80 und 160 mg pro Tag entfaltet es ein den anderen neuen Antipsychotika ähnliches klinisches Wirkprofil bei akuten schizophrenen Störungen. In einer einjährigen placebokontrollierten Rückfallsprophylaxestudie zeigte es sich Placebo signifikant überlegen. Ziprasidon ist auch in einer intramuskulären Anwendungsform für den Einsatz bei akut erregten psychotischen Patienten/innen verfügbar. 
Wiederum ist die Rate extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen unter Ziprasidon mit der von Placebo vergleichbar. Von allen neuen Substanzen scheint Ziprasidon das geringste Risiko für eine Gewichtszunahme aufzuweisen, zudem führt es nach den bisher vorliegenden Befunden zu keinen Veränderungen im Glukose- und Lipidstoffwechsel. Demgegenüber steht die Tatsache, dass Ziprasidon zu einer signifikant höheren Verlängerung des QTc-Intervalls führt als andere neue Antipsychotika (mit Ausnahme von Sertindol). Weder in Registrierungsstudien noch im Phase IV Monitoring wurden bislang ein relevantes Risiko für Arrhythmien oder eine Zunahme an unerklärten plötzlichen Todesfällen beschrieben. Trotzdem ist für Ziprasidon besondere Vorsicht geboten, die Packungsbeilage beinhaltet klare Information über Patienten/innen, bei denen diese Substanz nicht angewandt werden darf (z.B. nach akuten Myokardinfarkten oder bei nicht-kompensierter Herzinsuffizienz oder bei bekannter QTc-Verlängerung). Klarerweise darf Ziprasidon auch nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten verschrieben werden, die das QTc-Intervall verlängern können.

Zotepin (Nipolept: 15)

Zotepin ist ein Dibenzothiepin mit einem dem Clozapin ähnlichem pharmakologischen Profil, zudem blockiert es die Noradrenalin-Wiederaufnahme. Die empfohlene Dosierung ist 75-450 mg pro Tag. In der Akutbehandlung von Patienten/innen mit Schizophrenie ist Zotepin ähnlich wirksam wie Substanzen, mit denen es verglichen wurde (im wesentlichen Chlorpromazin: 16 und Haloperidol: 17). Ähnlich wie für Amisulprid fehlt auch hier der Vergleich zu Placebo. Der wurde nur für den Rückfallsprophylaxebereich geführt: In einer 6monatigen placebokontrollierten Studie war Zotepin in Bezug auf das Rezidivrisiko Plazebo deutlich überlegen (18).
Auch Zotepin ruft bei weniger Patienten/innen extrapyramidal motorische Nebenwirkungen hervor als traditionelle Neuroleptika. Ähnlich wie bei anderen niederpotenten Antipsychotika der zweiten Generation finden sich unter Zotepin Schwindel, Somnolenz und orthostatische Hypotension sowie transiente Anstiege der Leberenzyme. In höheren Dosen wurden vereinzelt auch singuläre epileptische Anfälle beschrieben.

Vergleichsstudien von Antipsychotika der zweiten Generation untereinander

Bislang liegen nur wenige randomisierte Vergleichsstudien zwischen den neuen Antipsychotika vor. Olanzapin und Risperidon wurden zweimal miteinander verglichen, wobei sich die Risperidon-Durchschnittsdosen in den beiden Studien voneinander unterschieden. In der Studie, in der Risperidon höher dosiert war, fand sich unter Risperidon ein höheres extrapyramidales Nebenwirkungsrisiko als unter Olanzapin (19). Dies konnte in einer zweiten Untersuchung (Risperidon-Durchschnittsdosis 4.8 mg pro Tag) nicht bestätigt werden (20). In beiden Studien kam es unter Olanzapin zu einer signifikant größeren Gewichtszunahme. Risperidon wurde auch mit Quetiapin in einer offenen Studie verglichen (21), aus der sich wenig Wirkunterschiede zwischen den beiden Substanzen ableiten ließen. Somnolenz, Mundtrockenheit und Schwindel waren in der Quetiapingruppe häufiger. 
In einem Vergleich von Risperidon mit Amisulprid (22) fanden sich ebenfalls vergleichbare klinische erwünschte und unerwünschte Wirkungen, nur die Gewichtszunahme war unter Amisulprid geringer. Bei Patienten/innen mit therapieresistenten schizophrenen Erkrankungen wurde Risperidon auch mit Clozapin, dem Goldstandard in dieser Indikation, verglichen (23). In dieser Studie waren beide Substanzen sehr gut wirksam, weder in Bezug auf Effektivität noch auf Nebenwirkungen fanden sich messbare Unterschiede. Es muss allerdings angemerkt werden, dass die Interpretation dieser Studie durch eine Reihe methodischer Bedenken erschwert ist. 
In einigen groß angelegten Anwendungsstudien wurde versucht, Olanzapin sowohl mit traditionellen Neuroleptika als auch mit Risperidon zu vergleichen (24). In solchen Studien gilt es immer, den Vorteil der großen, unselektierten Anzahl von Patienten/innen gegenüber dem Nachteil gewisser methodischer Mängel (z.B. fehlende Randomisierung) abzuwägen. Ähnlich wie in allen klinischen Studien, müssen natürlich Faktoren wie Sponsorinteressen und evtl. selektive Publikation positiver Ergebnisse Berücksichtigung finden. Die oben genannten Studien berichteten jedenfalls über gewisse Vorteile von Olanzapin gegenüber den Vergleichssubstanzen, vor allem auch im Bereich der subjektiven Patienten/innen-Zufriedenheit.
Auf der Basis der derzeit verfügbaren Datenlage ist es nicht ganz einfach, Hilfestellungen zur Differentialindikation dieser Substanzen zu geben. Am ehesten gelingt dies wohl für den Bereich Arzneimittelsicherheit: So scheinen Clozapin und Quetiapin das geringste Risiko aufzuweisen, motorische Nebenwirkungen hervorzurufen, Ziprasidon zeigt die geringste Tendenz zur Gewichtszunahme, dafür die stärkste Tendenz zur Verlängerung des QTc-Intervalls.Andererseits zeigen Amisulprid und Risperidon den deutlichsten Prolaktinanstieg und Clozapin und Olanzapin das höchste Risiko für Gewichtszunahme. Klar abgesicherte Indikationsvorteile in Bezug auf die therapeutische Wirkung finden sich für Clozapin im Bereich therapieresistenter Schizophrenie und für Amisulprid in der Behandlung primärer Negativsymptome.

Antipsychotika der ersten Generation vs. Antipsychotika der zweiten Generation: kritische Gegenüberstellung

In einer Reihe von Metaanalysen und Übersichten wurde in den letzten Jahren versucht, ältere und neuere Antipsychotika (jeweils als Gruppe) einander kritisch gegenüberzustellen (25, 26). Zentraler Angelpunkt dieser Bemühung war immer die Frage "rechtfertigt ein potentieller Behandlungsvorteil der Antipsychotika der zweiten Generation die erheblichen Mehrkosten, die diese Substanzen gegenüber den traditionellen Antipsychotika haben". Dazu muss zuallererst kritisch angemerkt werden, dass sowohl ältere als auch neuere Antipsychotika pharmakologisch keine homogenen Gruppen darstellen, solche Vergleiche hinken also bereits in der Fragestellung. Eine kritische Zusammenschau aller verfügbaren Befunde lässt zumindestens folgende Aussage zu: alle Antipsychotika der zweiten Generation weisen gegenüber denjenigen traditionellen Neuroleptika, mit denen sie verglichen wurden, zumeist Chlorpromazin und Haloperidol, aber auch Flupentixol, Perphenazin (Decentan) und andere, einen klaren Vorteil in Bezug auf das geringere Risiko, extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen zu induzieren, auf. Da diese Nebenwirkungen subjektiv sehr belastend, stigmatisierend und daher compliancebeeinträchtigend sind, und zudem im Falle von Spätdyskinesien irreversibel sein können, wird der Vermeidung dieser unerwünschten Effekte ein hoher Stellenwert beigemessen. Die mit den älteren Neuroleptika zumindest vergleichbare klinische Wirksamkeit verknüpft mit den oben genannten Vorteilen im Nebenwirkungsprofil haben dazu geführt, dass z.B. der Weltpsychiatrieverband (WPA: 27) und das British National Institute for Clinical Excellence (NICE: 28) heuer die Empfehlung abgegeben haben, dass diese Medikamente bei der Auswahl von first-line Behandlungen bei Patienten/innen mit Schizophrenie berücksichtigt werden sollen. Andererseits darf nicht außer Acht gelassen werden, dass neue Substanzen auch neue Nebenwirkungen haben können, die erst im Verlaufe zunehmender Erfahrung mit diesen Medikamenten an großen Patienten/innen-Zahlen in ihrer klinischen Relevanz beurteilt werden können. Als Beispiele dafür mögen die Veränderungen des Glukose- und Fettstoffwechsels sowie die QTc-Verlängerung im EKG dienen. Dazu muss allerdings auch angemerkt werden, dass zumindest mit Risperidon und Olanzapin, den beiden international schon am längsten verfügbaren Substanzen, schon Millionen von Patienten/innen behandelt wurden, was bedeutet, dass das Risiko, dass diese Medikamente gravierende unerwartete Nebenwirkungen haben, gering sein dürfte. In Summe stellen die neuen Substanzen ohne Zweifel einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von psychischen Störungen dar, wenn auch gewisse Fragen in Bezug auf Differentialindikation und Nebenwirkungsprofil noch einer genaueren wissenschaftlichen Bearbeitung bedürfen.

Literatur:
(1) Synapse 24,349,1996
(2) NEJM 329,162,1993
(3) J Clin Psychiatry 60(Suppl.12),30,1999
(4) CNS Drugs 16,207,2002
(5) Drugs 61,111,2001
(6) Am J Psychiatry 155,914,1998
(7) Biol Psychiatry 49,52,2001
(8) Am J Psychiatry 159,255,2002
(9) Clin Ther 22,1021,2000
(10) Update 12, 2002
(11) Expert Opin Pharmacother 1,1441,2000
(12) NEJM 346,16,2002
(13) Cochrane Database Syst Rev 2,CD001715,2000
(14) Drugs 62,1217,2002
(15) Drugs 53,915,1997
(16) Acta Psychiatr Scand 101,218,2000
(17) Psychopharmacol Bull 32,81,1996
(18) Psychopharmacology 150,237,2000
(19) J Clin Psychopharmacol 17,407,1997
(20) Am J Psychiatry 158,765,2001
(21) Clin Ther 23,1839,2001
(22) Psychiatry Res 88,107,1999
(23) Am J Psychiatry 155,499,1998
(24) BMC Psychiatry 1,7,2001
(25) BMJ 321,1371,2000
(26) Schizophr Res 35,51,1999
(27) Current Opin Psychiatry 15(Suppl.1),2002
(28) National Institute for Clinical Excellence, Guidance on the use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia. www.nice.org.uk

Ein neues orales Kontrazeptivum: Yasmin

Wenn man eine neue Pille einführt, gibt es zwei Probleme: (i) Die Firma muss versuchen, dem neuen Antikonzeptivum besondere positive Eigenschaften zuzusprechen, die eine Verschreibung induzieren (z.B. in der Werbung: Yasmin - eine neue Pille mit einzigartigen Zusatzeffekten). (ii) Der Arzt, die Ärztin sollte genaue Daten über die Thrombosefrequenz zur Verfügung haben, die eine vergleichende Bewertung dieser wichtigsten Nebenwirkung mit bewährten Antikonzeptiva erlauben.

Yasmin enthält eine neue Progesteron-Verbindung (Drospirenon), die bezüglich der antikonzeptiven Sicherheit den anderen Antikonzeptiva entspricht, und die chemisch mit den Spironolactonen verwandt ist (1). Damit hat Yasmin antimineralocorticoide Wirkung. Der Nachteil dieses Effektes ist das Risiko einer Hyperkaliämie. Dies kann zusammen mit kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zum Problem werden. Der Vorteil soll in einer geringen Gewichtszunahme im Vergleich mit anderen Antikonzeptiva liegen. In Studien wurde im Mittelwert nur eine um 0,65 kg bis 1,5 kg geringere Gewichtszunahme als mit anderen Antikonzeptiva gefunden (6 - 13 Monate). Ob bei längerer Gabe ein klinisch (und auch subjektiv) signifikanter Gewichtsunterschied verbleibt, ist unklar (1). Bezüglich Akne sieht der unabhängige Medical Letter (1) keinen Vorteil gegenüber anderen Antikonzeptiva ("The effect of Yasmin on acne appears to be similar to that of other oral contraceptives"). Das Thromboserisiko ist vorhanden, da 40 Fälle (einschließlich 2 tödlicher Lungenembolien) mit diesem Präparat in Verbindung gebracht werden (1). Die entscheidende Frage nach dem relativen Thromboserisiko im Vergleich mit anderen oralen Antikonzeptiva ist derzeit nicht zu beantworten. Wir haben darüber berichtet (siehe Pharmainfo XVII/1/2002), wie viele Jahre es gedauert hat, bis das höhere Thromboserisiko für die 3. Generation der Pillen (Gracial, Marvelon, Mercilon, Gynovin, Harmonette, Meliane, Minesse, Minulet, Mirelle, Tri-Minulet, Triodena) als gesichert angesehen werden konnte (auf hunderttausend Frauenjahre 10 - 20 zusätzliche Fälle von Thromboembolien). Ob Yasmin hier der günstigeren 2. Generation (Microgynon, Neogynon, Neo-Stediril, Ovranette, Perikursal, Sequilar, Stediril D, Trigynon, Trinordiol) zuzuordnen sein wird, wird erst in ein paar Jahren zu beantworten sein. Im Strafrecht gilt die Unschuldsvermutung, bei Medikamenten nicht (d.h. ein möglicherweise erhöhtes Thromboserisiko für Yasmin ist dzt. nicht wegzudiskutieren). Bleiben wir bei Prinzipien des Strafrechts - in Analogie ist bei Medikamenten im Zweifelsfall für den/die Patienten/Patientin zu entscheiden. Für Yasmin kann nur eine Indikation gesehen werden, wenn andere Pillen nicht vertragen werden (siehe auch 2).

Literatur:
(1) Medical Lett 44,55,2002
(2) Drug Ther Bull 40,57,2002

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 11. März 2002