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Inhalt

• Roflumilast (Daxas)
  
• Antibiotika bei Harnwegsinfektionen
  
• Bronchialkarzinome
  
• Update Hustentherapie
  

Roflumilast (Daxas) – React Study

Wir haben diese Substanz mehrfach (XXVI/4/2011; XXVII/2/2012, XXVIII/3/2013) besprochen und festgestellt, dass die Wirkung bei COPD-PatientInnen auf Exacerbationen und FEV₁ (Forced Expiratory Volume) gering und von fraglicher klinischer Relevanz ist. Demgegenüber steht als Nebenwirkung vor allem ein Gewichtsverlust im Vordergrund (mehr als 10% bei 7,1% der PatientInnen: Pharmainfo XXVIII/3/2013). Ein besonderer Kritikpunkt war die Tatsache, dass Roflumilast nur als add on Therapie zu Bronchialerweiterern getestet wurde, nicht aber bei der für schwere COPD-Fälle üblichen Kombination von inhalativem Cortison mit Bronchialerweiterern. Fünf Jahre (!) nach der Zulassung liegen nun endlich Daten zu dieser Frage mit der React Study (1) vor. Diese multizentrische Doppelblindstudie wurde von der Firma finanziert, zwei der sechs Autoren waren Firmenangehörige. Zweihundertdrei Zentren in 21 Ländern waren beteiligt, die höchste Zentrenzahl war in Polen, Russland und Brasilien. Wir konnten keine Daten in der Publikation sehen, ob die Resultate zwischen den verschiedenen Ländern mit sehr unterschiedlichen Gesundheitssystemen homogen waren – bei so vielen Zentren eine sehr wichtige Information.

PatientInnen (n = 1.945) mit schwerer COPD (mit chronischer Bronchitis und mit mindestens 2 Exacerbationen im vorangegangenen Jahr) erhielten entweder Roflumilast oder Placebo zusätzlich zu einer inhalativen Therapie mit langwirksamen ß₂-Agonisten und Cortison. 70% der PatientInnen verwendeten zusätzlich noch Tiotropium (Spiriva). Der Primärparameter, i.e. moderate und schwere Exacerbationen, war in der Roflumilast-Gruppe um 13,2% niedriger (0,805 versus Placebo 0,927 pro PatientIn und Jahr). Dies war in der ITT-Population mit der primären Statistik (Poisson regression) nicht signifikant, aber mit einer 2. Methode (negativer binomial regression) schon. Mit dieser letzteren Methode war auch bei schweren Exacerbationen (Sekundärparameter) ein Absinken um 24,3% signifikant. Beim post-bronchodilatatorischen FEV₁ stiegen die Werte unter Roflumilast von 1,1 auf 1,15 (Placebo 1,1 auf 1,096). Für die Zeit bis zum Auftreten der Exacerbation waren die Werte für Roflumilast nahezu ident (103,5 Tage für Roflumilast versus 111,5 Tage für Placebo bis zur ersten Exacerbation, 197,0 zu 190,0 bis zur zweiten und 248 zu 242 bis zur dritten). Eine Bewertung der Lebensqualität (CAT score) ergab keinen Unterschied. Dies gilt auch für kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität.

Insgesamt sind diese Daten nicht überzeugend. Der Primärparameter (moderate und schwere Exacerbationen) sank nur um 13% (nur mit einer Methode statistisch signifikant), bei der Zeit bis zum Auftreten der Exacerbationen war kein klarer Effekt oder Trend zu sehen (die erste war für Roflumilast sogar numerisch früher) und die Wirkung auf die Ein-Sekunden-Kapazität war mit 56 ml (ca. 5%) von fraglicher klinischer Relevanz. Auf den bei diesen PatientInnen wichtigen Parameter Lebensqualität war keine Wirkung zu sehen. Nur beim Sekundärparameter schwere Exacerbationen (relativ selten mit ca. 0,3 pro PatientInnenjahr) war die Wirkung deutlicher, dies kann aber das inkonsistente Gesamtbild nicht aufwiegen.

Hinzu kommt ein weiterer Kritikpunkt. In der Arbeit wird nicht angegeben, welches Cortison/ß₂-Agonisten-Präparat verwendet wurde und in welcher Dosis. Eine Anfrage bei den Autoren wurde nicht beantwortet. Es kann also nicht festgestellt werden, ob die basale Therapie optimal war. Dass dies ein relevanter Einwand ist, zeigt ein Resultatsvergleich in dieser Arbeit zwischen PatientInnen, die Tiotropium erhielten (70% der PatientInnen), und denen, die keines bekamen (Resultate nur im Appendix dieser Arbeit zu finden). Bei PatientInnen ohne Tiotropium senkte Roflumilast die Exacerbationen (moderat und schwer) um 16,8%, bei denen mit Tiotropium nur um 11,9% (für schwere 28,9 versus 23,3%). Bei der bei diesen PatientInnen indizierten zusätzlichen Tiotropiumtherapie ist Roflumilast also deutlich weniger wirksam. Ob die Cortison/ß₂-Agonisten-Basistherapie optimal war, kann aufgrund des Fehlens der Daten nicht ausgesagt werden.

Wir haben die relevanten Nebenwirkungen von Roflumilast, insbesondere den Gewichtsverlust, bereits diskutiert (siehe oben). Auch in dieser Arbeit fiel in der Roflumilast-Gruppe das Gewicht im Mittel um 2,65 kg ab (Placebo 0,15). Wegen Nebenwirkungen brachen 11% der PatientInnen (Placebo 5%) die Studie ab.

Zusammengefasst:

Roflumilast hat bei basaler Therapie mit inhalativen Bronchialerweiterern und Cortison (in der Arbeit fehlt die Definition der Präparate und der verwendeten Dosen) eine inkonsistente Wirkung. Der Primärparameter (moderate und schwere Exacerbationen) sank nur um 13,2% (statistische Signifikanz fraglich) ab. Bei den Sekundärparametern wurden zwar schwere Exacerbationen um 24,3% reduziert, FEV₁ war aber gegenüber Placebo nur um 5% höher und damit von fraglicher klinischer Relevanz; bei der Zeit bis zum Auftreten der Exacerbationen und bei der Lebensqualität war aber kein Unterschied zu sehen. Bei Zugabe von Tiotropium zu Cortison und ß₂-Agonisten ist der Effekt auf die Exacerbation nur mehr 11,9% (versus 16,8% ohne Tiotropium). Um eine Exacerbation (moderat und schwer) pro Jahr zu verhindern, müssen mindestens 8 (bzw. für schwere 14) PatientInnen behandelt werden. Jede/r neunte Patient/in bricht die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (bei jeder/m 14. Patienten/in kommt es zu einem beträchtlichen Gewichtsverlust um mehr als 10%: siehe Pharmainfo XXVIII/3/2013). Es bleibt daher nach wie vor unklar, ob bei einer optimalen Triple-Therapie (mit den bestwirksamen Präparaten und bei optimaler Dosierung) Roflumilast-Zugabe eine klinisch relevante Wirkung hat.

Literatur:
(1)  Lancet 385,857,2015

Antibiotikatherapie bei akuten Harnwegsinfektionen

Infektionen der ableitenden Harnwege, Harnwegsinfektionen (HWI), gehören zu den häufigsten Krankheitsbildern in der allgemein-medizinischen Praxis, betreffen vorwiegend Frauen und werden meist durch Bakterien hervorgerufen. Eine antibiotische Behandlung ist bei PatientInnen mit systemischen  Krankheitssymptomen, starken Schmerzen oder bei spezifischen Risikogruppen angezeigt (z.B. Schwangere, immunsupprimierte PatientInnen, DiabetikerInnen usw.). Leichtere Infektionen, wie eine Zystitis, heilen oft ohne spezifische Therapie aus. Eine große Herausforderung für die empirische Therapie von Harnwegsinfektionen stellt die Zunahme von resistenten Bakterien dar. Vor allem beim Haupterreger von Harnwegsinfektionen, Escherichia coli, finden sich zunehmend Resistenzen gegen bisher häufig verwendete Antibiotika wie Aminopenicilline (Amoxicillin: Ospamox und Generika), Trimethoprim/Sulfonamidkombinationen (Eusaprim, Lidaprim, Rokiprim oder Motrim und Triprim als Trimethoprim-Monosubstanzen) und Fluorochinolone (Ciprofloxacin: Ciproxin und Generika, Levofloxacin: Tavanic und Generika, Moxifloxacin: Avelox, Prulifloxacin: Unidrox); für letztere hat die Resistenzlage durch die generische Freigabe von Ciprofloxacin (Ciproxin und Generika) explosionsartig zugenommen (1-3).

Ein in den letzten Jahren immanentes Problem ist die starke Zunahme von Gram-negativen Bakterien, welche eine sog. Extended Spektrum-Betalaktamase (ESBL) exprimieren, wodurch eine Multiresistenz gegen viele Betalaktamantibiotika inklusive Cephalosporinen bedingt ist. Zwar finden sich solche Erreger deutlich häufiger bei PatientInnen, die schon früher Antibiotika bekommen haben, über 65 Jahre alt sind, funktionelle Störungen in den ableitenden Harnwegen aufweisen oder rezent in Spitälern bzw. Pflegeheimen waren,  allerdings kommen HWIs mit ESBL-Bakterien auch bei PatientInnen ohne diese Risikofaktoren und bei PatientInnen vor, die im niedergelassenen Bereich versorgt werden (4).

Angesichts dieser Entwicklung gilt es bei HWI neben der Etablierung der Diagnose, die Therapieindikation hinsichtlich der Notwendigkeit einer Antibiotikatherapie zu hinterfragen bzw. bei empirischer Antibiotikagabe die geeigneten Substanzen aufgrund der lokalen Epidemiologie und PatientInnendisposition auszuwählen bzw. nach Möglichkeit eine gezielte Therapie aufgrund mikrobiologischer Befunde anzustreben. Die Bedeutung der lokalen Epidemiologie für die Wahl eines Therapeutikums zeigt sich beispielsweise beim Vergleich der Häufigkeit von Resistenzen von E. coli gegenüber Fluorochinolonen, welche im Jahre 2012 in Wien mit 24,9% am höchsten und im Bundesland Salzburg mit 10,1% am niedrigsten war (5). 

Beim HWI ist zwischen unkomplizierten und komplizierten Verläufen zu unterscheiden. Als unkompliziert wird ein HWI dann eingestuft, wenn keine relevanten funktionellen oder anatomischen Anomalien im Harntrakt, keine relevanten Nierenfunktionsstörungen und keine relevanten Begleiterkrankungen vorliegen, die einen HWI bzw. Komplikationen begünstigen. Als komplizierende Faktoren kommen angeborene oder erworbene anatomische (Ureterabgangsstenose, Harnsteine) sowie funktionelle (z.B. Niereninsuffizienz, Harntransportstörungen, Restharn) Veränderungen und/oder Störungen der Immunität (z.B. Diabetes mellitus, HIV-Infektion) in Frage (6,7).

Eine Sonderform ist die asymptomatische Bakteriurie, die außer bei schwangeren Frauen (7), keiner Behandlung bedarf. Schwangere Patientinnen mit asymptomatischer Bakteriurie haben ein 20-30-fach erhöhtes Risiko für eine Pyelonephritis im Vergleich zu Schwangeren ohne Bakteriurie (7). Da bei einer Schwangerschaft  die Therapie der asymptomatischen Bakteriurie empfohlen wird, soll ein Screening mittels Urinuntersuchung einschließlich Kultur erfolgen, vorzugsweise am Ende des 1. Trimenons.

Die typischen Symptome des HWI sind neu aufgetretene Dysurie, imperativer Harndrang, Pollakisurie, Schmerzen oberhalb der Symphyse, übelriechender Harn, Makrohämaturie. Ein oberer HWI wird dann angenommen, wenn sich bei den akuten Symptomen z.B. auch Flankenschmerzen, ein klopfschmerzhaftes Nierenlager und/oder Fieber über 38,5° C finden.

Bei der ersten Manifestation eines akuten HWI bei Frauen sollte ein Fluor vaginalis ausgeschlossen werden. Beweisend für einen HWI gilt eine Bakterienzahl von mehr als 10⁵/ml Urin im Mittelstrahlurin oder Katheterurin. Gegenüber der Bakterienkultur haben sowohl Symptome als auch Urinstreifentest nur eine geringere Sensitivität und Spezifität.

Beim akuten unkomplizierten HWI kann auf eine weitergehende Harndiagnostik verzichtet werden, erst bei Versagen der Ersttherapie bzw. rezidivierenden Harnwegsinfekten sollten eine weiterführende Diagnostik  inkl. mikrobiologischer Untersuchung des Harns vor Antibiotikagabe erfolgen. Die Therapie eines unkomplizierten HWI erfolgt in der Regel mittels Antibiotika. Nichtsteroidale Antirheumatika allein können nur die Symptome lindern, führen letztlich aber zu einer asymptomatischen Bakteriurie und können dadurch möglicherweise den Boden für ein weiteres Rezidiv legen; sie sind daher keine kausale Therapie (7).

Die Auswahl der Antibiotika muss entsprechend der aktuellen lokalen Resistenzsituation erfolgen. Mit Hilfe einer Harnkultur kann entsprechend der nachgewiesenen Resistenzen eine angepasste Behandlung erfolgen. Prinzipiell kann bei unkomplizierten Harnwegsinfekten eine orale Therapie erfolgen. Bei Pyelonephritiden, insbesondere auch in einer Schwangerschaft, sollten eine intravenöse Therapie und eine Hospitalisierung der Patientin erfolgen, vor allem bei jenen mit Verdacht auf Bakteriämie. Die Spontanheilungsrate des akuten, nicht bakteriämischen HWI liegt bei 30-50% und Komplikationen treten sehr selten auf (7). Allerdings führt die antibiotische Therapie zu einer raschen Symptombesserung und Elimination der Erreger. Wenn möglich ist eine Kurzzeittherapie zu bevorzugen (3-7 Tage), die die Compliance verbessert, die Rate an unerwünschten Wirkungen reduziert (inkl. Risiko für C. difficile-assoziierte Diarrhoe) und den Resistenzselektionsdruck auf die periurethrale, vaginale und fäkale Standardflora vermindert.

Zur Behandlung von Harnwegsinfekten stehen eine Reihe von Antibiotika zur Verfügung. Basierend auf den derzeitigen Resistenzdaten von oft über 20% gegen den Haupterreger E.coli und des dadurch bedingten Risikos eines Therapieversagens sind für eine empirische Therapie in vielen Regionen Österreichs Chinolone, Trimethoprim, Cotrimoxazol, Aminopenicilline ohne Betalaktamaseinhibitor nicht geeignet. Für die gezielte Therapie (nach Erregernachweis und Testung von dessen antimikrobieller Empfindlichkeit) bzw. bei niedrigeren lokalen Resistenzraten sind diese Antibiotika natürlich eine gute Behandlungsoption (6,7). Für die ungezielte Behandlung von unkomplizierten HWI stehen ferner orale Cephalosporine der 1.-3. Generation, wie Cefalexin (Ospexin und Generika), Cefuroxim-axetil (Zinnat und Generika), Cefaclor (Ceclor und Generika), Cefixim (Tricef und Generika), Cefpodoxim-proxetil (Biocef, Otreon und Generika), Aminopenicilline mit Betalaktamaseinhibitoren (BLI; Amoxicillin + Clavulansäure: Augmentin und Generika, Ampicillin + Sulbactam: Unasyn und Generika, Piperacillin + Tazobactam: Generika), Pivmecillinam (Selexid), Nitrofurantoin (Furadantin und Generika), oder Fosfomycin (Monuril) als Optionen zur Verfügung (7,8). Bei der Auswahl dieser Antibiotika, für die allesamt eine Wirksamkeit zur Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfekten bei Frauen belegt ist, spielen deren Nebenwirkungsprofil und vor allem auch deren Selektionsdruck für resistente Erreger eine Rolle. Letzterer scheint bei Cephalosporinen der 3. Generation (oral und intravenös) oder Aminopenicillin-BLI-Kombinationen größer zu sein (v.a. hinsichtlich des Auftretens von ESBL- und anderen Gram-negativen Selektionskeimen), als bei Pivmecillinam, Nitrofurantoin oder Fosfomycin, weshalb diese Medikamente als Mittel der ersten Wahl in aktuellen Richtlinien empfohlen werden (7).

Nitrofurantoin ist seit längerem wegen seltener, oft schwerer Nebenwirkungen wie Polyneuropathien, Hepatopathie und Lungenerkrankungen (akute Reaktionen und Lungenfibrose: siehe Fachinformation) in Diskussion. Aufgrund der rezenten Therapieempfehlungen und als Folge der dadurch erhöhten Verschreibung wird auch wieder vermehrt über Fälle z.B. von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet (9,10). Diese Nebenwirkungen sind aber vor allem nach Langzeittherapie (im Durchschnitt 14 Monate; 9,11; siehe auch Stellungnahme des BfArM in Deutschland vom 10. Juni 2010) zu beobachten. Bei Absetzen des Präparates erwiesen sich die Lungenveränderungen als reversibel (9,11,12). Diese Nebenwirkungen sind vor allem bei der Verwendung in der Rezidivprophylaxe bei der Präparateauswahl zu berücksichtigen (bei Nitrofurantoin Begrenzung der Therapie auf Wochen, siehe Fachinformation).

Bei Niereninsuffizienz (<45 ml/Minute Kreatinin-Clearance: siehe auch Warnung der englischen Arzneimittelagentur MHRA: 13) ist Nitrofurantoin kontraindiziert, da es aufgrund der verminderten Ausscheidung zu erhöhter Toxizität und einer reduzierten Wirksamkeit des Antibiotikums kommt.

Bei Beachtung dieser Gesichtspunkte ist die Risiko/Nutzenbilanz für Nitrofurantoin in der Kurzzeitbehandlung (akuter HWI) positiv. Für eine Langzeittherapie, wie sie eine Rezidivprophylaxe erfordert, ist Nitrofurantoin nur indiziert, wenn andere Mittel nicht ausreichend wirken, oder die Resistenzlage dies erfordert.

Für PatientInnen mit Verdacht auf oder nachgewiesenen ESBL-Infektionen sind intravenöse Carbapeneme (Imipenem + Cilastatin: Zienam und Generika, Meropenem: Optinem und Generika) nach wie vor Mittel der Wahl. Auch hier sollte die Indikation streng aufgrund des Risikoprofils gestellt werden und bei Nachweis eines Erregers, der gegen Antibiotika mit geringerem Selektionspotential empfindlich ist, eine De-eskalation auf ein „Schmalspektrum“-Antibiotikum durchgeführt werden.

Für die Behandlung der asymptomatischen Bakteriurie und des unkomplizierten HWI in der Schwangerschaft sollte ein Erregernachweis angestrebt werden. Fosfomycin, Aminopenicilline ± BLI, Cephalosporine und Pivmecillinam werden empfohlen (6). Nitrofurantoin ist kontraindiziert. Trimethoprim weist eine wohl mehr theoretische Teratogenität auf. Bisher gibt es allerdings keinen derartigen Nachweis bei Behandlung in der Schwangerschaft, es sollte jedenfalls im 1. Trimenon zurückhaltend verwendet werden. Chinolone gelten weiterhin wegen möglicher Knorpelschäden als in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Zusammenfassung

Harnwegsinfekte gehören zu den häufigsten Problemen in der medizinischen Praxis. Aufgrund der  zunehmenden bakteriellen Resistenzen ist die Indikation für Antibiotika nach klinischen Gesichtspunkten strikt zu stellen und darauf Wert zu legen, Präparate mit geringem Selektionspotential für resistente Keime zu verwenden, sowie die Auswahl des Antibiotikums neben spezifischen PatientInnenfaktoren auch auf das lokale Resistenzspektrum abzustimmen bzw. gezielt bei Vorliegen eines Antibiogramms zu therapieren. Mittel der ersten Wahl für die empirische Therapie bei unkomplizierten Harnwegsinfekten sind laut rezenten Richtlinien Pivmecillinam, Nitrofurantoin und Fosfomycin, während Cephalosporine und Aminopenicilline + BLI vor allem aufgrund der Resistenzselektion nur als Mittel der zweiten Wahl angesehen werden (7). Fluorochinolone sind zur Behandlung von schweren Harnwegsinfektionen effektiv und können in der empirischen Therapie verwendet werden, wenn die lokalen Chinolon-Resistenzraten bei E. coli deutlich unter 20% liegen oder fluorochinolonempfindliche Erreger in der Kultur nachgewiesen wurden.

Literatur:
(1)   BMC Infect Dis 12,222,2012
(2)   J Antimicrob Chemother 65,1286,2010
(3)   Euro Surveill 12,E071213 ,2007
(4)   Clin Infect Dis 50,40,2010
(5)   AURES – Resistenzbericht Österreich 2012; http://www.ages.at/ages/gesundheit/ mensch/antibiotikaresistenzen/aures-2012/
(6)   Clin Infect Dis 53,1041,2011
(7)   S-3 Leitlinie AWMF-Register-Nr. 043/044,2010
(8)   Clin Infect Dis 52,561,2011
(9)   BMJ  346,f3897,2013
(10) QJMED 106,271,2013
(11) Prim Care Resp 21,337,2012
(12) BMC Infect Dis 14,137,2014
(13) http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON452539

Bronchialkarzinome

Georg Pall, Univ. Klinik für Innere Medizin V (Hämatologie/Onkologie), Innsbruck

Bronchialkarzinome zählen weltweit zu den häufigsten Malignomen überhaupt und führen auch in Bezug auf die tumorbedingte Mortalität die Statistik an (1). Als wichtigster Risikofaktor, und damit als Verursacher 80% aller Fälle, ist seit langer Zeit der Zigarettenrauchen bekannt. Dies hat zur Folge, dass in Ländern mit intensiven Anti-Rauch-Initiativen die Inzidenz der Erkrankung in den letzten Jahren zu sinken begann, während diese Entwicklung in Ländern wie Österreich ausblieb, die nur geringe Anstrengungen zur Reduktion der Rauchgewohnheiten in der Bevölkerung unternommen haben.

Nach histologischen bzw. immunhistologischen Kriterien werden Bronchialkarzinome grundsätzlich in einerseits kleinzellige (Small Cell Lung Cancer, SCLC; ca. 15-20% aller Bronchialkarzinome) und andererseits nicht-kleinzellige Karzinome (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC; ca. 80-85% aller Bronchialkarzinome) untergliedert. Dieser Subklassifikation kommt große Bedeutung zu, da sich die jeweiligen Therapiealgorithmen, entsprechend der sehr unterschiedlichen Biologie dieser Subtypen, grundlegend voneinander unterscheiden.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (Small Cell Lung Cancer, SCLC)

Biologische Charakteristika kleinzelliger Bronchialkarzinome, die von neuroendokrinen Zellen der Bronchialschleimhaut ihren Ausgang nehmen und in nahezu allen Fällen PatientInnen mit ausgeprägter Nikotinanamnese betreffen, sind die rasche Wachstumskinetik sowie die ausgeprägte Tendenz zur frühzeitigen hämatogenen Metastasierung. Dementsprechend stellt die systemische Chemotherapie in den meisten Fällen die Hauptsäule der Therapie dar.

Stadieneinteilung:

Die früher gängige Unterscheidung zwischen „limited disease“ (Erkrankung beschränkt auf einen Hemithorax inkl. der ipsi- und kontralateralen hilären, mediastinalen und supraklavikulären Lymphknoten) bzw. „extensive disease“ (Tumorausdehnung über die Kriterien der limited disease hinaus) sollte heute nicht mehr angewandt werden. Stattdessen ist empfohlen, ein Staging nach der auch für NSCLC gültigen TNM-Klassifikation (Tumor, Node, Metastasis) vorzunehmen. Nach diesen Kriterien würden alle Fälle T1-4N0-3M0 einer limited disease entsprechen, während alle anderen Fälle die Definition einer extensive disease erfüllen.

cT1-2N0M0 – Very limited disease

In diesen seltenen Fällen (ca. 5% aller Erstdiagnosen) besteht ein kurativer Therapieansatz und es ist eine primäre Operation (Lobektomie + LK-Dissektion) zu erwägen. Daran anschließend erfolgt eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin (Generika) oder Carboplatin (Generika)/Etoposid (Generika) sowie eine prophylaktische Ganzhirn-Bestrahlung (prophylactic cranial irradiation, PCI) zur Prävention eines ZNS-Rezidivs. Alternativ dazu kann auch eine konkomitante Radiochemotherapie erfolgen. In einzelnen Serien lag die 5-Jahres-Überlebensrate in diesen klinischen Situationen bei nahezu 50%.

cT3-4NxM0 bzw. cT1-2N1-3M0 – Limited disease

Obwohl in diesen Situationen grundsätzlich weiterhin ein kurativer Therapieansatz verfolgt wird, sind Langzeitremissionen relativ selten (5-Jahres-Überleben 10-15%). Als Standardtherapie für alle PatientInnen mit gutem Performance-Status (WHO 0-1) gilt in diesen Stadien die Radiochemotherapie. Als effektivstes Schema hat sich dabei in randomisierten Studien die Verabreichung von 4 Zyklen Cisplatin/Etoposid konkomitant zu einer akzelerierten Bestrahlung (1,5 Gy 2xtgl., 30 Fraktionen) herauskristallisiert (2). Auf Grund der in der Praxis schwierig umzusetzenden Logistik einer 2xtäglichen Bestrahlung und der beträchtlichen Akuttoxizitäten erfolgt jedoch derzeit zumeist eine konventionelle Radiotherapie mit 1,8 Gy 1xtgl. für 25 Fraktionen. Einzelne Studien (3) und Meta-Analysen (4) haben darauf hingewiesen, dass ein möglichst frühzeitiger Beginn der Radiotherapie angestrebt werden sollte. Bei reduziertem Performance-Status oder schwerwiegenden Komorbiditäten sollte eine sequentielle Therapie erfolgen (Chemotherapie gefolgt von Radiotherapie). Nach Beendigung der Radiochemotherapie sollte auch in diesen Stadien eine prophylaktische Ganzhirn-Bestrahlung erfolgen.

cTxNxM1 – Extensive disease

Bei Vorliegen einer Fernmetastasierung ist von einer palliativen Therapiesituation auszugehen. Tragende Säule der onkologischen Therapie ist in diesen Fällen die systemische Chemotherapie, die initial häufig zu raschen und tiefen Remissionen führt und für die in Studien ein Benefit hinsichtlich Überlebenszeit (Overall survival: OS, Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von ca. 3 Monaten auf ca. 10 Monate) sowie Lebensqualität gezeigt werden konnte (4a). Als historisch gewachsener Standard ist die Kombination Cisplatin/Etoposid in dieser Indikation etabliert. Eine Verabreichung über mehr als 4-6 Zyklen hat sich als nicht vorteilhaft erwiesen, sodass üblicherweise bei gutem Ansprechen ein therapiefreies Intervall folgt. Bei Kontraindikationen gegen Cisplatin kann alternativ auch Carboplatin eingesetzt werden. Kombinationen aus Platin/Irinotecan (Campto, Generika) haben in westlichen Populationen Stellenwert als Therapiealternative mit identer Wirksamkeit jedoch unterschiedlichem Toxizitätsprofil (bzgl. Nebenwirkungen eines Platin-Duplets s. auch Kapitel NSCLC).

In einer europäischen Phase III-Studie konnte gezeigt werden, dass jene PatientInnen mit Fernmetastasierung, die unter Chemotherapie ein Ansprechen zeigen, nachfolgend von einer prophylaktischen Ganzhirn-Bestrahlung profitieren können (Reduktion der Rate an ZNS-Rezidiven von 41% auf 17%, Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von 5,4 auf 6,4 Monate bei Randomisierung nach Ende der palliativen Chemotherapie: 5). Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass in dieser Studie zum Zeitpunkt der Randomisierung keine ZNS-Bildgebung erfolgte. Eine rezent in Abstract-Form publizierte klinische Prüfung legt im Unterschied dazu nahe, dass PatientInnen, die nach Chemotherapie mittels Schädel-MRT als metastasenfrei eingestuft werden können und im Rahmen der Nachsorge regelmäßig eine ZNS-Bildgebung mittels MRT erhalten, durch eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung keinen Überlebensbenefit generieren (6). Somit scheinen derzeit beide Strategien gangbar (PCI ohne vorangehende Bildgebung bzw. bildgebende Nachsorge ohne PCI).

Bei Progress nach Erstlinientherapie kann eine Reinduktionstherapie mit dem ursprünglich eingesetzten Platin-Duplet erfolgen, sofern damit initial eine Remission erzielt werden konnte und der Progress erst 6 Monate nach Beendigung der Erstlinienbehandlung oder später auftrat (Platin-sensitive Erkrankung). In allen anderen Fällen stellen eine Topotecan (Hycamtin, Generika)-Monotherapie sowie die Kombination Cyclophosphamid/Doxorubicin(Adriamycin)/Vincristin (CAV: Generika) mögliche Therapiealternativen dar, deren Benefit bezüglich Überleben und Symptomkontrolle durch Studien belegt ist (7,8). Die Ansprechraten in diesen Situationen sind jedoch niedrig (zwischen 10% und 20%) und eine protrahierte Krankheitskontrolle ist nur in Einzelfällen zu erzielen (Verlängerung des medianen OS von ca. 3 Monaten auf ca. 6 Monate).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

Die Therapie des NSCLC ist in hohem Maße interdisziplinär und erfordert eine enge und strukturierte Kooperation zwischen den involvierten Fachdisziplinen in Form von regelmäßig stattfindenden Tumorboard-Besprechungen. Voraussetzung für eine optimale Therapieplanung ist eine möglichst exakte Stadienzuordnung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Neben dem daraus resultierenden TNM-Stadium sind jedoch eine Vielzahl weiterer Faktoren als therapierelevant anzusehen (Alter, Komorbiditäten, Performance-Status, histologischer Subtyp, molekularpathologische Analysen).

NSCLC Stadien I-II (T1-2N0-1M0, T3N0M0)

In diesen frühen Stadien, die zum Diagnosezeitpunkt jedoch nur in ca. 30% der Fälle vorliegen, besteht ein kurativer Therapieansatz (langfristige Heilungsraten 50-90%). Bei fehlenden Kontraindikationen (bzgl. internistischen Komorbiditäten bzw. Lungenfunktion) sollte primär eine chirurgische Sanierung (Lobektomie oder Pneumonektomie + hiläre und mediastinale LK-Dissektion) erfolgen. Eine adjuvante Chemotherapie - in aller Regel 4 Zyklen Cisplatin/Vinorelbin (Navelbine, Generika) - ist immer dann indiziert, wenn sich pathologisch im OP-Präparat ein LK-Befall nachweisen lässt oder, im Sinne einer relativen Indikation, bei tumorfreien Lymphknoten der Durchmesser des Primärtumors 4 cm überschreitet. Der absolute Überlebensbenefit der adjuvanten Chemotherapie liegt dabei je nach Stadium und Studie bei 5-15% (in einer Meta-Analyse wurde das 5-Jahres-Gesamtüberleben von ca. 45% auf ca. 50% verbessert (9), die nordamerikanische JBR.10-Studie ergab eine Verbesserung von 54% auf 69%: 10).

Als Alternative zur Operation kommt bei funktioneller Inoperabilität im Stadium I die stereotaktische Radiotherapie zum Einsatz.

NSCLC Stadium IIIA/B (T1-2N2-3M0, T3N1-3M0, T4N0-3M0)

Diese Stadien (zum Diagnosezeitpunkt ca. 20% aller Fälle) werden zumeist unter dem Begriff des lokoregionär-fortgeschrittenen NSCLC zusammengefasst. Obwohl Langzeitremissionen insgesamt selten sind (10-15%), erfolgt der Therapieansatz in kurativer Intention. Sowohl hinsichtlich Staging als auch Therapieplanung stellen diese Fälle auf Grund der Heterogenität der klinischen Präsentation, der zum Teil unklaren Datenlage aus den vorliegenden Studien sowie der komplexen interdisziplinären Therapieschemata eine große klinische Herausforderung dar. Eine detaillierte Abhandlung aller relevanten Gesichtspunkte würde aus diesem Grund auch den Rahmen der vorliegenden Publikation sprengen. Es soll daher versucht werden, einige allgemein gültige Grundsätze aufzuzeigen, um einen orientierenden Überblick über die bestehenden Therapierichtlinien zu geben.

Bei limitiertem, ipsilateral-mediastinalen LK-Befall erfolgt zumeist eine primäre (neoadjuvante) Chemotherapie mit 2 Zyklen einer Platin-basierten Zweierkombination. Je nach Ausgangsposition und Therapieansprechen stellen eine chirurgische Resektion mit nachfolgender Komplettierung der Chemotherapie auf 4 Zyklen (sowie bei N2-LK-Befall eine evtl. adjuvante mediastinale Radiotherapie) oder eine weiterführende Radiochemotherapie mögliche anschließende Therapiewege dar.

Liegt ein ausgedehnterer ipsi- oder gar kontralateral-mediastinaler LK-Befall vor, so ist eine Operation in kurativer Intention nicht sinnvoll bzw. möglich. In diesen Fällen erfolgt, je nach klinischer Gesamtsituation, eine konkomitante oder sequentielle Radiochemotherapie.

NSCLC Stadium IV (M1-Situation)

Bei Vorliegen einer Fernmetastasierung (ca. 50% der Erstdiagnosen) besteht in aller Regel eine palliative Gesamtkonstellation. Lediglich in seltenen Fällen einer singulären ZNS- oder Nebennieren-Metastasierung kann ein interdisziplinäres, kurativ-intendiertes Therapiekonzept verfolgt werden. In allen anderen Konstellationen ist in erster Linie eine optimale systemische Therapie mit dem Ziel eines möglichst langfristigen Erhalts der Lebensqualität und einer Verlängerung der Überlebenszeit anzustreben.

Genetisch definierte Subgruppen des NSCLC mit therapeutischer Relevanz:

Der für die tägliche Praxis bedeutsamste Fortschritt der letzten Jahre resultierte aus dem zunehmenden Wissen über die genetischen Grundlagen einzelner Subtypen des NSCLC. So gelingt es heute bei ca. 15% aller Fälle, spezifische Mutationen oder chromosomale Aberrationen im Tumor-Genom zu identifizieren, die hauptverantwortlich für die Entstehung und weitere Ausbreitung der jeweiligen Tumorerkrankung zu sein scheinen (sogenannte genetische „Treiberläsionen“). Dieses Wissen wiederum ermöglichte die rationale Entwicklung von zielgerichteten Pharmaka, die exakt gegen diese Treiberläsionen bzw. ihre Folgeerscheinungen im Tumorstoffwechsel gerichtet sind.

NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen:

Ca. 10-15% aller Adenokarzinome weisen aktivierende Mutationen im Gen des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) auf. Diese Tumore sind durch eine besonders hohe Empfindlichkeit gegenüber der Substanzklasse der EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI´s) gekennzeichnet. Daraus resultiert einerseits, dass die molekularpathologische Testung auf das Vorliegen von EGFR-Mutationen heute für alle Nicht-Plattenepithel-Karzinome bzw. zusätzlich auch für alle PatientInnen ohne Nikotinanamnese (unabhängig vom vorliegenden histolog. Subtyp) zu fordern ist und andererseits für die PatientInnen mit EGFR-Mutation im Tumor die Verabreichung eines EGFR-TKI´s als Standard der Erstlinienbehandlung in der metastasierten Situation anzusehen ist. Alle 3 verfügbaren Präparate (Gefitinib: Iressa, Erlotinib: Tarceva, Afatinib: Giotrif) haben in randomisierten Phase III-Studien ihre Überlegenheit gegenüber einer Standardchemotherapie hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (von ca. 6 auf 11 Monate), Ansprechraten, Toxizität und Lebensqualität gezeigt (11-13). Bedingt durch die in allen Prüfungen hohe Cross-Over-Rate konnte in keiner der Einzelstudien eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden. Gepoolte Analysen mehrerer Studien (14) sowie retrospektive Analysen des Überlebens von PatientInnen mit EGFR-mutierten Karzinomen vor bzw. nach Verfügbarkeit der EGFR-TKI´s (15) belegen jedoch überzeugend, dass die Überlebenszeit dieser PatientInnensubgruppe durch die TKI´s deutlich verlängert wird. Als klassentypische Nebenwirkungen dieser Substanzen sind vor allem Hauttoxizitäten (akneiforme Exantheme, Paronychien, Exsiccosis cutis, Rhagaden; alle Schweregrade ca. 80%, höhere Schweregrade in ca. 15%), Diarrhoe (höhere Schweregrade in 5-15%) und Stomatitiden zu nennen und resultierten in ca. 10% der PatientInnen in toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen.

Direkte Vergleichsstudien zu den verschiedenen TKI´s sind derzeit noch ausständig, sodass die Wahl der Substanz entsprechend (statistisch problematischen) indirekten Studienvergleichen und in der Abwägung der Toxizitätsprofile erfolgt. Dabei scheint Afatinib vor allem bei Vorliegen einer Del19-Mutation (im Unterschied zur Punktmutation L858R im Exon 21) im EGFR-Gen besonders hohe Effektivität zu haben, sodass in dieser Situation die mit dem Präparat verbundene etwas höhere Toxizität wohl zu rechtfertigen ist.

Nach Progredienz unter TKI-Therapie erfolgt die weitere Therapie in aller Regel nach den Algorithmen für PatientInnen mit Tumoren ohne genetische Treiberläsion. Sind alle Standardtherapien durchlaufen, ist der Versuch einer Re-Exposition mit einem EGFR-TKI zu erwägen, da es in diesen Situationen unter Umständen zu einem nochmaligen Ansprechen kommen kann.

NSCLC mit ALK-Rearrangement:

Chromosomale Aberrationen (Inversionen bzw. Translokationen) des Anaplastic-Lymphoma-Kinase (ALK)-Gens können bei ca. 3-5% aller bronchogenen Adenokarzinome nachgewiesen werden. Durch die Verfügbarkeit des therapeutisch einsetzbaren ALK-Inhibitors Crizotinib (Xalkori) stellt auch die Diagnostik auf das Vorliegen von ALK-Rearrangements im Tumorgewebe heute eine Routinemaßnahme dar. Basierend auf einer rezenten randomisierten Phase III-Studie, die hinsichtlich des „Progression free survival“ (PFS: medianes PFS von 7 auf 10,9 Monate verlängert), Ansprechraten, Lebensqualität und Symptomkontrolle (belegt auch durch eine umfassende Analyse der „Patient Reported Outcomes“ PRO´s: zur Diskussion dieses Parameters siehe Pharmainfo XXX/1/2015) eine deutliche Überlegenheit von Crizotinib im Vergleich zur Standardchemotherapie erbrachte (16), stellt Crizotinib für diese PatientInnengruppe den neuen Standard in der Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung dar. Auch für diese Studie gilt, dass das Gesamtüberleben bisher keine Verbesserung zeigte, da in sehr hohem Prozentsatz ein Cross-Over erfolgte. Das Nebenwirkungsprofil von Crizotinib erwies sich dabei als deutlich günstiger als jenes der Standard-Chemotherapie. Anstiege der hepatischen Transaminasen stellen die häufigste G3/4-Toxizität dar und erfordern entsprechende Kontrollen. Nausea, Emesis, Diarrhoen, intermittierende Sehstörungen (Akkomodationsstörungen/Lichtblitze) sowie Ödemneigung zählen zu den niedriggradigen Nebenwirkungen, die mit der größten Häufigkeit zu beobachten sind. Seltene aber klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen umfassen interstitielle Pneumonitiden, QT-Verlängerungen, Bradykardien, Leukopenien, GI-Perforationen und Fälle von Hypogonadismus. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch erfolgte bei 5% der mit Crizotinib behandelten PatientInnen bzw. 8% der PatientInnen unter Chemotherapie.

Nach unterschiedlich langen Intervallen (medianes PFS in der Phase III bei 11 Monaten) kommt es unausweichlich zu einer Resistenzentwicklung gegenüber Crizotinib. In diesen Konstellationen sollten die PatientInnen nach den konventionellen Therapiealgorithmen mit den klassischen Chemotherapie-Protokollen behandelt werden. Ob derzeit in Entwicklung befindliche ALK-Inhibitoren der 2. Generation (Alectinib, Ceritinib u.a.) in der Situation einer Crizotinib-Resistenz der zytostatischen Therapie überlegen sein werden, ist noch unklar. Diese Substanzen, die bereits über Compassionate Use-Programme erhältlich sind, sind somit momentan der Last-Line-Therapiesituation vorbehalten.

NSCLC mit ROS1-Translokation:

Crizotinib weist neben der ALK-Inhibition auch inhibierende Effekte gegen einen weiteren onkogenen, membranständigen Rezeptor auf, nämlich ROS1. Ein sehr kleiner Prozentsatz der PatientInnen mit metastasierten Adenokarzinomen (ca. 1-3%) weist im Tumorgewebe Translokationen des ROS1-Gens auf, die zu einer konstitutiven Aktivität dieses Rezeptors und damit zu einem ständigen Wachstumsstimulus für die Tumorzellen führen. Eine rezente Phase II-Studie erbrachte für eine Crizotinib-Therapie in diesem genetisch selektionierten PatientInnengut vielversprechende Resultate (RR 72%, Medianes PFS 17,2 Monate: 17). Auf Basis dieser Daten ist, auch ohne Vorliegen einer randomisierten Studie bzw. einer formalen Zulassung, die ROS1-Testung als Routineverfahren zu fordern und eine Crizotinib-Therapie zumindest ab der 2. Therapielinie gegenüber den anderen verfügbaren Optionen wohl zu bevorzugen.

NSCLC ohne therapeutisch relevantes, genetisches Treiberevent:

Zumal EGFR-Mutationen, ALK-Rearrangements und ROS1-Translokationen nur in vergleichsweise kleinen Subgruppen der Adenokarzinom-PatientInnen nachzuweisen sind, stellen die genetisch nicht näher klassifizierbaren NSCLC´s die immer noch bei weitem größte Gruppe von PatientInnen dar. Die Auswahl der palliativen systemischen Therapie erfolgt hierbei unter Berücksichtigung des histologischen Subtyps, des Alters des/r Patienten/in sowie des Performance-Status.

Plattenepithelkarzinome

Standard der Erstlinienbehandlung ist unverändert das Platin-basierte Chemotherapie-Duplet. Auf Grund von in Meta-Analysen etwas höheren Ansprechraten und eines Trends zu einem verbesserten Überleben wird zumeist Cisplatin gegenüber Carboplatin bevorzugt. Als Kombinationspartner kommen Gemcitabin (Gemzar, Generika), Vinorelbin sowie Taxane (Docetaxel: Taxotere, Generika oder Paclitaxel: Abraxane, Generika) in Betracht, die sich nicht hinsichtlich der Effektivität (das mediane PFS liegt bei etwa 5 Monaten gegenüber ca. 2 Monaten unter alleiniger supportiver Behandlung, das mediane Gesamtüberleben bei ca. 9-10 Monaten gegenüber ca. 6 Monaten unter BSC), sehr wohl aber bezüglich der Substanz-spezifischen Toxizitäten voneinander unterscheiden. Zu den häufigsten und klinisch bedeutsamsten Nebenwirkungen zählen hierbei febrile Neutropenien (ca. 5-15% der Fälle), Anämie (G3/4 in ca. 15% der Fälle) und Thrombopenien (G3/4 in ca. 10-15% der Fälle, schwere Blutungen sind jedoch selten), Nausea und Emesis (G3/4 in ca. 10-15% der Fälle), Fatigue und Asthenie (G3/4 in ca. 15% der Fälle). Platin- oder Taxan-induzierte Neuropathien sowie Hörminderungen und Geschmacksstörungen sind ebenfalls zu nennen. Mehrere Studien und Meta-Analysen konnten dennoch zeigen, dass hinsichtlich der Lebensqualität der Benefit des Platin-Duplets im Sinne einer Reduktion tumorbedingter Symptome die unerwünschten Wirkungen überwiegt. Die Therapie sollte nicht über 4 (- max. 6) Zyklen hinaus verabreicht werden, da von einer längeren Behandlung kein zusätzlicher Nutzen zu erwarten ist. Bei Vorliegen einer stabilen Erkrankung nach Platin-Duplet-Therapie kann, als Alternative zum sonst üblichen therapiefreien Intervall, der Einsatz einer Erhaltungstherapie mit dem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib erwogen werden.

Bei Progredienz während oder nach Erstlinienbehandlung sollte, einen ausreichenden Performance-Status vorausgesetzt, eine Zweitlinientherapie erfolgen. Als zugelassene Optionen stehen dafür Docetaxel sowie der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib zur Auswahl. Auf Grund der höheren Ansprechraten und des in den meisten Studien längeren PFS sollte vor allem bei hoher Tumorlast und rascher Progredienz der Docetaxel-Therapie der Vorrang gegeben werden. Bei fehlenden tumorassoziierten Symptomen, geringem Tumorload und/oder anhaltenden Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen ist die Erlotinib-Therapie jedoch eine mögliche Alternative. Generell ist die Effektivität der Zweitlinientherapie deutlich geringer als jene der Erstlinientherapie (Ansprechraten zumeist unter 10%, medianes PFS ca. 3 Monate gegenüber 1,5 Monaten unter BSC, medianes OS 7-8 Monate gegenüber ca. 5 Monaten unter BSC: 17a).

Basierend auf den Daten einer Placebo-kontrollierten Phase III-Studie (18) ist formal nur Erlotinib zur Drittlinientherapie zugelassen (Verlängerung des medianen PFS von 1,8 auf 2,2 Monate, Verlängerung des medianen OS von 4,7 auf 6,7 Monate). Sollte diese Substanz jedoch bereits in zweiter Therapielinie eingesetzt worden sein, so kann in dieser klinischen Situation der Einsatz von Docetaxel erwogen werden.

Nicht-Plattenepithelkarzinome (Adenokarzinome, großzellige Karzinome)

Auch für diese histologischen Subtypen stellt die Platin-basierte Zweierkombination den Standard der Erstlinienbehandlung dar. Als Kombinationspartner für  Cis- oder Carboplatin hat sich in einer randomisierten Studie Pemetrexed (Alimta) hinsichtlich Toxizität und Overall Survival als überlegen gegenüber Gemcitabin gezeigt (19). Nach 4 Zyklen der Kombinationstherapie sollte, einen guten Performance-Status vorausgesetzt, auf eine alleinige Pemetrexed-Erhaltungstherapie umgestellt werden, zumal dieses Vorgehen, im Vergleich zu einer Therapiepause, in einer randomisierten Studie zu einem Overall Survival-Benefit geführt hat (Verlängerung des Gesamtüberlebens von median 11 auf 13,9 Monate: 20). Auf Basis dieser Daten ist die Kombinatin Platin plus Pemetrexed (mit anschließend Pemetrexed-Erhaltung) als bevorzugte Option weit verbreitet. Ein direkter Studienvergleich von Pemetrexed mit Vinorelbin oder Taxanen als Kombinationspartner zu einem Platin liegt nicht vor, sodass auch diese Therapieoptionen möglich sind. Daten aus randomisierten Studien zur Erhaltungstherapie mit diesen alternativen Substanzen fehlen jedoch.

Der antiangiogen wirksame, monoklonale Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Bevacizumab (Avastin) hat als Zusatz zum Chemotherapie-Backbone Carboplatin/Paclitaxel in 2 randomisierten Studien zu einer deutlichen Verbesserung der Ansprechraten, des progressionsfreien Überlebens (medianes PFS 4,5 vs. 6,2 Monate) sowie des Gesamtüberlebens (medianes OS 10,3 vs. 12,3 Monate) geführt (21). In Europa ist dieses Chemotherapie-Backbone jedoch nicht gebräuchlich. Als Zusatz zu dem in Europa vor Etablierung von Pemetrexed häufig eingesetzten Duplet Cisplatin/Gemcitabin konnte mit Bevacizumab jedoch in einer weiteren Phase III-Studie nur eine zwar statistisch signifikante, jedoch in absoluten Zahlen sehr geringe Verbesserung des PFS erreicht werden (medianes PFS 6,1 vs. 6,7 Monate). Im Overall Survival war kein Benefit nachweisbar (22). Da mit der Anwendung von Bevacizumab auch spezifische Toxizitäten verbunden sind (arterielle Hypertonie, verstärkte Blutungsneigung, Proteinurie, erhöhte Rate an venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen), ist im individuellen Fall eine Risiko-Nutzen-Abwägung durchzuführen.

Studienendpunkte und ihre Wertigkeit für die tägliche Praxis

Die zur Kombination Cisplatin/Gemcitabin/Bevacizumab publizierte Phase III-Studie zeigt exemplarisch die Problematik unterschiedlicher klinischer Studienendpunkte und ihrer Interpretation hinsichtlich der Bedeutung für die tägliche klinische Praxis auf. Bezogen auf den primären Endpunkt PFS ergab die Zugabe von Bevacizumab einen statistisch signifikanten Benefit mit einer relativen Risikoreduktion von 25% bzw. 18% (je nach Bevacizumab-Dosierung). Dies entsprach jedoch lediglich einer Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens um 2,5 bzw. 1,6 Wochen. Rechtfertigt ein derartiger „Nutzen“ tatsächlich den Einsatz eines Medikaments, das doch über ein klinisch relevantes Nebenwirkungsspektrum verfügt und dessen Einsatz natürlich auch beträchtliche finanzielle Belastungen im Gesundheitssystem hervorruft? Dies ist vor allem auch unter dem Gesichtspunkt zu sehen, dass das PFS als „weicher“ und damit vergleichsweise unsicherer Studien-Endpunkt gilt, zumal die Bestimmung des Zeitpunkts der Progression oftmals nach radiologischen Kriterien schwierig und untersucherabhängig ist (s. auch Diskussion dieser Problematik in der Pharmainfo XXVIII/4/2013). Es stellt sich auch die Frage, welchen Wert eine Verlängerung des PFS hat, wenn sich dies nicht in einen Benefit im Gesamtüberleben und/oder der Lebensqualität umsetzt, was beides in der erwähnten Bevacizumab-Studie auch nicht der Fall war. Sehr häufig wird als Erklärung für eine derartige Konstellation das Argument ins Treffen geführt, dass durch die nach Ausscheiden aus der Studie verabreichten späteren Therapielinien der Effekt der Erstlinientherapie relativiert werde. Tatsächlich kommt diesen „Post-Study-Treatments“ eine gewisse Bedeutung zu und die Interpretation eines Studienergebnisses erfordert eine möglichst exakte Erfassung und Analyse dieser Daten. Allerdings sind diesbezügliche Imbalancen zwischen den Studienarmen in den meisten größeren Studien unwahrscheinlich und durch die beim NSCLC nach wie vor limitierte Wirksamkeit der Zweit- und Drittlinientherapien auch von vergleichsweise geringem Einfluss auf das Gesamtüberleben (z.B. im Unterschied zum Mamma-Karzinom). So zeigen auch jene Bevacizumab-Studien bei metastasiertem NSCLC, die Carboplatin/Paclitaxel als Chemotherapie-Backbone verwendet haben, dass ein entsprechend deutlicherer PFS-Effekt auch zu einer OS-Verbesserung führt (21).

Dass die Frage nach der Wertigkeit eines PFS-Studienendpunkts jedoch jeweils im Einzelfall neu beurteilt werden muss, lässt sich am oben bereits andiskutierten Beispiel des Einsatzes des ALK-Inhibitors Crizotinib zur Therapie NSCLC´s mit ALK-Rearrangements darstellen. Auch in der randomisierten Studie, die Crizotinib in der Erstlinientherapie mit Standardchemotherapien verglichen hat, zeigte sich ein deutlicher PFS-Benefit, der sich jedoch (bisher) nicht in einen OS-Unterschied umsetzte. Hier erbrachte die Analyse der Nachfolgetherapien jedoch, dass jene PatientInnen, die in den Studien mit klassischer Chemotherapie behandelt worden waren, zu hohen Prozentsätzen in weiterer Folge Crizotinib erhielten. Dieses sogenannte Cross-Over ist naturgemäß in hohem Ausmaß in der Lage, einen OS-Benefit zu „maskieren“, da gerade für TKI´s gezeigt werden konnte, dass ihre Wirksamkeit nahezu unabhängig von der Therapielinie ist, in der sie verabreicht werden. Zusätzlich war der PFS-Zugewinn in diesem Fall auch von einem deutlichen Nutzen hinsichtlich der Symptomkontrolle und der Lebensqualität begleitet, was aus klinisch-praktischer Sicht in einer wesentlich höheren Wertigkeit resultiert.

Die Frage nach dem optimalen Studienendpunkt für Studien zur Behandlung des metastasierten NSCLC kann demnach nicht pauschal und allgemeingültig beantwortet werden. In den meisten Fällen jedoch sollte weiterhin dem Gesamtüberleben (in Kombination mit Toxizitäten und Lebensqualität) das größte Augenmerk zukommen (siehe auch EMA-Guideline vom 1. Juli 2013: anti-cancer medicinal products). Für Studien mit PFS als primärem Endpunkt sind zur kritischen Interpretation wesentliche Faktoren wie die untersuchte Therapielinie, das untersuchte Therapiekonzept (Chemotherapie versus „Targeted Therapy“), das Cross-Over, die Post-Study-Treatments und natürlich ebenso Toxizitäten und Lebensqualität bzw. PRO´s in besonderem Maße zu berücksichtigen.

Für die Zweit- bzw. Drittlinientherapie der Nicht-Plattenepithelkarzinome gelten im Prinzip die identen Grundsätze, die für die PatientInnen mit Plattenepithelkarzinomen bereits skizziert wurden. Als wesentlicher Unterschied ist jedoch zu erwähnen, dass für jene PatientInnen, deren Erstlinientherapie kein Pemetrexed enthielt, diese Substanz gegenüber Docetaxel in der Zweitlinie zu bevorzugen ist.

Mit Nintedanib (Ofev, Vargatef), einem Multitarget-TKI mit antiangiogenen Eigenschaften (Zielrezeptoren: VEGF-Rezeptoren 1-3, FGF-Rezeptoren 1-3, PDGF-Rezeptoren α und β, RET, FLT3 und Src), erhielt 2014 eine neue Substanz als Zusatz zu einer Docetaxel-Therapie die Zulassung zur Behandlung von PatientInnen mit metastasierten Adenokarzinomen nach Vorbehandlung mit einer Platin-basierten Erstlinienbehandlung. In einer randomisierten Phase III-Studie konnte für die gesamte Studienpopulation (50% Adenokarzinome, 42% Plattenepithelkarzinome, ansonsten NOS-Histologien und großzellige Karzinome) durch die Zugabe des TKI im Vergleich zur alleinigen Docetaxel-Gabe das PFS statistisch signifikant, jedoch nur sehr fraglich klinisch relevant, verlängert werden (HR 0,85; medianes PFS 2,7 vs. 3,5 Monate). Bezüglich des klinisch bedeutsameren Endpunktes Gesamtüberleben war nur in der Subgruppe der Adenokarzinome ein Unterschied nachweisbar (HR 0,83; medianes OS 10,3 vs. 12,6 Monate), weshalb die Zulassung auf diese PatientInnen eingeschränkt wurde. Subgruppen-Analysen lassen vermuten, dass der Nutzen von Nintedanib vor allem bei jenen PatientInnen größer sein dürfte, die auf die Erstlinientherapie schlecht ansprachen (d.h. primär refraktäre PatientInnen, sowie PatientInnen mit <9 Monate anhaltendem Therapiebenefit: 23). Die durch Nintedanib verursachten Toxizitäten umfassten vor allem Diarrhoe (42% vs. 22%), Transaminasenerhöhungen (28% vs. 8%), Nausea (24% vs. 18%), Erbrechen (17% vs. 9%) sowie reduzierten Appetit (22% vs. 15%), führten jedoch zu keiner Erhöhung der Therapieabbruchraten. Höhergradige, gegenüber einer alleinigen Docetaxel-Therapie vermehrte Nebenwirkungen waren jedoch insgesamt ebenso selten wie andere, für antiangiogene Substanzen sonst typische Toxizitäten (z.B. Blutungen, Blutdruckerhöhungen, GI-Perforationen und Proteinurie). Hinsichtlich der Lebensqualität ergab die Auswertung der Studiendaten weder einen Benefit noch einen negativen Effekt. Auch wichtige mit Lungenkarzinomen häufig assoziierte Symptome, wie Husten, Atemnot und Schmerzen, konnten durch Nintedanib nicht signifikant verbessert werden. Allerdings profitierten auch in dieser Hinsicht die prognostisch ungünstigen PatientInnen mit schlechtem Ansprechen auf die Erstlinientherapie überdurchschnittlich, da Tumorregredienzen und partielle Remissionen in dieser Subgruppe am häufigsten nachweisbar waren und Nintedanib somit wohl in erster Linie eine Erweiterung des therapeutischen Armamentariums für diese PatientInnengruppe darstellt.

Ältere PatientInnen

In der täglichen Praxis stellen ältere PatientInnen, die naturgemäß auch häufiger als jüngere relevante Komorbiditäten aufweisen, auf Grund der fortschreitenden Überalterung der Bevölkerung ein klinisch relevantes und zahlenmäßig zunehmendes Problem dar. Erschwerend kommt hinzu, dass PatientInnen jenseits des 70. Lebensjahres in vielen Studien deutlich unterrepräsentiert sind, und somit Schlussfolgerungen für dieses PatientInnengut beeinträchtigt werden. Dennoch sind für ältere PatientInnen mit metastasiertem NSCLC, auch wenn deren Definition nicht einheitlich gehandhabt wird, einige therapeutische Grundsätze mit hohem Evidenzlevel abgesichert.

Auch für ältere PatientInnen ist beispielsweise der Benefit einer palliativen Chemotherapie hinsichtlich Lebensqualität und Überlebenszeit gegeben, sodass eine derartige Therapie den PatientInnen nur auf Grund des fortgeschrittenen Alters alleine nicht vorenthalten werden sollte. Für jene PatientInnen in gutem Allgemeinzustand (WHO 0-1) sollte in der Erstlinienbehandlung eine Carboplatin-basierte Zweierkombinationstherapie angestrebt werden. Lassen Perfomance-Status oder Begleiterkrankungen dies nicht zu, so stellt die Monotherapie (in aller Regel mit Vinorelbin) die empfohlene Alternative dar. In den genetisch definierten Subgruppen (EGFR-Mutation, ALK-Translokation, ROS1-Translokation) weichen die Therapiealgorithmen für ältere PatientInnen ebenso wenig von den allgemeinen Richtlinien ab wie in den späteren Therapielinien.

PatientInnen mit reduziertem Performance-Status

Für PatientInnen mit WHO-Performance-Status 2 ist vor allem die Frage zum Einsatz Platin-basierter Zweierkombinationen in der Erstlinientherapie umstritten. Rezente Studien sprechen auch hier eher für eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie, die Monotherapie bleibt jedoch eine valide Alternative.

Ab einem WHO-Status von 3 (ca. 10-15% aller Erstdiagnosen) sollte, mit Ausnahme des Vorliegens einer genetischen Treiberläsion und daraus resultierender Therapiemöglichkeit, auf eine tumorspezifische Therapie verzichtet werden (Best Supportive Care).

Fazit

Trotz unbestreitbarer Fortschritte sind die Möglichkeiten und Erfolge der pharmakologischen Therapie von Bronchialkarzinomen immer noch beschränkt. Der größte Beitrag zu einer Mortalitätssenkung könnte somit ohne Zweifel über die Schiene der Primärprävention im Sinne einer Reduktion des Zigarettenrauchens in der Bevölkerung erreicht werden.

Die Therapiealgorithmen des Bronchialkarzinoms sind durch ein zunehmendes Ausmaß an Interdisziplinarität gekennzeichnet, was eine enge fachübergreifende Kooperation im Rahmen von Behandlungsteams an ausgewiesenen Schwerpunktabteilungen erforderlich macht. Hinsichtlich der rein medikamentösen Therapie muss die zunehmende Subklassifizierung der Erkrankung sowie der unterschiedlichen klinischen Situationen im Sinne einer möglichst optimalen Therapieindividualisierung berücksichtigt werden, um optimale Behandlungsergebnisse zu erzielen.

Literatur:
(1)   CA Cancer J Clin 61,69,2011
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(6)   J Clin Oncol 32,5s(suppl; abstr 7503),2014
(7)   J Clin Oncol 24,5441,2006
(8)   J Clin Oncol 17,658,1999
(9)   J Clin Oncol 26,3552,2008
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(13) J Clin Oncol 31,3327,2013
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(15) J Clin Oncol 26,5589,2008
(16) N Engl J Med 371,2167,2014
(17) N Engl J Med 371,1963,2014
(17a) Oncologist 18,947,2013
(18) N Engl J Med 353,123,2005
(19)  J Clin Oncol 26,3543,2008
(20) J Clin Oncol 31,2895,2013
(21) N Engl J Med 355,24,2006
(22) Ann Oncol 21,1804,2010
(23) Lancet Oncol 15,143,2014 

Update Hustentherapie

Wir haben dieses Thema in der Pharmainfo XXVIII/1/2013 besprochen. Inzwischen sind zwei Referrals bei der EMA in London zu diesem Thema abgeschlossen worden.

Für Bromhexin (Bisolvon) und Ambroxol (Mucosolvan, Generika), einem Metaboliten von Bromhexin, wurde festgestellt (PRAC: Assessment report von 9.1.2015): Aufgrund von Berichten von schweren Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) und anaphylaktischen Ereignissen wurde eine Nutzen/Risiko-Bewertung durchgeführt. Als Beleg für den Nutzen als Expektorans lagen vor allem alte Studien vor, die nicht dem heutigen Standard entsprechen. Trotzdem kam die „Mehrheit“ des PRAC zur Ansicht: „modest positive results were obtained“. Eine überstimmte Minderheit sprach allerdings von einem „weak and questionable benefit in all approved indications“ (laut Pharmainfo XXVIII/1/2013: Daten „widersprüchlich“). Da das Risiko für die obigen Nebenwirkungen zwar als gegeben, aber als gering angesehen wurde, wurden für beide Substanzen nur Warnhinweise für die Fachinformation empfohlen.

Diese Entscheidung ist letztlich unbefriedigend: Für eine Marktrücknahme sind eindeutige Daten notwendig. Bei vielen „alten“ Substanzen ist nach heutigen Kriterien die Wirkung meist nicht ausreichend belegt, aber auch nicht widerlegt. Nur eine neue Studie könnte dieses Dilemma lösen, es fehlen aber gesetzliche Grundlagen, um diese in einem solchen Fall vorzuschreiben. Wir werden daher auch weiterhin Substanzen mit fraglicher Wirkung und mit, wenn auch seltenen, schweren Nebenwirkungen am Markt haben.

Für Codeinpräparate (Codipertussin, Resyl mit Codein) zur Hustenbehandlung hat das PRAC (EMA: 13.3.2015) eine Kontraindikation für Kinder unter 12 Jahren beschlossen („it must not be used in this patient group“). Codein wird im Organismus zum Teil zu Morphin umgewandelt, bei Kindern ist dies variabel, bei einigen („fast metabolizers: 1 bis 7% der Population: NEJM 351,2827,2004) kommt es zu besonders hohen Morphin-Blutspiegeln. Schwere (auch tödlich verlaufende) Atemdepressionen sind aufgetreten. Ein solch schweres Risiko ist für die Behandlung des Symptoms Husten, das sich z.B. durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr bessert, nicht vertretbar. 

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 8. Juni 2015