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Inhalt

• Magenkarzinom
• Reizdarmsyndrom und Linaclotid (Constella)
• Marktrücknahmen durch europäische Behörde

Magenkarzinom

Ewald Wöll, St.Vinzenz Krankenhaus, Innere Medizin, Zams

Das Adenokarzinom des Magens und gastro-oesophagealen Übergangs ist in seiner Inzidenz in den letzten 50 Jahren deutlich rückläufig. Aktuell erkranken 5 Frauen und 10 Männer neu pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die Gesamtmortalität über alle Stadien ist jedoch nach wie vor sehr hoch. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt derzeit bei Männern 30%, bei Frauen knapp 40%. Wie bei allen Tumorerkrankungen ist das Fünfjahresüberleben stadienabhängig. Im Stadium I beträgt die Fünfahresüberlebensrate zwischen 70 und 80%, im Stadium II (große Lymphknoten-negative Karzinome oder kleine Karzinome mit Lymphknotenbefall) zwischen 50 und 55%, im Stadium III (große Karzinome mit Lymphknotenbefall bzw. ausgedehnte Lymphknotenbesiedelung) zwischen 25 und 30% und im Stadium IV (Metastasiertes Stadium) unter 5%. Aufgrund der Lokalisation, der in westlichen Ländern fehlenden Früherkennungsmöglichkeiten und der häufig unspezifischen oder lediglich milden Symptomatik wird ein Großteil der Magenkarzinome (über 2/3 der Fälle) leider erst in lokal fortgeschrittenem inoperablen Stadium diagnostiziert (1).

Kuratives Therapiekonzept:

Goldstandard der Therapie des Magenkarzinoms ist die operative Entfernung, die in den meisten Fällen eine totale Gastrektomie oder eine Magenteilresektion mit ausgedehnter (D1 und D2) Lymphknotendissektion beinhaltet. Nur in sehr frühen und ausgewählten, oberflächlichen Magenkarzinomen ist unter Einhaltung von exakten diagnostischen Kriterien nach Endosonographie eine Mucosektomie möglich.

Perioperative Chemotherapie:

Nachdem die Prognose des Magenkarzinoms auch bei operablen, jedoch Lymphknoten-positiven Stadien, aber auch bei großen Lymphknoten-negativen Tumoren nach wie vor sehr schlecht ist (Rezidivrate über 50%), ist in dieser Situation eine zusätzliche systemische Therapie angezeigt. Derzeit wird aufgrund von zwei großen, randomisierten Studien die Durchführung einer perioperativen Chemotherapie empfohlen. Dabei ist unumgänglich, dass die PatientInnen prätherapeutisch im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden. Bei PatientInnen ab dem Stadium T2 sollte eine prä/perioperative Chemotherapie erwogen werden. Das in den Studien untersuchte ECF-Protokoll (Epirubicin: Farmorubicin, Generika; Cisplatin: Generika; 5-Fluorouracil (5-FU): Generika  als Dauerinfusion) wird aus Praktikabilitätsgründen heute meistens als ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin: Xeloda, Generika) oder EOX (Epirubicin, Oxaliplatin: Eloxatin, Generika; Capecitabin) Protokoll durchgeführt. Dabei wird die infusionale dauerhafte 5-FU-Therapie durch die orale 5-FU-Prodrug Capecitabin ersetzt. Als Alternative steht eine alleinige Cisplatin/5-FU-Kombination zur Verfügung. Entscheidend ist, die Therapie mit 3 Zyklen präoperativ durchzuführen, da ein Großteil der PatientInnen eine postoperative Chemotherapie nicht mehr vollständig toleriert bzw. postoperativ eine Chemotherapie nicht mehr durchführbar ist, so dass die geplante postoperative Therapie (weitere 3 Zyklen) nur in 42% der Fälle komplett ausgeführt werden kann (2). Die präoperative Chemotherapie muss lediglich bei wenigen PatientInnen abgebrochen werden, die Operabilität leidet darunter nicht. Durch eine präoperative Chemotherapie kann das Fünfjahresüberleben von 23% auf 36% erhöht werden (2). Eine alleinige postoperative Chemotherapie ist, abgesehen davon, dass diese bei vielen PatientInnen nicht durchführbar ist, lediglich bei asiatischem Kollektiv vorteilhaft. Bei Kaukasiern ist dadurch keine relevante Verbesserung zu erzielen. Als Alternative zur prä/perioperativen, neoadjuvanten Chemotherapie steht eine postoperative Radiochemotherapie zur Verfügung. Diese hat sich jedoch aufgrund der sehr hohen Toxizität, der Schwierigkeit der Strahlentherapieplanung und der Erhöhung der postoperativen Morbidität in Europa nicht durchgesetzt. Sie ist jedoch eine etablierte Therapie in den USA (3).

Palliative Chemotherapie:

Wie bei vielen anderen Tumorentitäten zeigt sich auch beim Magenkarzinom, dass es sich hierbei um eine heterogene Erkrankung handelt. Molekularbiologische  bzw. immunhistochemische Untersuchungen des Tumors sind daher für die Therapiesteuerung wesentlich. Derzeit wird die Therapieplanung lediglich nach dem Her2-Status durchgeführt.

Eine prätherapeutische Her2-Testung (human epidermal growth factor receptor 2) ist daher für alle PatientInnen in einer palliativen Therapiesituation notwendig. PatientInnen, die Her2 überexprimieren, können von einer Chemotherapiekombination mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin) profitieren. Die dabei eingesetzte Chemotherapie ist in der Regel eine 5-FU/Cisplatin- oder Capecitabin/Cisplatin-Kombination. Die beiden Zytostatika werden insgesamt für 6 Zyklen eingesetzt. Der monoklonale gegen Her2-gerichtete Antikörper Trastuzumab wird mit der Chemotherapie kombiniert und nach den 6 Zyklen bis zum Progress im Sinne einer Erhaltungstherapie weiter verabreicht. Durch diese Chemo/Immunotherapie kann das mediane Überleben von PatientInnen in der palliativen Situation von 12 Monaten mit reiner Chemotherapie auf 16 Monate mit Chemo/Immunotherapie - also um absolut 4 Monate - verlängert werden (4). Diese Lebenszeitverlängerung ist auch mit einer verbesserten Lebensqualität verbunden. Die Toxizität ist dabei im Wesentlichen die Toxizität der Chemotherapie (siehe unten). Die Zugabe von Trastuzumab führt zu keiner Erhöhung der Toxizität.

Für PatientInnen, die Her2-negativ testen (das sind in etwa 80% der MagenkarzinompatientInnen), steht derzeit keine zugelassene Immuntherapiekombination zur Verfügung. Es ist jedoch klar gezeigt, dass eine Chemotherapie-Kombinationsbehandlung aus zwei Substanzen, in der Regel Cisplatin (oder Oxaliplatin) und 5-FU (oder Capecitabin), mit einer Verlängerung der Lebenszeit gegenüber besten unterstützenden Therapiemaßnahmen von 3 bis 4 Monaten und mit einer Verbesserung der Lebensqualität einhergeht (5). Eine Zweierkombination ist dabei in der Erstlinientherapie effizienter als eine Monotherapie. Mit einer Kombination aus drei Substanzen (Docetaxel: Taxotere, Generika/Cisplatin/5-FU oder Epirubicin/Cisplatin/5-FU) werden zwar etwas höhere Ansprechraten erreicht (5,6): dies jedoch auch um den Preis deutlich erhöhter Toxizität. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen dieser Therapie zählen Hämatotoxizität, im Besonderen Anämie und Leukopenie (selten, unter 10%, auch febrile Neutropenie) sowie Nausea, Emesis, Fatigue, Handfußsyndrom (palmoplantare Erythrodermie), Polyneuropathie (im Besonderen auch kälteabhängige Polyneuropathie bei Oxaliplatin) und Alopezie. Die aufgelisteten Nebenwirkungen sind jedoch nicht bei jedem Chemotherapieprotokoll und abhängig vom Protokoll in unterschiedlichen Stärken zu erwarten. Hier ergibt sich durch die Auswahl der unterschiedlichen therapeutischen Optionen durchaus eine Individualisierung der Therapie auch in Abhängigkeit des zu erwartenden Nebenwirkungsprofils und der Komorbiditäten der PatientInnen. Neben einem durchschnittlichen, medianen Gesamtüberleben im Erstlinientherapiekonzept von 11 Monaten lässt sich eine Zeit bis zur Progression von 5 bis 8 Monaten erreichen. Die objektiven Ansprechraten auf eine Erstlinientherapie liegen zwischen 35 und 45% (6,7). Dabei muss jedoch erwähnt werden, dass die üblichen Ansprechraten nach radiologischen Kriterien (RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) aufgrund der häufig nicht messbaren Tumorläsionen (Peritonealcarcinose, Aszites, Lokalbefund) beim Magenkarzinom schwerer auszuwerten sind.

Zweitlinientherapie:

Die Durchführung einer zweiten Therapielinie bei Progress oder nach kurzer Chemotherapiepause ist ein valides Konzept bei vielen Tumorentitäten. Beim Magenkarzinom konnte sich diese Therapie jedoch erst vor 2 Jahren nach Vorlage von vier randomisierten Studien beweisen. Durch eine Zweitlinienchemotherapie mit Irinotecan (Campto, Generika) oder Taxanen (Paclitaxel: Abraxane, Generika oder Docetaxel) kann ein mittleres Gesamtüberleben nach der Erstlinientherapie von 4 bis 9 Monaten erreicht werden. Im Vergleich zu besten unterstützenden Therapiemaßnahmen bedeutet das eine mediane Verlängerung des Überlebens um 2 Monate. Dieser statistisch signifikante Vorteil ist aufgrund der damit einhergehenden Verbesserung der Lebensqualität (Reduktion der Symptomscores und Verbesserung der Lebensqualitätsscores) jedoch auch klinisch relevant (8). Entscheidend ist jedoch, dass diese Zweitlinientherapie auf PatientInnen beschränkt sein sollte, die einen guten Allgemeinzustand (Performancestatus von 0 oder 1) haben. PatientInnen, die nach einer Erstlinienchemotherapie sich in schlechtem Allgemeinzustand befinden, wurden in diese Studien nicht inkludiert. Die zu erwartenden Toxizitäten sind bei den zwei zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten unterschiedlich. Neben der bei beiden Therapiestrategien beobachteten Hämatotoxizität, die jedoch in der Regel gut beherrschbar ist, kommt es bei taxanhältiger Therapie zu vermehrter Polyneuropathie, bei irinotecanhältiger Therapie zu etwas erhöhter Anorexie und vermehrter Diarrhoerate.

Weitere Therapielinien über die Zweitlinie hinaus bleiben eine individuelle Therapieentscheidung für ausgewählte PatientInnen.

Zukünftige Entwicklungen:

Durch eine Intensivierung der Chemotherapie ist aufgrund der zu erwartenden Toxizität und der bisherigen Studienlagen keine wesentliche Verbesserung der Ansprechraten oder des Gesamtüberlebens zu erwarten. Daher liegt die Hoffnung beim Magenkarzinom sowie auch bei anderen Tumorentitäten im Besonderen in der Entwicklung molekularer, zielgerichteter Therapieoptionen und der Therapie-Individualisierung. Wie oben erwähnt, ist die Therapie mit Trastuzumab bei Her2-überexprimierenden MagenkarzinompatientInnen bereits etablierter Standard. Neue Substanzen, die diese Zielstruktur treffen, sind derzeit in klinischer Testung auf Phase III-Niveau (Trastuzumab-Emtansin und Pertuzumab). Ergebnisse mit Lapatinib (Tyverb), einem oralen Her2-Inhibitor, sind bisher negativ geblieben. Auch die großen Phase III-Studien mit Anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) gerichteten Antikörpern blieben negativ. Positive Ergebnisse konnten sowohl in der Zweitlinienmonotherapie als auch in der Zweitlinienkombinationstherapie für einen gegen VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) gerichteten monoklonalen Antikörper (Ramucirumab) publiziert werden (9). Diese Substanz ist jedoch derzeit noch nicht zugelassen. Weitere Studienergebnisse einerseits zur mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-Inhibition wie auch zur Inhibition am cMET-Rezeptor sind in den nächsten Jahren zu erwarten.

Zusammenfassung:

Goldstandard in der kurativen Therapie des Magenkarzinoms ist die operative Entfernung mit ausgedehnter Lymphknotendissektion. Prätherapeutisch sollten jedoch alle PatientInnen im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden. Ab dem klinischen Stadium T2 ist eine prä/perioperative Chemotherapie zu prüfen. Eine alleinige postoperative (adjuvante) Chemotherapie hat sich bei Kaukasiern nicht als effizient erwiesen. Eine postoperative Radiochemotherapie ist in vielen Fällen nicht durchführbar bzw. zu toxisch. Bei inoperablen MagenkarzinompatientInnen ist eine prätherapeutische Her2-Testung obligat. Her2-überexprimierende PatientInnen sollten mit einer Chemotherapiekombination plus Trastuzumab (Herceptin) behandelt werden. PatientInnen, die Her2-negativ testen, sollten eine Kombinationschemotherapie erhalten. Für PatientInnen in gutem Allgemeinzustand ist eine Zweitlinienchemotherapie zu erwägen.

Literatur:
(1)       Tumorregister Tirol, IET-Bericht, 2013
(2)       NEJM 355,11,2006
(3)       NEJM 345,725,2001
(4)       Lancet 376,687,2010
(5)       J Clin Oncol 24,2903,2006
(6)       Anticancer Res 28,1213,2008
(7)       J Clin Oncol 26,1435,2008
(8)       Lancet Oncol 15,78,2014
(9)       Lancet 383,31,2014

Reizdarmsyndrom und Linaclotid (Constella)

Das Reizdarmsyndrom (RDS; IBS: Irritable Bowel Syndrome) ist eine komplexe Erkrankung und dementsprechend liegen zahlreiche Diagnostikkriterien vor (z.B. Rome I, II und III: siehe 1,2; Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauung und Stoffwechselerkrankungen: 3). Wesentlich sind: Chronische, über mehr als 3 Monate anhaltende Darmbeschwerden (z.B. Schmerzen, Diskomfort, Blähungen), die sich mit Defäkationen bessern und mit Stuhlveränderungen (Frequenz und Beschaffenheit) einhergehen und die Lebensqualität der PatientInnen beeinträchtigen. Leitsymptome können Obstipation, Diarrhoe, Schmerzen und Blähungen sein. Mit der Subgruppe RDS mit Obstipation (RDS – Obstipation: RDS-O; IB5 – Constipation: IBS-C) werden wir uns im Folgenden beschäftigen.

Die Diagnose muss durch Ausschluss organischer Ursachen gesichert werden. Ein erstes Therapieziel ist, dass der/die Patient/in erkennt, dass organische und schon gar gefährliche Erkrankungen ausgeschlossen werden können und seine/ihre Mitarbeit bei der Therapie wesentlich ist.

Zahlen zur Häufigkeit von RDS schwanken von 1 – 45% (4). Wenn man die oben erwähnten Rome-Diagnosekriterien anwendet, dann findet eine Metaanalyse der Literatur (4) eine Prävalenz bis zu 9,4% (vor allem Frauen), wobei die Subgruppe RDS-O für 22% verantwortlich ist.

Medikamentöse Therapie:

Generell ist festzustellen, dass auch für „etablierte“ Therapien nur wenige gute Studien vorliegen (siehe auch 5 – 8).

Ballaststoffe und Quellmittel:

Ballaststoffe wie Kleie haben höchstens eine geringe positive Wirkung, sie können sogar die Symptome verschlechtern (9,10), bessere Effekte wurden für die wasserlöslichen Gelbildner, die Quellmittel aus Flohsamen (Psyllium: Agiocur, Agiolax, Pascomucil) gesehen (5,11).

Laxantien:

Für Laxantien, insbesondere für die osmotisch wirksamen, wie Lactulose (Duphalac, Lactulose Generika, Laevolac) und Polyethylenglycol (Forlax, Molaxole, Movicol, Olopeg, Osmolax) ist für chronische Obstipation eine Wirkung gut belegt (siehe Pharmainfo XXVII/3/2012: 8), für RDS-O fehlen Studien. Eine Wirkung auf das Leitsymptom Obstipation ist aufgrund der Wirkungsweise sicher gegeben. Ob allerdings eine Besserung des Leitsymptoms abdominelle Schmerzen eintritt, ist nicht durch RDS Studien belegt, allerdings zu erwarten, da es ja typisch für RDS ist, dass eine Defäkation zur Besserung der Schmerzen führt (8). Für eine Besserung der Schmerzen durch Laxantien sprechen auch Daten, die mit Lubiproston erhalten wurden. Diese Substanz ist in den USA zur Behandlung von RDS-O zugelassen, sie wirkt über eine gesteigerte Chlorid-Sekretion in den Darm mit der Folge der Volumenerhöhung und abführender Wirkung (also sehr ähnlich einem osmotischen Laxans). In zwei Studien bei RDS zeigte Lubiproston einen signifikanten Effekt auf einen kombinierten Endpunkt mehrerer Symptome, aber auch eine signifikante Wirkung auf die Einzelsymptome, insbesondere Obstipation und abdominelle Schmerzen und Diskomfort (12). Laxantien dürften also bei RDS-O sowohl auf die Obstipation als auch die begleitenden Schmerzen und Diskomfort wirken. Als Mittel erster Wahl werden osmotische Laxantien angesehen (5), wobei Polyethylenglycol verglichen mit Laktulose bei chronischer Obstipation eine bessere Wirkung mit weniger Blähungen als Nebenwirkung aufweist (13). Der/die RDS Patient/in sollte bei diesen Laxantien die Dosis mit Selbstbeobachtung „titrieren“, bis sich seine/ihre Symptome bessern, ohne dass zu starke Durchfälle auftreten.

Für das Leitsymptom Schmerzen wurde auch eine Besserung durch Spasmolytika erwartet, wobei allerdings Studiendaten widersprüchlich sind und eine Wirkung am ehesten bei krampfartigen, abdominellen Schmerzen zu sehen sein dürfte (5,10,14). In Österreich sind nur Butylscopolamin (Buscapina, Buscopan: zugelassen für leichte bis mäßige Krämpfe im Magendarmtrakt) und Mebeverin (Colofac: zugelassen für RDS) registriert.

Die Schmerzsymptomatik bei RDS soll auch durch Antidepressiva verbessert werden können, allerdings ist auch hier die Datenlage nicht überzeugend (siehe 5,14). Bei Vorliegen einer Obstipation sind Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), da diese den Darmtransit verkürzen (siehe 5,7), vorzuziehen, während trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin: Saroten) eher obstipierend wirken. 

Neu zugelassen: Linaclotid (Constella)

Dieses Medikament erhielt eine europäische Zulassung (siehe EPAR, EMA) für die Indikation „Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden, insbesondere wenn der/die Patient/in nach 4 Behandlungswochen keine Besserung seiner/ihrer Symptome erfahren hat.“

Linaclotid ist ein synthetisches 14-Aminosäuren Peptid, das im Darm kaum resorbiert wird und an der luminalen Oberfläche des Darmepithels einen Guanylatcyclase-Rezeptor aktiviert und dadurch zum cGMP-Anstieg in den Zellen führt. Die dadurch ausgelöste Sekretion von Chlorid und Bikarbonat erhöht letztlich das intestinale Volumen mit der Folge einer beschleunigten Darmpassage (15). In Tierversuchmodellen für viscerale Hypersensitivität zeigte Linaclotid eine antinozizeptive Wirkung (16), die möglicherweise (siehe unten) zur Schmerzreduktion bei RDS beitragen könnte.

Von den zwei Zulassungsstudien (17,18), sei die längere (26 Wochen: 17) diskutiert: Sie schloss 804 PatientInnen (90% Frauen) ein, von denen 402 Linaclotid (290 µg) erhielten. Zahlreiche Endpunkte wurden untersucht, wobei durchgehend signifikante Unterschiede zur Placebogruppe zu sehen waren. Einige seien als Beispiel angeführt. Der sogenannte FDA-Endpunkt setzte sich zusammen aus einer 30%igen Reduktion (in einer 11-Punkte numerischen Skala) der täglich stärksten Bauchschmerzen und einer Zunahme der kompletten, spontanen Bauchentleerung um mindestens eine (über 3 hinaus) und dies in mindestens 50% der Wochen. Im Verlauf von 26 Wochen waren für diesen Parameter 13,2% in der Placebogruppe und 32,4% in der Verumgruppe „Responder“ (NNT: 5,2). Wenn man Responder nur bei einem Erfolg in 75% der Wochen wertet, waren diese Zahlen nur mehr 3,0 bzw. 12,7% (NNT: 10,3). Dieser Vergleich zweier Responderraten zeigt, dass diese je nach Definition sehr unterschiedliche „Erfolge“ aufzeigen. Wenn wir hingegen Mittelwerte einzelner Parameter betrachten, sind die Unterschiede, insbesondere für abdominelle Schmerzen, viel weniger eindrucksvoll. Diese nahmen im Mittel über 26 Wochen von 5,3 (auf einer 11-Punkte-Skala) auf 4,2 für Placebo, und von 5,6 auf 3,5 für Linaclotid ab. Die kompletten, spontanen Darmentleerungen nahmen von 0,2 auf 0,9 für Placebo und auf 2,4 für Linaclotid zu.

Die wichtigste Nebenwirkung waren Durchfälle bei 19,7% in der Verumgruppe (2,5% Placebo), die bei 4,5% zum Studienabbruch führten.

Eine positive Wirkung von Linaclotid für RDS-O kann als belegt angesehen werden, auch wenn diese so wie bei anderen komplexen Erkrankungen (siehe z.B. Diskussion zu neuropathischen Schmerzen: Pharmainfo XXVIII/4/2013) nur für eine Minorität der PatientInnen klinisch relevant sein dürfte (NNT von 5,2 bis 10,3; siehe auch 1). Die laxierende Wirkung von Linaclotid dürfte für die klinischen Effekte verantwortlich sein. Dafür spricht die klare Wirkung auf die Stuhlfrequenz und die häufigste Nebenwirkung Diarrhoe. Auch bei PatientInnen mit chronischer Obstipation ist Linaclotid, offensichtlich als Laxans wirksam (20) und hat dafür eine Zulassung in den USA. Eine laxierende Wirkung kann auch abdominelle Schmerzen reduzieren, gilt doch als Kriterium für RDS eine Abnahme dieser Schmerzen durch Defäkation. Auch wenn für osmotische Laxantien hierzu keine Daten vorliegen, ist für das ähnlich wirkende Laxans (Lubiproston: siehe oben) ebenfalls eine Schmerzreduktion bei RDS-O belegt.

Für Linaclotid wird aber noch ein zusätzlicher Wirkungsmechanismus diskutiert. Im Tierversuch sprechen Daten dafür, dass eine antinozizeptive Wirkung auf die Nerven im Darmbereich erfolgt, die auch durch den Anstieg von cGMP bedingt sein soll. Für Menschen liegen hierzu aber keine Daten vor.

Ob bei Linaclotid eine antinozizeptive Wirkung zusätzlich zum laxierenden Effekt relevant ist, könnte nur durch eine Vergleichsstudie von Linaclotid mit osmotischen Laxantien und Placebo bei RDS-O PatientInnen beantwortet werden. Diese Studie würde nicht nur einen Beitrag zur Aufklärung des pharmakodynamischen Mechanismus liefern, sondern auch die Frage klären, ob Linaclotid gegenüber osmotischen Laxantien eine bessere, vergleichbare oder aber auch schlechtere Wirkung zeigt. Es erscheint allerdings unwahrscheinlich, dass die Linaclotid-Firma eine solche Studie durchführt, da ja diese auch ein nicht erwünschtes Resultat liefern könnte.

In Ermangelung solcher Vergleichsstudien hat die deutsche Behörde IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) Linaclotid keinen Zusatznutzen im Vergleich zu vorhandenen, symptomatischen Therapien zugebilligt (Bericht Nr. 183:30.7.2013), was in Deutschland Folgen für die Preisgestaltung hat.

Zusammenfassung:

Das Reizdarmsyndrom (RDS) ist eine komplexe Erkrankung mit Darmbeschwerden (Schmerzen und Diskomfort) und Stuhlveränderungen. Bei einer Subgruppe von PatientInnen steht als Leitsymptom Obstipation (RDS-O) im Vordergrund. Die vorliegenden Studien sprechen dafür, dass für diese PatientInnen Medikamente mit laxierender Wirkung (Quellmittel, osmotische Laxantien, das in den USA und Großbritannien registrierte Lubiproston und das in Europa neu zugelassene Linaclotid) eine positive Wirkung auf dieses Symptom, aber auch auf die abdominellen Schmerzen haben. Osmotische Laxantien, insbesondere Polyethylenglycole, die auch die preisgünstigste Variante darstellen, sollten zuerst eingesetzt werden (siehe auch 19). Wichtig ist, dass der/die Patient/in durch Selbstbeobachtung die Dosis findet, die seine/ihre Symptome bessert, ohne eine zu starke Diarrhoe herbeizuführen.

Die Wirkung von Linaclotid (Constella) ist durch Studien gut belegt, aber auch diese neu eingeführte Substanz wirkt nur bei einer Minorität von PatientInnen (NNT 5,3 bis 10,3), daher sollte die Therapie nach vier Wochen nur bei positiver Wirkung fortgesetzt werden. Da Daten aus Vergleichsstudien mit osmotischen Laxantien fehlen, ist für Linaclotid kein Zusatznutzen gegenüber dieser Therapie feststellbar. Bis eine solche Studie etwas anderes beweist, ist Linaclotid daher nichts anderes als ein zwar gut untersuchtes, aber teures Laxans.

Wenn abdominelle Schmerzen und Spasmen auf die Therapie schlecht ansprechen, ist ein Versuch mit Spasmolytika und Antidepressiva (SSRI) gerechtfertigt.

Literatur:
(1)       Gastroent 130,1480,2006
(2)       Gut 56,1770,2007
(3)       Gastroent 49,237,2011
(4)       Clin Gastroent Hepatol 10,712,2012
(5)       Arzneiverordnung i.d. Praxis, Band 37, Sonderheft 1,2010
(6)       Gut 56,5770,2007
(7)       Am J Gastroent 104,51,2008
(8)       Gastroent 144,218,2013
(9)       Aliment Pharm Ther 19,245,2004
(10)    BMJ 337,a2313,2008
(11)    BMJ 339,b3154,2009
(12)    Aliment Pharm Ther 29,329,2009
(13)    Cochrane Database Syst Rev, issue 7,2010
(14)    Cochrane Database Syst Rev, issue 8,2011
(15)    Rev Esp Enferm Dig 105,345,2013
(16)    Neurogastroent Motil 22,312,2010
(17)    Am J Gastroent 107,1702,2012
(18)    Am J Gastroent 107,1714,2012
(19)    Drug Ther Bull 51,129,2013
(20)    NEJM 365,527,2011

Marktrücknahmen durch die europäische Behörde

For- and backward

Wir haben berichtet (Pharmainfo XXVII/4/2012), dass mit 2012 ein neues Komitee in London für die Pharmakovigilanz bereits zugelassener Medikamente zuständig ist, nämlich das PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.

Drei rezente Beispiele zeigen, dass dieses Komitee Schwierigkeiten bei dieser Aufgabe hat. Schuld daran dürften auch formale Gegebenheiten sein. Wenn dieses Komitee eine Marktrücknahme empfiehlt, wird das sofort veröffentlicht (Homepage EMA), die zuständige Firma, die natürlich schon für diese erste Entscheidung gehört wurde, hat aber das Recht Revision einzureichen. Das gleiche Komitee muss dann noch einmal (mit 2 neuen Rapporteuren aus den Mitgliedsländern) die Entscheidung überdenken. Bei zentral zugelassenen Medikamenten hat auch noch das CHMP (Committee for Human Medicinal Products) das letzte Wort.

Für das Infusionstherapeutikum Hydroxyethylstärke (HES) empfahl das PRAC am 14/06/2013 (EMA) die Marktrücknahme wegen des Risikos von Nierenschäden und erhöhter Mortalität im Vergleich zu Kristalloid-Infusionen. Diese Entscheidung wurde mit 11/10/2013 revidiert, und nur mehr Kontraindikationen bei PatientInnen mit Sepsis und Verbrennungen festgeschrieben, bei Volumenersatz ist eine Verwendung erst in Erwägung zu ziehen, wenn Kristalloide nicht ausreichen.

Für Strontium ranelat (Osseor, Protelos) wurde am 10/01/2014 (EMA) die Marktrücknahme wegen einer „modest“ Wirkung bei Osteoporose verbunden mit Risiken wie Thrombose, Herzattacken und schweren Hauterscheinungen empfohlen. In der Folge entschied das CHMP (21/02/2014: EMA) eine Indikationseinschränkung auf PatientInnen ohne Herzprobleme, die keine anderen Osteoporose-Medikamente einnehmen können.

Im November 2013 (EMA) empfahl das PRAC die Suspension der Zulassung in der EU von Diacerein (Artrolyt, Verboril) wegen schwerer Durchfälle und Leberschäden, auch hier wurde dies zurückgenommen (7/03/2014: EMA) und Risiko-mindernde Vorschriften in die Fachinformation eingefügt.

Am Beispiel HES-Infusion zeigt sich besonders, wie dieses „Hin und Her“ zu Problemen führen kann. HES-Infusionen wurden ja in der Klinik laufend verwendet und eine Empfehlung zur Marktrücknahme führte zwangsläufig zu einer großen Verunsicherung, bzw. auch zu Konsequenzen. Wenn dies ein paar Wochen später widerrufen wird, erhöht das sicherlich nicht die Reputation der zentralen Behörde.

Ein Kommentar zu den drei Entscheidungen:

Nur eine Indikationseinschränkung für HES (als Reservemittel, wenn Kristalloide nicht ausreichen) und für Strontium ranelat (nur mehr fernere Wahl, da es für Osteoporose andere Mittel gibt) ist zu vertreten.

Für Diacerein haben wir berichtet (siehe Pharmainfo XXIX/1/2014), dass die Wirkung bei Osteoarthrose nicht ausreichend belegt sei. Ungefähr gleichzeitig mit der PRAC-Entscheidung wurde ein neuer Cochrane Update (Cochrane Database Syst Rev, online Feb.10, 2014) publiziert. Daraus sei zitiert: „Diacerein has a small beneficial effect on overall pain which is equivalent to a 9% pain reduction. This benefit may not be clinically significant. No statistically significant differences in physical function were noted for diacerein”. Da für Osteoarthrose heute sehr gut wirksame Therapien zur Verfügung stehen, ist der Einsatz eines Mittels mit nicht sicher belegtem klinischen Nutzen und signifikanten Nebenwirkungen schwer zu vertreten.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 2. Juni 2014