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Inhalt

• Kurzübersicht (Blutdruckbehandlung)
• Aus gegebenem Anlaß (Paraxin)
• Neu registrierte Präparate (Astemizol, Terfenadine)
• Zurückgezogene Präparate (Bellasanol)

Editorial: Die dritte Pharmainformation geht hiermit in Druck (Redaktionsschluß Ende Juni 1986). In diesem Stadium erscheint es besonders wichtig, die Wünsche der Kolleginnen und Kollegen kennenzulernen, um letztlich ein Instrument der Information zu erhalten, das sich für die Praxis bewährt. Da ich im September in mehreren Bezirken Tirols im Rahmen der Fortbildung über das Thema "Wie kann man die Sicherheit der Arzneimitteltherapie erhöhen?" referieren werde, hoffe ich, daß wir die anschließenden Diskussionen auch dazu benützen können, Ihre Wünsche und Anregungen für die Pharmainformation kennenzulernen.
Prof.DDr. Hans Winkler

Kurzübersicht:

Soll man erhöhten Blutdruck medikamentös behandeln?

Da ein beträchtlicher Teil der Bevölkerung (zirka 10%) an Hochdruck leidet, ist diese Frage von grundsätzlicher Bedeutung. Aktualisiert wurde sie in der letzten Zeit dadurch, daß mehrere Studien an einer großen Zahl von Patienten versucht haben, eine Antwort zu finden. Es ist relativ leicht, die Wirkung von Medikamenten auf den Blutdruck zu objektivieren, und tatsächlich wurde in den letzten 30 Jahren eine Serie von blutdrucksenkenden Substanzen entwickelt, deren Wirkung sich von einer direkten Gefäßerweiterung, über die Beeinflussung des Sympaticus und des Renin-Angiotensin-Systems bis zu zentralen Angriffspunkten erstreckt. Die Frage, die sich aber stellt, ist ob die Gabe dieser Mittel Komplikationen und Todesfälle, die auf erhöhten Blutdruck zurückzuführen sind, senken kann.

Diastolischer RR>105:
Für diastolische Blutdruckwerte, die über 100 bis 105 liegen, ist diese Frage seit der Veteran Administration Cooperative Study mit einem eindeutigen Ja zu beantworten. Jeweils 70 Patienten mit distolischem Blutdruck zwischen 115 und 129 mm Hg wurden einer medikamentösen (Diuretica, Resperin, Hydralazin) oder einer Placebo-Gruppe zugeteilt (1). Innerhalb von nur 16 Monaten waren in der Placebo-Gruppe 14 schwere Komplikationen (Schlaganfall, Herzversagen, Retinopathien, Aneurismen, einschließlich 4 Todesfälle) gegenüber 0 Fällen in der behandelten Gruppe zu beobachten (Gesamtkomplikationen 39% gegenüber 3%). Auch bei einem diastolischem Blutdruck von 105 bis 114 senkte die Therapie (2) die Komplikationen von 31,8 auf 8%, wobei hier der Beobachtungszeitraum bereits länger sein mußte, um deutliche Unterschiede zu finden (5 Jahre). Aufgrund dieser und anderer Resultate steht eindeutig fest, daß die Behandlung eines Blutdruckes (diastolisch mehr als 105) die Komplikationsrate senkt und lebensverlängernd wirkt.

Resultate bei mildem Hochdruck:
Wie steht es nun mit der größeren Gruppe von Hypertonikern zwischen 90 und 105/110 mm Hg? Bereits die oben zitierte Studien (2) hat auch solche Patienten erfaßt, und eine gewisse Senkung der Komplikationen von 25 auf 16,3% beobachtet. Mehrere weitere Studien wurden hierauf durchgeführt, um eine endgültige Antwort zu erhalten. Fünf dieser Studien wurden 1982/1983 zusammenfassend diskutiert (3, 4). Die US-Public-Health-Service-Studie ergab bei 389 Patienten, die über 7 Jahre beobachtet wurden, keinen Unterschied in den Todesfällen zwischen Placebo- und Medikamentengruppe, auch bei nicht tödlichen Herzinfarkten war kein Unterschied zu finden. Auch in der Oslo-Studie an 785 Patienten wurde kein Effekt auf die Mortalität gefunden. Cerebrovaskuläre Ereignisse wurden durch die Behandlung gesenkt. Auch eine große Studie (ca. 8.000 Männer) des Multiple Riskfactor Intervention Trial konnte in einer 7jährigen Periode keinen signifikanten Einfluß der Blutdrucksenkung auf die Gesamtmortalität und Koronartodesfälle feststellen. Positive Ergebnisse ergaben zwei weitere Studien. Die Australian National Blood Pressure Study wurde an 3.427 Patienten über 4 Jahre durchgeführt. Herzinfarkte waren in beiden Gruppen gleich, tödliche waren in der behandelten Gruppe seltener (aber nicht signifikant). Schlaganfälle zeigten eine signifikante Abnahme. In der Hypertension-Detection-and-follow-up-Progam-Studie wurden 10.500 Männer in einer intensiven Behandlung (Spezialklinik) gegenüber einer normalen Behandlung verglichen. Die cardiovaskulären Todesfälle wurden um 26% reduziert. Nimmt man alle diese Studien zusammen, so lagen keine einheitlichen oder gar eindeutigen Ergebnisse vor. Man setzte daher große Hoffnung auf die Studie des British Medical Research Council an 14. 458 (!) Patienten, die über 5 Jahre Diuretica, b-Blocker oder Placebo erhielten (5). Diese Studie wurde zum Großteil in der Praxis, also außerhalb der Klinik durchgeführt und dürfte daher realen Verhältnissen der medizinischen Versorgung nahekommen. In der Mortalität wurde kein Unterschied gefunden (5,8 pro tausend Patientenjahre in der behandelten gegenüber 5,9 in der Placebo-Gruppe). Auch für die Gruppe der tödlichen (2,5 gegenüber 2,3) und bei den nicht tödlichen Herzinfarkten (2,7 gegenüber 3,2) war kein signifikanter Behandlungserfolg zu erzielen (siehe Abbildung). Bei den Schlaganfällen wurde eine signifikante Differenz (2,6 gegenüber 1,4) gefunden, was aber vor allem auf nicht tödliche Fälle (1,9 zu 1,0) zurückzuführen war. Besonders wichtig für die Gesamtbewertung dürfte aber die weitere Aufschlüsselung sein, wie sie untenstehende Abbildungen zeigen.

Häufigkeit von Schlaganfällen (I) und Herzinfarkten (II)
pro 1.000 Patientenjahre (milde Hypertonie: 90-109).
Die Daten sind nach den verschiedenen Behandlungen
und nach Rauchern/Nichtrauchern aufgeschlüsselt
(Brit.-Med.-Res.-Council-Studie: 5).

Bei den Coronarerkrankungen wird das bekannte Faktum deutlich, daß Rauchen das Risiko massiv erhöht, daß die Behandlung der milden Hypertonie aber keinen Unterschied macht. Auch bei den Schlaganfällen ist das Rauchen ein entscheidender Risikofaktor, die Therapie mit Diuretika und zum Teil (bei Nichtrauchern) mit b-Blockern reduziert das Risiko (wie oben festgestellt) signifikant. Diese große Studie hat also gezeigt, daß die Behandlung einer milden Hypertonie nicht lebensverlängernd wirkt, Myokardinfarkte nicht verhindert, aber nicht tödliche Schlaganfälle reduziert. Allerdings ergeben die obigen Zahlen, daß man im Gesamtdurchschnitt die große Zahl von 850 Patienten über 1 Jahr behandeln muß, um einen nur einzigen dieser Schlaganfälle zu verhindern. Diese Studie berechtigt also (siehe auch Schlußfolgerungen) zu einer gewissen Zurückhaltung bei der medikamentösen Therapie der milden Hypertonie. Als Nebenbefund sei festgestellt, daß sich kein Hinweis auf nachteilige Effekte (z. B. Erhöhung von Herzkomplikationen) durch die Behandlung mit Diuretika, wie das in den letzten Jahren diskutiert wurde, ergeben hat.

Europäische Studie bei älteren Patienten
Zuletzt sei noch eine neuere Studie (6, Europ. Working Party on High Blood Bressure in the Elderly) erwähnt, bei der 840 Patienten über 60, allerdings mit einem diastolischen Blutdruck von 90-119 mm Hg, über 12 Jahre doppelblind getestet wurden. Medikamentöse Behandlung senkten die cardiovaskuläre Erkrankung signifikant. Die Relevanz dieser Studie für Patienten mit einem diastolischen RR von 90 bis 105 ist derzeit leider nicht genau abzuschätzen. Da der mittlere RR in dieser Studie allerdings bei 101 mm Hg lag, könnte diese Studie vielleicht andeuten, daß bei älteren Patienten auch bei mildem Hochdruck signifikante Resultate zu erreichen sind, allerdings sind gerade Nebenwirkungen von Medikamenten bei älteren Patienten häufiger (siehe Diskussion 6).

Welche Schlußfolgerungen können wir ziehen?

1. Bewußt wurde in dieser Kurzübersicht der auch für den Leser mühsame Weg gegangen, die einzelnen Studien zu beschreiben. Es sollte einmal demonstriert werden, welcher immense Aufwand notwendig ist, um halbwegs verläßliche Aussagen über den Nutzen einer Therapie zu gewinnen.
2. Es steht zweifelsfrei fest, daß eine schwere Hypertonie (ca. ab 105 mg Hg) behandelt werden muß, um Komplikationen und Todesfälle zu verhindern. Bekannt ist auch, daß die Compliance der Hochdruckpatienten schlecht ist, so daß bei längerer Behandlung bis zu 50% die verschriebenen Präparate nicht mehr nehmen (7). Genauso wichtig wie die Diagnose und die Verschreibung ist also die Führung des Patienten.
3. Bei der milden Hypertonie (90 bis 105 mm Hg) ist es nicht verwunderlich, daß die Meinungen etwas geteilt (3, 4, 6, 8, 9, 10, 11) sind. Bei mehrfach gemessenen RR über 100 mm Hg dürfte eine Behandlung angezeigt sein. Bei Werten unter 100 ist abzuwarten und mit Allgemeinmaßnahmen (Lebensweise, Rauchen, Übergewicht etc.) vorzugehen. Das Aufgeben des Rauchens ist auf jeden Fall deutlich wirksamer als jede medikamentöse Therapie (und auch billiger), allerdings für den Patienten schwieriger und daher auch für den Arzt problematischer. Auch die Senkung des Übergewichtes (siehe 12) gehört zu den wirkungsvollen Maßnahmen. Sollte nach einigen Monaten der Blutdruck nicht unter 95 absinken, kann, aber muß nicht, eine medikamentöse Therapie, und zwar eher bei Männern (größeres Risiko cerebrovasculärer Komplikationen) in Betracht gezogen werden. Zusätzliche Risikofaktoren oder auch Zeichen von Organschäden (z. B. Herzinsuffizienz, Augenhintergrundveränderungen, Diabetes) und möglicherweise ein Alter über 60 Jahre können natürlich ein diesbezügliche Entscheidung erleichtern. Zu berücksichtigen sind neben den oben zitierten Daten die Nebenwirkungen der Medikamente und auch wirtschaftliche Gesichtspunkte.
4. Die diskutierten großen Studien haben generell ergeben, daß die verwendeten Antihypertensiva zwar nicht nebenwirkungsfrei, aber relativ gut verträglich sind, dies gilt insbesondere für Diuretika und b-Blocker. Neue Substanzgruppen wie Calciumantagonisten (Isoptin, Adalat, Dilzem) und Hemmer des Angiotensin converting Enzym (Lopiril) haben diesen Langzeittest an großen Patienzenzahlen noch nicht bestanden.

Literatur:
(1) JAMA 202, 116, 1967
(2) JAMA 213, 1143, 1970
(3) Dtsch. Med. Wschrft. 108, 847, 1983
(4) Lancet I, 149, 1982
(5) Brit. Med. J., 291, 97, 1985
(6) Lancet I, 1349, 1985
(7) Schw. med. Wschrft. 111, 2047, 1981
(8) JAMA 250, 3171, 1983
(9) Lancet II, 645, 1985
(10) Lancet I, 1369, 1985
(11) Brit. med. J., 291, 89, 1985
(12) Acta med. Scand. 281, 149, 1985

Aus gegebenem Anlaß:

Paraxin (Chloramphenicol)

Vor kurzem wurde einem Mitglied des Pharmakologischen Institutes wegen einer Nasen-Nebenhöhlenentzündung Paraxin verschrieben. Dies entspricht, um es zurückhaltend auszudrücken, nicht mehr dem derzeitigen Stand einer Arzneimitteltherapie.
Chloramphenicol ist ein Antibiotikum mit einem weiten Wirkungsspektrum, das in die Eiweißsynthese der Bakterien eingreift. Die gute und breite antibiotische Wirkung ist durch eine lebensgefährliche Nebenwirkung belastet, nämlich eine toxische Wirkung auf das Knochenmark. Diese kann von Leukopenie und Thrombocytopenie bis zur Agranulocytose und Pancytopenie gehen. Das Auftreten dieser schweren Schädigung kann durch hohe Dosen bedingt sein, aber auch, und dies wird oft übersehen, auch bei niederen Dosen und bei der erstmaligen Gabe des Antibiotikums. Die Letalität dieser Nebenwirkungen ist hoch und bei denen, die sie überleben, kam es öfter zu akuten Leukämien. Die Häufigkeit dieser schweren Nebenwirkung ist mit 1 Fall pro 30.000 nieder anzusetzen. Diese statistische Zahl bekommt aber eine ganz andere Dimension, wenn einem z. B. eine Medizinstudentin berichtet, daß ihr Freund in einer anderen Universitätsstadt Paracin bei einer Halsangina bekommen hat und 3 Monate später aufgrund einer Agranulocytose tot war. 
Paraxin darf daher nur bei strengster Indikationsstellung gegeben werden, wie dies auch inzwischen der Beipackzettel, der bedauerlicherweise erst sehr spät geändert wurde, beschreibt. Klare Indikationen sind Hämophilus Influenzae Meningitis, Typhus abdominalis (Alternativen: Ampicillin, Amoxicillin; Trimethoprim + Sulfamethoxazol), Rickettsien (wenn nicht Tetracycline möglich), schwere Sepsis um bedrohliche Krankheiten, bei denen andere Antibiotika nicht in Frage kommen. Wenn Chloramphenicol notwendig ist und lebensrettend sein kann, spricht eine Risiko/Nutzenabwägung für die Verwendung. Wenn man sich diese Indikationen vor Augen hält, dann dürfte Chloramphenicol praktisch nur in der Klinik verwendet werden. 1983 wurden aber in Österreich 35.800 Packungen in den Apotheken verkauft und 500 Packungen gingen auf Krankenhausrechnung. Diese Daten weisen auf eine nicht verantwortbare Verwendung von Chloramphenicol hin. Von einer Verwendung von Chloramphenicol ohne strenge Indikation sei eindringlich gewarnt.

Neu registrierte Präparate:

Hismanal (Astemizol) und Teldane (Terfenadine)

Die beiden Substanzen gehören zu den H1-Rezeptorenblockern, die eine Gruppe von Histaminrezeptoren (H1) kompetitiv blocken. Sie sollen aufgrund fehlender zentral dämpfender Eigenschaften sich von den klassischen H1-Blockern unterscheiden

Pharmakologie der Antihistaminica (1)
Die H1-Rezeptoren sind vor allem für folgende Histamin-Wirkungen verantwortlich. Kontraktion glatter Muskulatur (Bronchien, Darm), Permeabilitätssteigerung in den Gefäßen und zum Teil Erweiterung der Gefäße. Diese letztere Wirkung wird auch von H2-Rezeptoren mitbestimmt, deren Hauptwirkung die Sekretionssteigerung im Magen ist. Dementsprechend haben sich H2-Blocker (Cimetidin: Cimetag, Neutromed, Neutronorm, Supramet, Tagamet; Ranitin: Ulsal, Zantac) als Mittel bei Magen- und Duodenalulcus bewährt.
Histamin wird vor allem von Gewebemastzellen sezerniert. Dies kann im Rahmen des allergischen Geschehens, aber auch durch Arzneimittel (z. B. Curare, Morphin, Röntgenkontrastmittel) erfolgen. Bei der Allergie werden auch andere Stoffe wie Kinine, Prostaglandine und Leukotriene freigesetzt. Dies dürfte die oft begrenzte Wirkung von Antihistaminica erklären. So wirken sie beim Asthma bronchiale praktisch nicht, bei anaphylaktischem Schock, Glottisödem und Laryngospasmus höchstens als Zusatztherapie. Die Hauptindikation der H1-Blocker liegt bei der allergischen Rhinitis (Heuschnupfen) und Konjunktivitis. Am erfolgreichsten sind sie, wenn die Allergenexposition nicht zu hoch und prolongiert ist, so daß zirka bei mehr als der Hälfte der Patienten eine günstige Wirkung zu erzielen ist. Auch bei Urticaria sind Antihistaminica wirksam. Der Effekt der Antihistaminica bei diesen Erkrankungen ist natürlich nur symptomatisch (Reduzierung der Sekretion, der Rötung der Konjunktiven ect.), die Antigen-Antikörperreaktion als auslösende Ursache wird nicht beeinflußt. Um dies zu erreichen, müssen Hyposensibilisierungen mit den Antigenen vorgenommen werden.
Bei der lokalen Anwendung der Antihistaminica gegen Juckreiz (Pruritus) dürfte die lokalanästhetische Wirkung dieser Substanzen von Bedeutung sein. Die Zugabe von H1-Blockern zu Schnupfen- und Grippepillen (z. B.: Apragon, Trimedil, Ilvico, Influbene) ist nicht zweckmäßig: Sie haben keinen Einfluß auf die "Verkühlung". Ihr schwacher anticholinerger Effekt kann etwas die "rinnende Nase trocknen", aber dieser Effekt mag eher schädlich als nützlich sein, und dies gilt auch für die zentrale Dämpfung (1).
Die Hauptnebenwirkung der klassischen H1-Blocker ist die zentral sedierende Wirkung. Diese wird auch therapeutisch ausgenützt zur Behandlung von Reisekrankheit (z. B.: Echnatol, Fortravel, Marzine). Bei der Behandlung des Heuschnupfens ist die Sedierung aber eine unangenehme Nebenwirkung, die durch Alkohol und andere sedierende Substanzen noch verstärkt werden kann und unter Umständen zu gefährlichen Einschränkungen (z. B. beim Autofahren, Bedienen von Maschinen) führen kann.

Bewertung von Astemizol und Terfenadine:
Beide Präparate sind spezifische H1-Blocker, gegenüber den klassischen Blockern zeigen sich geringere anticholinerge Wirkungen (2, 3, 4, 5). Da sie im Gegensatz zu den lipophilen klassischen Blockern nur sehr schlecht die Blut/Hirn-Schranke überwinden, ist aufgrund dieser pharmakokinetischen Eigenschaften eine verminderte zentrale Wirkung zu erwarten.

Die klinische Wirkung (2, 3, 4, 5) dieser Substanzen wurde in einigen Studien (allerdings bei noch relativ geringen Patientenzahlen) belegt. Gegenüber allergischer Rhinitis und Urticaria ist ihre Wirkung gegenüber Placebo signifikant und vergleichbar der von älteren H1-Blockern. Das geringe Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen (Sedierung) erscheint belegt. Angaben der Patienten über Sedierung im Rahmen der Medikamentengruppe unterscheiden sich nicht von der Placebo-Gruppe, während bei den klassischen H1-Blockern dies der Fall war. Dementsprechend sind auch bei Autofahrtests diese neuen Antihistaminica ohne signifikanten Einfluß (3, 4, 6).

Zusammenfassung:
Astemizol und Terfenadine sind wirksame H1-Blocker, die gegenüber den klassischen Substanzen den Vorteil geringerer oder fehlender sedierender Wirkung haben. Sollte bei diesen relativ neueren Substanzen keine bis jetzt noch nicht erkannte Nebenwirkung auftreten, stellen sie einen Fortschritt dar. Für Patienten, die bei der Gabe von klassischen H1-Blockern mit der Sedierung Probleme haben, dürften diese neuen Mittel einen Vorteil darstellen.

Literatur:
(1) Goodman & Gilman, 7. Auflage, 1985
(2) Drugs 30, 377, 1985
(3) Drugs 28, 38, 1984
(4) Drugs 29, 34, 1985
(5) Drugs and Therap. Bulletin 22, No. 6, 1984
(6) Brit. Med. I. 288, 281, 1984

Zurückgezogene Präparate:

Bellasanol

Dieses Präparat enthielt eine Mischung von Secale Alkaloiden, Scopolamin und einem Barbiturat (20 mg). Es sollte bei vegetativer Dystonie verwendet werden. Um das Vegetativum zu dämpfen, gab man also eine a-blockierende Substanz (Secale), die allerdings auch gefäßkontrahierende, partiell agonistische Wirkung hat, einen Rezeptorblocker des cholinergen Systems mit zentral dämpfender Wirkung (Scopolamin) und letztlich noch ein Barbiturat in einer deutlich sedierendes Dosis. Es war schon eher naiv anzunehmen, daß eine unspezifische "Dämpfung" sowohl des Sympaticus und des Parasympaticus vegetative Störungen behebt, bei denen ja nie klar ist, welche Überfunktion im Vordergrund steht. Zusätzlich haben natürlich Mutterkornalkaloide (Gefäßverengung) und anticholinerge Substanzen (z. B. Glaukomauslösung) Nebenwirkungen. Letztlich dürfte das Präparat vor allem sedierend aufgrund seiner Barbituratbasis gewirkt haben. Barbiturate (Suchtgefahr, Enzyminduktion in Leber mit Veränderung des Stoffwechsels anderer Substanzen) sind für diesen Einsatz obsolet. Es ist also erfreulich, daß dieses Präparat zurückgenommen wurde. Es verbleibt noch Bellergal mit einer analogen Zusammensetzung. In England wurde dieses Präparat bereits zurückgezogen (1). Eine Verwendung auch dieses Präparates erscheint heutzutage nicht mehr vertretbar.

Literatur:
(1) Arzneitelegramm 1983, S. 75

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Donnerstag, 29. August 1996