Die 3D-Struktur der DNA verändert sich, wenn Nervenzellen aktiv werden
Forschende am Institut für Neurowissenschaften der Medizinischen Universität Innsbruck haben entdeckt, dass sich die räumliche Organisation der DNA im Zellkern verändert, wenn Nervenzellen der Großhirnrinde aktiviert werden. Die in Nucleic Acids Research veröffentlichte Studie identifiziert das Protein SATB2 als einen wichtigen Regulator dieser dynamischen Veränderungen und liefert neue Einblicke in molekulare Prozesse im neuronalen Zellkern, die für die Regulation von Genaktivität und damit für neuronale Funktionen von Bedeutung sind.
Die Fähigkeit von Nervenzellen, ihre Genaktivität an eingehende Signale anzupassen, ist eine wesentliche Voraussetzung für neuronale Plastizität und damit für Prozesse wie Lernen und Gedächtnis. Wenn Nervenzellen Informationen verarbeiten, müssen Hunderte von Genen rasch aktiviert oder herunterreguliert werden. Die neue Studie aus Innsbruck zeigt, dass die koordinierte Regulation dieser großen Zahl von aktivitäts-abhängen Genen mit weitreichenden Veränderungen der räumlichen Organisation des Genoms einhergeht. Innerhalb von nur einer Stunde nach neuronaler Aktivierung verändert sich die 3D-Struktur der DNA deutlich. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Protein SATB2.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Genom einer ausgereiften Nervenzelle keine statische Struktur ist“, sagt die Leiterin des Autorenteams Galina Apostolova. „Seine dreidimensionale Organisation kann sich als Reaktion auf neuronale Aktivität rasch verändern. SATB2 ist dabei ein zentraler Faktor, der diese Veränderungen koordiniert.“ Die Studie zeigt, dass SATB2 Veränderungen auf unterschiedlichen räumlichen Ebenen des Genoms beeinflusst – von lokalen DNA-Kontakten bis hin zu Wechselwirkungen zwischen weit voneinander entfernten Genomregionen und zwischen verschiedenen Chromosomen. Fehlt SATB2, ist ein großer Teil dieser aktivitätsabhängigen Umstrukturierung gestört. Gleichzeitig verändert sich die Regulation der Genaktivität nach neuronaler Aktivierung.
Das Genom in drei Dimensionen kartieren
Um die dynamischen Veränderungen der DNA-Struktur zu untersuchen, verwendeten die Forschenden mehrere hochauflösende molekularbiologische und genomweite Verfahren. „Die Studie erforderte die Kombination technisch anspruchsvoller Methoden, die das Genom aus sehr unterschiedlichen Perspektiven betrachten“, erklärt Erstautor Nico Wahl. „Besonders wichtig war für uns, dass sämtliche Arbeiten am Institut für Neurowissenschaften in Innsbruck durchgeführt werden konnten.“ Die verschiedenen Datensätze wurden anschließend gemeinsam ausgewertet. „Eine besondere Herausforderung bestand darin, die unterschiedlichen genomweiten Datensätze zu integrieren“, sagt Co-Erstautor und Bioinformatiker Mujahid Ali. „Dafür mussten Millionen von DNA-Kontakten im gesamten Genom analysiert und miteinander in Beziehung gesetzt werden.“ Die umfangreichen bioinformatischen Analysen erforderten erhebliche Rechenkapazitäten und wurden unter anderem auf dem Vienna Scientific Cluster (VSC) Supercomputer durchgeführt.
Warum die Ergebnisse wichtig sind
Die Regulation von Genaktivität als Reaktion auf neuronale Signale ist eine zentrale Grundlage für die Anpassungsfähigkeit des Gehirns. Störungen dieser Prozesse können Veränderungen neuronaler Funktionen und kognitiver Leistungen bewirken. „Unsere Möglichkeiten, Patientinnen und Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen zu unterstützen, sind derzeit noch eng begrenzt. Umso wichtiger ist es, die biologischen Grundlagen kognitiver Funktionen und ihrer Störungen besser zu verstehen“, sagt Georg Dechant, Direktor des Instituts für Neurowissenschaften. Die Ergebnisse könnten darüber hinaus zum Verständnis des SATB2-assoziierten Syndroms (SAS) beitragen. Dabei handelt es sich um eine seltene genetische Erkrankung, die unter anderem mit Entwicklungsstörungen sowie Beeinträchtigungen von Sprache und kognitiven Fähigkeiten verbunden ist. Da SATB2 eine zentrale Rolle bei der Organisation des Genoms in Nervenzellen spielt, könnten die neuen Erkenntnisse langfristig dazu beitragen, die molekularen Mechanismen dieser Erkrankung besser zu verstehen.
(07.09.2026, Text: red, Bilder: N. Wahl, D. Bullock)
Links:
Neuronal activity-driven 3D chromatin dynamics in cortical pyramidal neurons depend on SATB2. Nico Wahl et al.,
https://doi.org/10.1093/nar/gkag788